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1、第三十六章抗菌药物概论汤文璐汤文璐M.D. M.D. 副教授副教授复旦大学复旦大学 药学院药学院药理教研室药理教研室 第一节第一节 常用术语常用术语 第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 第三节第三节 细菌耐药性的产生及其机制细菌耐药性的产生及其机制 第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则内容内容36章章化学治疗概念化学治疗概念第一节第一节 常用术语常用术语 定义定义 ：用化学药物：用化学药物抑制或杀灭抑制或杀灭机体内的病原机体内的病原微生物（包括细菌、病毒和其他微生物）、寄生微生物（包括细菌、病毒和其他微生物）、寄生虫及癌细胞，虫及癌细胞，消除或缓解消除或缓解它
2、们所致的疾病。它们所致的疾病。 包括包括： 抗微生物药抗微生物药(antimicrobial drug) 抗寄生虫药抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药抗癌药(anticancer drug)化学治疗化学治疗 (简称化疗简称化疗)化疗药物的分类化疗药物的分类第一节第一节 常用术语常用术语 理想的化疗药理想的化疗药应该对病原体有应该对病原体有选择性毒选择性毒性性（即强大杀菌作用），而对宿主无害或少（即强大杀菌作用），而对宿主无害或少害，毒副作用相对较轻。害，毒副作用相对较轻。 注：前面各章节所学药物主要是影响人体生理功能的，化疗药化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官。化学
3、治疗概念化学治疗概念 药 物 机 体防治作用与不良反应防治作用与不良反应药效学药效学 药动学药动学 吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄化学治疗概念化学治疗概念病 原 体抗 菌 药抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力 致病作用致病作用 不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体化学治疗概念化学治疗概念常用术语常用术语 抗菌药物：抗菌药物：抑制或杀灭病原菌的化学药物抑制或杀灭病原菌的化学药物 （antimicrobial agentsantimicrobial agents） 由生物由生物(包括微生物和动植物在内包括微生物和动植物在内)，在其生，在其生命活动过程中所产生的，能在命
4、活动过程中所产生的，能在低微浓度下低微浓度下选择地选择地抑制或影响抑制或影响其它生物功能的有机物质其它生物功能的有机物质 抗生素抗生素（antibiotics)及由人工半合成、全合成的一类及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。化学药物的总称。第一节第一节化疗指数化疗指数(chemotherapeutic index, CI) 抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)：q 窄谱抗菌药窄谱抗菌药q 广谱抗菌药广谱抗菌药 抗菌活性：抗菌活性：q最低抑菌浓度最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration,MIC)q最低杀菌浓度最低杀菌浓度 (
5、minimal bactericidal concentration,MBC)杀菌药杀菌药(bactericidal drugs)、抑菌药抑菌药(bacteriostatic drugs)抗生素后效应抗生素后效应 ( postantibiotic effect,PAE)首次接触效应首次接触效应 (first expose effect)抗菌药评价指抗菌药评价指标标第一节第一节 常用术语常用术语动物半数致死量（动物半数致死量（LD50）和半数有效量）和半数有效量 （ED50）之比。）之比。 LD50/ED50 化疗指数化疗指数(chemotherapeutic index, CI) 5%致死量（
6、致死量（LD5）与）与95%有效量（有效量（ED95） 之比。之比。 LD5/ED95安全指数（安全指数（safety index）抗菌药评价指标抗菌药评价指标临床价值临床价值CI药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性抗菌药物抗菌药物抑制或杀灭抑制或杀灭病原微生物的病原微生物的范围范围。 抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药：窄谱抗菌药：某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于某属细菌，其抗菌谱窄；限于某属细菌，其抗菌谱窄； 如异烟肼如异烟肼仅仅对结核杆菌有效。对结核杆菌有效。 广谱抗菌药：广谱抗菌药：抗菌范围广泛的药物
7、，如四环素、头抗菌范围广泛的药物，如四环素、头孢菌素等。孢菌素等。抗菌药物的抗菌谱就是其治疗作用对象，是临床选药的基础。抗菌药评价指标抗菌药评价指标指药物抑制或杀灭微生物的能力，分体外指药物抑制或杀灭微生物的能力，分体外与体内两种方法测定与体内两种方法测定 。抗菌活性抗菌活性体外抗菌活性指标：体外抗菌活性指标：最低抑菌浓度最低抑菌浓度 ( MIC) ：能够：能够抑制抑制培养基内细菌生培养基内细菌生长的最低药物浓度。长的最低药物浓度。最低杀菌浓度最低杀菌浓度 (MBC) ：能够：能够杀灭杀灭培养基内细菌的培养基内细菌的最低药物浓度。最低药物浓度。 抗菌药评价指标抗菌药评价指标l 仅能抑制细菌生长
8、繁殖，而无杀灭作用的药物仅能抑制细菌生长繁殖，而无杀灭作用的药物 。l 需机体免疫系统配合以清除细菌，如四环素、氯霉需机体免疫系统配合以清除细菌，如四环素、氯霉素、磺胺类等。素、磺胺类等。抑菌药抑菌药(bacteriostatic drugs)抗菌药评价指标抗菌药评价指标l 具有杀灭微生物能力的药物。具有杀灭微生物能力的药物。l 如如-内酰胺类、氨基糖苷类等内酰胺类、氨基糖苷类等。杀菌药杀菌药(bactericidal drugs)杀菌药分类杀菌药分类：q 时间时间-依赖性药物：依赖性药物：杀菌作用决定于血药浓度高于杀菌作用决定于血药浓度高于MBC的时间。如的时间。如内酰胺类内酰胺类和和万古霉
9、素万古霉素。疗效指标：TMBC。这类药物一旦浓度达到一个阈值(MIC的4-5倍时)，杀菌作用达饱和，再盲目加大剂量，其抗菌效果很少增强。疗效指标：Cmax/MIC（一次给药后的最大血药浓度）。可通过提高Cmax提高疗效；此类药物在较大浓度范围内随浓度增加其抗菌活性增强。q 浓度浓度-依赖性药物：依赖性药物：杀菌作用随药物浓度的增加而增加，杀菌作用随药物浓度的增加而增加，但不能超过最低毒性剂量。如但不能超过最低毒性剂量。如氨基糖苷类氨基糖苷类。抗菌药评价指标抗菌药评价指标指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失降至最低抑菌浓
10、度以下或已消失后，对微生物的后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间抑制作用依然持续一定时间。抗生素后效应抗生素后效应(postantibiotic effect, PAE)PAE在临床给药方案设计和合理用药方面具有重要意义。抗菌药评价指标抗菌药评价指标l 抗菌药初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再抗菌药初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显效应，需要间隔相当时间（数小次出现这种明显效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。时）以后，才会再起作用。l 氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。氨基苷类
11、抗生素有明显的首次接触效应。首次接触效应首次接触效应(first expose effect)抗菌药评价指标抗菌药评价指标没有成型的细胞核、细胞没有成型的细胞核、细胞壁由肽聚糖组成、只有核壁由肽聚糖组成、只有核糖体这种唯一的细胞器糖体这种唯一的细胞器微生物的种类微生物的种类原核生物：原核生物： 细菌细菌、放线菌、放线菌、 衣原体、支原体、立衣原体、支原体、立克次体、螺旋体；克次体、螺旋体；真核生物：真核生物： 真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类；藻类；非细胞生物：非细胞生物：不具备细胞结构不具备细胞结构 病毒病毒、类病毒、朊病毒等；、类病毒、朊病毒等；有成型的
12、细胞核、细胞有成型的细胞核、细胞壁由纤维素组成、有各壁由纤维素组成、有各种各样的细胞器种各样的细胞器runrun形体小，无完整的细胞形态，无完整形体小，无完整的细胞形态，无完整代谢分化，必须依附其他生物体代谢分化，必须依附其他生物体常见致病微生物分类常见致病微生物分类 细菌细菌 病毒病毒 其他病原微生物其他病原微生物细菌细菌G+菌菌球菌：球菌：杆菌：杆菌：G-菌菌球菌：球菌：杆菌：杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌产气荚膜杆菌、炭疽杆菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌大肠杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、
13、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌流感杆菌、铜绿假单胞菌 脑膜炎球菌、淋球菌脑膜炎球菌、淋球菌21细菌的基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质细菌的基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质葡萄球菌葡萄球菌链球菌链球菌淋病球菌淋病球菌 放线菌放线菌肺炎支原体肺炎支原体 螺旋体螺旋体白喉棒状杆菌白喉棒状杆菌 24 大肠杆菌 志贺氏菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌炭疽杆菌炭疽杆菌 25抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制第二节第二节一、抑制细菌一、抑制细菌胞壁胞壁合成合成二、增加二、增加胞膜胞膜通透性通透性三、抑制三、抑制核酸核酸的复制与修复的复制与修复四、抑制四、
14、抑制蛋白质蛋白质合成合成据其对细菌结构及功能的据其对细菌结构及功能的干扰环节干扰环节不同，不同，作用机制分为以下几类：作用机制分为以下几类：N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸五肽复合物五肽复合物 直链十肽直链十肽二糖复合物二糖复合物胞壁粘肽胞壁粘肽(肽聚糖肽聚糖)胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外转肽酶转肽酶消旋酶消旋酶合成酶合成酶第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制一、抑制细菌细胞壁的合成一、抑制细菌细胞壁的合成 29青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)(pen
15、icillin binding proteins, PBPs)转肽酶转肽酶第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制q多肽类多肽类 增加增加细菌细菌胞浆膜的通透性，如多粘菌素胞浆膜的通透性，如多粘菌素q多烯类多烯类 增加增加真菌真菌胞浆膜的通透性，如制霉菌素胞浆膜的通透性，如制霉菌素类脂质双分子层类脂质双分子层蛋白质蛋白质二、二、增加胞膜通透性增加胞膜通透性（磷脂）（麦角固醇）二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 （- -）（- -）第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 抗叶酸代谢抗叶酸代谢干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。
16、 抑制抑制DNA、RNA的合成：的合成： q抑制抑制DNA依赖的依赖的RNA聚合酶聚合酶、阻碍、阻碍mRNA的合成：的合成：利福平利福平q抑制抑制DNA回旋酶回旋酶()及及拓朴异构酶拓朴异构酶,阻碍阻碍DNA复制：复制：喹诺酮类喹诺酮类三三、抑制核酸的复制与修复抑制核酸的复制与修复（G-）（G+）第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制可逆性抑制可逆性抑制抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成杀菌药杀菌药抗菌药物对细菌的核糖体有高度的选择性毒性，而不影响 哺乳动物的核糖体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。四四、抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成氨基苷类氨基苷类氨
17、基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制（移位受阻）（抑制转肽作用）（阻止肽链延伸）细菌结构与抗菌药作用部位示意图细菌结构与抗菌药作用部位示意图胞浆膜胞浆膜细胞浆细胞浆细胞壁细胞壁 抑制细胞壁合成：抑制细胞壁合成： 青霉素、头孢类、青霉素、头孢类、 杆菌肽、万古霉素杆菌肽、万古霉素蛋白质蛋白质DNAmRNA转录酶转录酶多聚核糖体多聚核糖体影响蛋白质合成影响蛋白质合成氨基苷类（氨基苷类（30s）四环素（四环素（30s）氯霉素（氯霉素（50s）红霉素（红霉素（50s）影响影响RNA合成：合成： 利福平利福平影响
18、叶酸合成：影响叶酸合成： 磺胺类磺胺类抑制抑制DNA合成：合成：喹诺酮类喹诺酮类影响胞浆膜通透性：影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌多粘菌素、制霉菌素、二性霉素素、二性霉素B B第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制抗生素的选择压力抗生素的选择压力下，下，细菌适应环境进化的结果细菌适应环境进化的结果 耐药菌株过度繁殖耐药菌株过度繁殖细菌耐药性的产生及其机制细菌耐药性的产生及其机制第三节第三节罕见的耐药菌株罕见的耐药菌株xx接触抗生素接触抗生素 耐药菌株优势菌耐药菌株优势菌x xx xx xx xx xx xx xx xx xx xq 中国每年有中国每年有8 8万人死于万人死于抗生素
19、滥用抗生素滥用！中国已成为世界上！中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。滥用抗生素最为严重的国家之一。q 抗生素的负作用会使身体抗生素的负作用会使身体器官受损器官受损，而且滥用抗生素将，而且滥用抗生素将会会破坏体内的正常菌群破坏体内的正常菌群，使病菌耐药性增强而导致疾病无，使病菌耐药性增强而导致疾病无药可治。药可治。q 调查显示，广州居民的耐药程度达调查显示，广州居民的耐药程度达17%17%，高于国内，高于国内15%15%的的平均水平，广州儿童该项耐药率更高达平均水平，广州儿童该项耐药率更高达50%50%。q 儿童儿童是滥用抗生素恶果中的最大受害者，首先最直接的是滥用抗生素恶果中的最大
20、受害者，首先最直接的影响就是导致儿童身体里面细菌耐药率增高。影响就是导致儿童身体里面细菌耐药率增高。q 我国卫生部细菌耐药性监测中心近年来对北京地区的大我国卫生部细菌耐药性监测中心近年来对北京地区的大中型医院进行了长期监测，结果发现竟有中型医院进行了长期监测，结果发现竟有4040多家医院使用多家医院使用的抗生素药占到了全部用药的的抗生素药占到了全部用药的35%35%，有的医院甚至占到了全，有的医院甚至占到了全部用药的部用药的70%70%。36第三节第三节37第三节第三节! 在抗生素的诱导下，耐药菌株对抗菌药的耐在抗生素的诱导下，耐药菌株对抗菌药的耐药程度不断药程度不断，直至抗菌药完全无效；，直
21、至抗菌药完全无效；! 重视抗菌药的合理使用，延长抗菌药的使用重视抗菌药的合理使用，延长抗菌药的使用寿命。寿命。一、细菌耐药性的种类一、细菌耐药性的种类（bacterial resistancebacterial resistance，抗药性），抗药性）第三节第三节q 细菌耐药性的产生细菌耐药性的产生 是微生物的一种天然抗生现象。是微生物的一种天然抗生现象。q 分类：分类：1、固有耐药性、固有耐药性（intrinsic resistance，天然或突变耐，天然或突变耐药性）：药性）： 是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性 2、获得耐药性、获得耐药性（acq
22、uired resistance）：）： 其耐药基因是其耐药基因是后天获得后天获得的的 是指细菌与药物多次接触后是指细菌与药物多次接触后细菌对药物的敏感性降细菌对药物的敏感性降低甚至消失低甚至消失如氨基糖苷类抗生素必须借助氧依赖的转运机制进入微生物体内，而厌氧菌缺乏此机制而对氨基糖苷类抗生素产生固有耐药性。 耐药性的增强耐药性的增强粪肠球菌粪肠球菌二、细菌产生耐药性的机制二、细菌产生耐药性的机制第三节第三节1、产生灭活酶、产生灭活酶2、药物靶点改变或被保护、药物靶点改变或被保护3、药物积聚减少、药物积聚减少4、其他、其他产生耐药原因产生耐药原因: :1、细菌产生的酶使药物失活、细菌产生的酶使药
23、物失活第三节第三节q 钝化酶又称合成酶钝化酶又称合成酶：使药物与酶结合，：使药物与酶结合，改改造药物构型造药物构型从而失效，如从而失效，如乙酰化酶、磷酸化乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶、酯酶酶、腺苷化酶、酯酶 氯霉素氯霉素。q 水解酶水解酶：直接水解直接水解抗菌药物而使其失效，抗菌药物而使其失效，如如b b内酰胺酶内酰胺酶 青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素。2、菌体内靶位改变或被保护、菌体内靶位改变或被保护第三节第三节使药物无法与靶位结合而产生抗药性。使药物无法与靶位结合而产生抗药性。 药物药物靶点改变靶点改变：q数量数量：未结合靶蛋白可继续维持细菌生长；：未结合靶蛋白可继续维持细菌生长；q结构
24、结构改变：与抗菌药的亲和力改变：与抗菌药的亲和力 产生产生保护药物靶点保护药物靶点的蛋白质：的蛋白质：q如如G-菌表达菌表达Qnr蛋白，阻止喹诺酮类与拓扑蛋白，阻止喹诺酮类与拓扑异构酶结合，细菌耐药异构酶结合，细菌耐药如MRSA获得PBP2，与抗菌药亲和力低，继续发挥转肽酶活性，维持细菌生长如大肠埃希菌产生大量与TMP亲和力低的二氢叶酸还原酶3、药物不能到达其靶部位、药物不能到达其靶部位第三节第三节 降低降低细菌外膜细菌外膜通透性或通透性或胞壁胞壁增厚：增厚：q 改变特异性蛋白所构成的通道改变特异性蛋白所构成的通道q 肽聚糖合成增加肽聚糖合成增加 细菌内的细菌内的主动外排系统主动外排系统增强：
25、增强：3个蛋白质个蛋白质q转运子转运子q附加蛋白附加蛋白q外膜通道蛋白外膜通道蛋白G杆菌的外膜：如孔道蛋白丢失4、其他耐药机制、其他耐药机制第三节第三节 代谢拮抗物代谢拮抗物形成增多：形成增多：如叶酸代谢的拮抗物如叶酸代谢的拮抗物对氨苯甲酸对氨苯甲酸(PABA)增多增多 磺胺类磺胺类耐药；耐药； 牵制牵制机制：机制：如如-内酰胺酶与青霉素类、头孢菌内酰胺酶与青霉素类、头孢菌素类牢固结合，使药物无法进入靶位；素类牢固结合，使药物无法进入靶位； 形成形成细菌生物被膜细菌生物被膜：可阻止抗菌药进入菌体可阻止抗菌药进入菌体45转运子三、三、耐药基因耐药基因的转移方式的转移方式第三节第三节q 见于天然耐
26、药菌；见于天然耐药菌；q 耐药基因位于细菌的染色质；耐药基因位于细菌的染色质；q 通过细菌的繁殖传给下一代通过细菌的繁殖传给下一代垂直转移垂直转移: :q 见于获得性耐药菌；见于获得性耐药菌；q 耐药基因位于染色质外；耐药基因位于染色质外；q 水平方式传播；水平方式传播；q 导致医院感染细菌耐药性的主要方式导致医院感染细菌耐药性的主要方式水平转移水平转移: :遏制耐药基因的水平转移对控制细菌耐药性的传播非常重要。 （一）耐药性传播：（一）耐药性传播： 耐药基因耐药基因水平转移水平转移v 从一个从一个人人到另一个人的转移到另一个人的转移v 从一种从一种细菌细菌到另一种细菌转移到另一种细菌转移v
27、细菌内细菌内遗传元素遗传元素之间的转移之间的转移抗菌药物耐药性在细菌中间的传播是在三个水平上进行的:l 通过细菌在人群中传播l 通过耐药基因在细菌间传播，通常由质粒（plasmid）介导l 通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移，而在质粒质粒间或质粒染色体间传播，系由转座子（transposons）介导的第三节第三节1 、转化转化(transformation)：通过：通过DNA的释出的释出，耐药基因，耐药基因被敏感细菌获取，再组合而变成耐药菌。被敏感细菌获取，再组合而变成耐药菌。2 、接合接合(conjugation)：在细菌间通过性纤毛或结合桥：在细菌间通过性纤毛或结合桥相互结合过程中相互
28、结合过程中发生的基因转移。发生的基因转移。3、 转导转导(transduction)：通过：通过噬菌体噬菌体将耐药基因转移。将耐药基因转移。第三节第三节（二）耐药基因的（二）耐药基因的水平水平转移方式转移方式在同种和不同种的细菌之间在同种和不同种的细菌之间（三）交叉耐药性（三）交叉耐药性 (cross resistence)第三节第三节指致病微生物对某一种抗菌药物产生指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后，对其他耐药后，对其他作用机制相似作用机制相似的抗菌的抗菌药物也产生耐药性。药物也产生耐药性。喹诺酮类药物喹诺酮类药物交叉耐药性交叉耐药性: :对一种喹诺酮类药物耐药者对所有喹诺酮类药物均耐药
29、抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则第四节第四节q 抗菌药物选择应熟悉其抗菌药物选择应熟悉其抗菌活性抗菌活性、药动学特征药动学特征、适应症适应症、不良反应不良反应。一、抗菌药物一、抗菌药物治疗性应用治疗性应用的基本原则的基本原则1、诊断为细菌性感染者诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物。，方有指征应用抗菌药物。 由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染亦有应用抗菌药物的指征。致的感染亦有应用抗菌药物的指征。2、尽早、尽早查明感染病原查明感染病原，根据病
30、原种类及药敏试验结果，根据病原种类及药敏试验结果选用抗菌药物。选用抗菌药物。 3、感冒、上呼吸道感染等、感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病和发热原因不明病毒性疾病和发热原因不明者（除病情严重并怀疑为细菌感染外）者（除病情严重并怀疑为细菌感染外）不宜用抗菌不宜用抗菌药药。治疗性应用治疗性应用抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则第四节第四节q 应应严格掌握预防应用的适应证严格掌握预防应用的适应证，尽量避免尽量避免局部应用局部应用抗菌药，否则易发生抗菌药，否则易发生过敏反应过敏反应和和耐药菌耐药菌的产生。的产生。二、抗菌药物二、抗菌药物预防性应用预防性应用的基本原则的基本原则1、内科及儿科预防用药内
31、科及儿科预防用药 用于预防用于预防1种或种或2种种特定病原菌特定病原菌入侵体内引起的感染，可入侵体内引起的感染，可能有效。能有效。 预防预防在一段时间内发生的感染在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。常不能达到目的。 原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。 通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等。瘤、应用肾上腺
32、皮质激素等。2、外科手术预防用药外科手术预防用药 预防术后切口感染预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。，应针对金葡菌选用药物。 结肠或直肠手术前，结肠或直肠手术前，应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆 菌有效的抗菌药物。菌有效的抗菌药物。 预防用抗菌药物的预防用抗菌药物的有效覆盖时间有效覆盖时间应包括整个手术过程和应包括整个手术过程和手术结束后手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情小时，个别情况可延长至况可延长至48小时。小时。预防性应用预防性应用抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则第四节第四节q 应根据应根据肝肾功能肝
33、肾功能和和特殊人群特殊人群（老人、新生（老人、新生儿、孕妇、乳母）儿、孕妇、乳母）合理选药，避免药物毒合理选药，避免药物毒性性。三、抗菌药物三、抗菌药物在特殊病理、生理状况在特殊病理、生理状况患者中应用患者中应用的基本原则的基本原则552、给药方案个体化给药方案个体化：q 新生儿患者新生儿患者抗菌药物的应用：避免应用对儿童生长发抗菌药物的应用：避免应用对儿童生长发育有影响的药物，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万育有影响的药物，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺药和古霉素、氯霉素、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺药和呋喃类药；青霉素类、头孢菌素类等呋喃类药；青霉素类
34、、头孢菌素类等内酰胺类药物需内酰胺类药物需减量应用。减量应用。q 肝功能减退患者肝功能减退患者抗菌药物的应用：避免应用主要由肝抗菌药物的应用：避免应用主要由肝脏代谢的药物，如红霉素酯化物；四环素类；氯霉素；脏代谢的药物，如红霉素酯化物；四环素类；氯霉素；磺胺药；利福平；两性霉素磺胺药；利福平；两性霉素B、酮康唑、咪康唑、特比、酮康唑、咪康唑、特比萘芬。萘芬。q 肾功能减退患者肾功能减退患者抗菌药物的应用：避免应用主要经肾抗菌药物的应用：避免应用主要经肾排泄的有毒性抗菌药物，如氨基糖苷类、万古霉素等。排泄的有毒性抗菌药物，如氨基糖苷类、万古霉素等。 老年人肾功减退，可用常用量的老年人肾功减退，可
35、用常用量的1/2-2/3。特殊人群应用特殊人群应用q 妊娠期和哺乳期抗菌药物的应用：妊娠期和哺乳期抗菌药物的应用： 妊娠期患者妊娠期患者抗菌药物的应用：抗菌药物的应用： 避免应用氨基糖苷避免应用氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、万古霉素、去甲万类、氟喹诺酮类、四环素类、万古霉素、去甲万古霉素等。妊娠期感染时可选用青霉素类、头孢古霉素等。妊娠期感染时可选用青霉素类、头孢菌素类等菌素类等内酰胺类和磷霉素。内酰胺类和磷霉素。 哺乳期患者哺乳期患者抗菌药物的应用：避免选用氨基糖苷抗菌药物的应用：避免选用氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。类、氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳
36、期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。56特殊人群应用特殊人群应用抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则第四节第四节q 联用的指征联用的指征q 联用的结果联用的结果四、抗菌药物的联合应用四、抗菌药物的联合应用（一）（一）联合用药目的联合用药目的1. 协同抗菌、提高协同抗菌、提高疗效疗效：如磺胺药与如磺胺药与TMP合用，双合用，双重阻断细菌的叶酸代谢，抗菌作用增强；重阻断细菌的叶酸代谢，抗菌作用增强；2. 延缓、减少延缓、减少耐药性耐药性的产生：的产生：如抗结核治疗，联合如抗结核治疗，联合用药能大大减少耐药结核杆菌的产生；用药能大大减少耐药结核杆菌的产生；
37、3. 扩大扩大抗菌范围抗菌范围：对混合感染或不能作细菌学诊断的对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围。病例，联合用药可扩大抗菌范围。抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用(二二) 联合用药的适应证联合用药的适应证1、病因未明的严重感染、病因未明的严重感染 先取有关标本留待培养鉴定，随先取有关标本留待培养鉴定，随即联合用药，待确诊后再行调整。即联合用药，待确诊后再行调整。2、单一抗菌药不能有效控制的混合感染或严重感染单一抗菌药不能有效控制的混合感染或严重感染，如，如肠穿孔所致腹膜炎，胸、腹严重创伤后，或心内膜炎、肠穿孔所致腹膜炎，胸、腹严重创伤后，或心内膜炎、败血症、中性粒细胞
38、减少症患者合并绿脓杆菌感染等。败血症、中性粒细胞减少症患者合并绿脓杆菌感染等。3、长期用药可能产生耐药性者长期用药可能产生耐药性者 如结核病。如结核病。4、减少毒副反应减少毒副反应 如治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素如治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素B与氟胞嘧啶，可减少前者的剂量，因而减轻毒性反应。与氟胞嘧啶，可减少前者的剂量，因而减轻毒性反应。抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用抗菌药物作用性质，大概可分为四大类抗菌药物作用性质，大概可分为四大类:q 类类：繁殖期或速效杀菌剂繁殖期或速效杀菌剂，如青霉素类、头孢菌素类，如青霉素类、头孢菌素类等。等。q 类类：静
39、止期杀菌剂静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多粘菌素类等。，如氨基糖苷类、多粘菌素类等。 它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；q 类类：速效抑菌剂速效抑菌剂，如四环素类、林可霉素类、氯霉素，如四环素类、林可霉素类、氯霉素与大环内酯类等；与大环内酯类等；q 类类：慢效抑菌剂慢效抑菌剂，如磺胺类等。，如磺胺类等。 抗菌药物联用可产生无关、相加、协同和拮抗等四种效果。(三三) 联合用药中药物的相互作用联合用药中药物的相互作用q 类和类和类类合用常可获得合用常可获得增强增强作用，如青霉素与链霉素作用，如青霉素与链霉素或庆大霉素合用。或庆大霉素合用。q 类和类和类类合用
40、则可能出现疗效的合用则可能出现疗效的拮抗拮抗作用，例如青霉作用，例如青霉素类与氯霉素和四环素类（由于速效抑菌药使细菌迅速处素类与氯霉素和四环素类（由于速效抑菌药使细菌迅速处于静止状态，使青霉素不能发挥繁殖期杀菌作用而降低其于静止状态，使青霉素不能发挥繁殖期杀菌作用而降低其疗效）。疗效）。q 其它类其它类合用多出现相加或无关。合用多出现相加或无关。 作用机制相同的同一类药物的合用疗效并不增强，而可能相互增加毒性作用机制相同的同一类药物的合用疗效并不增强，而可能相互增加毒性（因作用机制相似，均竞争细菌同一靶位，而出现拮抗作用 ）； 联合用药可能使药物毒性相加或极大增强，联合用药可能使药物毒性相加或
41、极大增强，如单用万古霉素肾毒性一般较如单用万古霉素肾毒性一般较低，但若与氨基糖苷类合用时，可使氨基糖苷类毒性增大。低，但若与氨基糖苷类合用时，可使氨基糖苷类毒性增大。注注 意意抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用11醉翁亭记 1反复朗读并背诵课文，培养文言语感。2结合注释疏通文义，了解文本内容，掌握文本写作思路。3把握文章的艺术特色，理解虚词在文中的作用。4体会作者的思想感情，理解作者的政治理想。一、导入新课范仲淹因参与改革被贬，于庆历六年写下岳阳楼记，寄托自己“先天下之忧而忧，后天下之乐而乐”的政治理想。实际上，这次改革，受到贬谪的除了范仲淹和滕子京之外，还有范仲淹改革的另一位支持者北宋大文
42、学家、史学家欧阳修。他于庆历五年被贬谪到滁州，也就是今天的安徽省滁州市。也是在此期间，欧阳修在滁州留下了不逊于岳阳楼记的千古名篇醉翁亭记。接下来就让我们一起来学习这篇课文吧！【教学提示】结合前文教学，有利于学生把握本文写作背景，进而加深学生对作品含义的理解。二、教学新课目标导学一：认识作者，了解作品背景作者简介：欧阳修(10071072)，字永叔，自号醉翁，晚年又号“六一居士”。吉州永丰(今属江西)人，因吉州原属庐陵郡，因此他又以“庐陵欧阳修”自居。谥号文忠，世称欧阳文忠公。北宋政治家、文学家、史学家，与韩愈、柳宗元、王安石、苏洵、苏轼、苏辙、曾巩合称“唐宋八大家”。后人又将其与韩愈、柳宗元和
43、苏轼合称“千古文章四大家”。关于“醉翁”与“六一居士”：初谪滁山，自号醉翁。既老而衰且病，将退休于颍水之上，则又更号六一居士。客有问曰：“六一何谓也？”居士曰：“吾家藏书一万卷，集录三代以来金石遗文一千卷，有琴一张，有棋一局，而常置酒一壶。”客曰：“是为五一尔，奈何？”居士曰：“以吾一翁，老于此五物之间，岂不为六一乎？”写作背景：宋仁宗庆历五年(1045年)，参知政事范仲淹等人遭谗离职，欧阳修上书替他们分辩，被贬到滁州做了两年知州。到任以后，他内心抑郁，但还能发挥“宽简而不扰”的作风，取得了某些政绩。醉翁亭记就是在这个时期写就的。目标导学二：朗读文章，通文顺字1初读文章，结合工具书梳理文章字词
44、。2朗读文章，划分文章节奏，标出节奏划分有疑难的语句。节奏划分示例环滁/皆山也。其/西南诸峰，林壑/尤美，望之/蔚然而深秀者，琅琊也。山行/六七里，渐闻/水声潺潺，而泻出于/两峰之间者，酿泉也。峰回/路转，有亭/翼然临于泉上者，醉翁亭也。作亭者/谁？山之僧/曰/智仙也。名之者/谁？太守/自谓也。太守与客来饮/于此，饮少/辄醉，而/年又最高，故/自号曰/醉翁也。醉翁之意/不在酒，在乎/山水之间也。山水之乐，得之心/而寓之酒也。节奏划分思考“山行/六七里”为什么不能划分为“山/行六七里”？明确：“山行”意指“沿着山路走”，“山行”是个状中短语，不能将其割裂。“望之/蔚然而深秀者”为什么不能划分为“
45、望之蔚然/而深秀者”？明确：“蔚然而深秀”是两个并列的词，不宜割裂，“望之”是总起词语，故应从其后断句。【教学提示】引导学生在反复朗读的过程中划分朗读节奏，在划分节奏的过程中感知文意。对于部分结构复杂的句子，教师可做适当的讲解引导。目标导学三：结合注释，翻译训练1学生结合课下注释和工具书自行疏通文义，并画出不解之处。【教学提示】节奏划分与明确文意相辅相成，若能以节奏划分引导学生明确文意最好；若学生理解有限，亦可在解读文意后把握节奏划分。2以四人小组为单位，组内互助解疑，并尝试用“直译”与“意译”两种方法译读文章。3教师选择疑难句或值得翻译的句子，请学生用两种翻译方法进行翻译。翻译示例：若夫日出
46、而林霏开，云归而岩穴暝，晦明变化者，山间之朝暮也。野芳发而幽香，佳木秀而繁阴，风霜高洁，水落而石出者，山间之四时也。直译法：那太阳一出来，树林里的雾气散开，云雾聚拢，山谷就显得昏暗了，朝则自暗而明，暮则自明而暗，或暗或明，变化不一，这是山间早晚的景色。野花开放，有一股清幽的香味，好的树木枝叶繁茂，形成浓郁的绿荫。天高气爽，霜色洁白，泉水浅了，石底露出水面，这是山中四季的景色。意译法：太阳升起，山林里雾气开始消散，烟云聚拢，山谷又开始显得昏暗，清晨自暗而明，薄暮又自明而暗，如此暗明变化的，就是山中的朝暮。春天野花绽开并散发出阵阵幽香，夏日佳树繁茂并形成一片浓荫，秋天风高气爽，霜色洁白，冬日水枯而
47、石底上露，如此，就是山中的四季。【教学提示】翻译有直译与意译两种方式，直译锻炼学生用语的准确性，但可能会降低译文的美感；意译可加强译文的美感，培养学生的翻译兴趣，但可能会降低译文的准确性。因此，需两种翻译方式都做必要引导。全文直译内容见我的积累本。目标导学四：解读文段，把握文本内容1赏析第一段，说说本文是如何引出“醉翁亭”的位置的，作者在此运用了怎样的艺术手法。明确：首先以“环滁皆山也”五字领起，将滁州的地理环境一笔勾出，点出醉翁亭坐落在群山之中，并纵观滁州全貌，鸟瞰群山环抱之景。接着作者将“镜头”全景移向局部，先写“西南诸峰，林壑尤美”，醉翁亭坐落在有最美的林壑的西南诸峰之中，视野集中到最佳
48、处。再写琅琊山“蔚然而深秀”，点山“秀”，照应上文的“美”。又写酿泉，其名字透出了泉与酒的关系，好泉酿好酒，好酒叫人醉。“醉翁亭”的名字便暗中透出，然后引出“醉翁亭”来。作者利用空间变幻的手法，移步换景，由远及近，为我们描绘了一幅幅山水特写。2第二段主要写了什么？它和第一段有什么联系？明确：第二段利用时间推移，抓住朝暮及四季特点，描绘了对比鲜明的晦明变化图及四季风光图，写出了其中的“乐亦无穷”。第二段是第一段“山水之乐”的具体化。3第三段同样是写“乐”，但却是写的游人之乐，作者是如何写游人之乐的？明确：“滁人游”，前呼后应，扶老携幼，自由自在，热闹非凡；“太守宴”，溪深鱼肥，泉香酒洌，美味佳肴
49、，应有尽有；“众宾欢”，投壶下棋，觥筹交错，说说笑笑，无拘无束。如此勾画了游人之乐。4作者为什么要在第三段写游人之乐？明确：写滁人之游，描绘出一幅太平祥和的百姓游乐图。游乐场景映在太守的眼里，便多了一层政治清明的意味。太守在游人之乐中酒酣而醉，此醉是为山水之乐而醉，更是为能与百姓同乐而醉。体现太守与百姓关系融洽，“政通人和”才能有这样的乐。5第四段主要写了什么？明确：写宴会散、众人归的情景。目标导学五：深入解读，把握作者思想感情思考探究：作者以一个“乐”字贯穿全篇，却有两个句子别出深意，不单单是在写乐，而是另有所指，表达出另外一种情绪，请你找出这两个句子，说说这种情绪是什么。明确：醉翁之意不在
50、酒，在乎山水之间也。醉能同其乐，醒能述以文者，太守也。这种情绪是作者遭贬谪后的抑郁，作者并未在文中袒露胸怀，只含蓄地说：“醉能同其乐，醒能述以文者，太守也。”此句与醉翁亭的名称、“醉翁之意不在酒，在乎山水之间也”前后呼应，并与“滁人游”“太守宴”“众宾欢”“太守醉”连成一条抒情的线索，曲折地表达了作者内心复杂的思想感情。目标导学六：赏析文本，感受文本艺术特色1在把握作者复杂感情的基础上朗读文本。2反复朗读，请同学说说本文读来有哪些特点，为什么会有这些特点。(1)句法上大量运用骈偶句，并夹有散句，既整齐又富有变化，使文章越发显得音调铿锵，形成一种骈散结合的独特风格。如“野芳发而幽香，佳木秀而繁阴