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1、1第十六章 抗菌药物概论抗菌药物概论海广范海广范新乡医学院药学院药理教研室Tel:0373-3029101Tel:0373-30291012F化学治疗（化学治疗（chemotherapychemotherapy，化疗）化疗）对所有病原体，包括微生物、寄生虫，甚至肿瘤对所有病原体，包括微生物、寄生虫，甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称。细胞所致疾病的药物治疗统称。化学治疗中所用的药物称为化疗药物。化学治疗中所用的药物称为化疗药物。3 抗抗抗抗微微微微生生生生物物物物药药药药抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药抗病毒药抗病毒药抗病毒药抗病毒药抗生素抗生素抗生素抗生素人工合成抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药人
2、工合成抗菌药抗真菌药抗真菌药抗寄生虫药抗寄生虫药抗肿瘤药抗肿瘤药化疗药物化疗药物4 抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力防治作用防治作用&不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体致致 病病5常常 用用 术术 语语6抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）：）：某些微生物某些微生物(细菌、真菌、放线菌等细菌、真菌、放线菌等)产生的产生的,能能够抑制或杀死其他微生物的物质。包括天然抗够抑制或杀死其他微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。生素和人工半合成抗生素。7抑菌药（抑菌药（bacteriostatic drugsbacteriostatic drugs
3、）抑制病原菌生长繁殖，抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用无杀灭作用杀菌药（杀菌药（bactericidal drugsbactericidal drugs）抑制病原菌生长繁殖，抑制病原菌生长繁殖，杀灭病原菌杀灭病原菌8抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrumantibacterial spectrum）定义：抗菌药物的抗菌作用范围定义：抗菌药物的抗菌作用范围窄窄 谱谱 抗抗 菌菌 药药：仅仅 对对 单单 一一 菌菌 种种 或或 一一 属属 细细 菌菌 具具 有有 抗抗 菌菌 作作 用，抗菌范围窄用，抗菌范围窄广谱抗菌药：广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，对多种不同病原菌
4、具有抗菌作用，抗菌范围广抗菌范围广 9抗菌活性（抗菌活性（antibacterial activityantibacterial activity）抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMICMICMIC）体外培养细菌体外培养细菌19-24h后能抑制病原菌生长的最低后能抑制病原菌生长的最低药物浓度药物浓度 最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBCMBCMBC）体外杀灭或使菌数减少体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度的最低药物浓度10 化疗指数化疗指数(chemotherape
5、utic index(chemotherapeutic index，CI)CI)评价化疗药物有效性与安全性的指标。评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或或LD5/ED95 概念：概念：动物半数致死量（动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有）和治疗感染动物的半数有效量（效量（ED50）的比值，或）的比值，或5%致死量与致死量与95%有效量比值即：有效量比值即：CI=LD50/ED50 或或LD5/ED95。意义：意义：化疗指数化疗指数(3-5)，治疗效果，治疗效果，毒性，毒性，临床应用，临床应用价值价值11第三节第三节抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制12DNADNARi
6、bosomesPABATHFAmRNA1314 细菌细胞壁的主要成分细菌细胞壁的主要成分:肽聚糖、蛋白质、类脂质肽聚糖、蛋白质、类脂质 G G+：壁质（：壁质（黏肽、多糖肽黏肽、多糖肽）50%-80%50%-80%耐胞内耐胞内20-3020-30个大气压的渗透压个大气压的渗透压 G G-：黏肽层较薄：黏肽层较薄1%-10%1%-10%，胞浆渗透压低，胞浆渗透压低 外膜外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和PorinPorin蛋白蛋白 一一.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成15细胞膜细胞膜细细胞胞壁壁外膜外膜磷脂磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白青霉素结合蛋
7、白磷壁酸磷壁酸磷壁酸磷壁酸脂多糖脂多糖脂多糖脂多糖脂蛋白脂蛋白黏肽黏肽肽肽肽肽聚聚聚聚糖糖糖糖(1 15 5 5 50 0层层层层)微孔蛋白微孔蛋白16二二.影响胞浆膜的通透性影响胞浆膜的通透性损伤细菌细损伤细菌细胞膜及其功能胞膜及其功能抗真菌的多烯类抗生素抗真菌的多烯类抗生素细胞膜上固醇类物质细胞膜上固醇类物质抗抗G G-菌菌多肽类抗生素多肽类抗生素吡咯类抗菌药吡咯类抗菌药细胞膜内磷脂细胞膜内磷脂抑制固醇类合成抑制固醇类合成细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加细菌体内重要成分外漏细菌体内重要成分外漏细菌死亡细菌死亡17影响细菌叶酸代谢影响细菌叶酸代谢抑制核酸合成抑制核酸合成 喹诺酮类喹诺酮类：抑
8、制抑制DNADNA螺旋酶螺旋酶 利福霉素类利福霉素类：抑制：抑制RNARNA聚合酶聚合酶 氟胞嘧啶氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶抑制腺苷酸合成酶三三.影响核酸和叶酸代谢影响核酸和叶酸代谢18SupercoiledDNADNA GyrasePteridine+PABA二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶二氢蝶酸二氢蝶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸RelaxedDNA甲氧苄啶甲氧苄啶-复方新诺明复方新诺明q 核酸合成抑制剂核酸合成抑制剂-磺胺类磺胺类19四、抑制细菌蛋白质合成四、抑制细菌蛋白质合成氨基糖苷类氨基糖苷类：与：与30S30S亚基结合，影响蛋白质合成全
9、过亚基结合，影响蛋白质合成全过程程四环素类四环素类：与：与30S30S亚基结合，阻碍肽链形成亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素氯霉素、林可霉素和红霉素：与：与50S50S亚基结合，阻止亚基结合，阻止肽链形成和延长肽链形成和延长20细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜细胞壁细胞壁细胞壁细胞壁DNADNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺类磺胺类甲氧苄啶甲氧苄啶抗代谢药抗代谢药喹诺酮类喹诺酮类利福平利福平核酸合成核酸合成或功能抑或功能抑制剂制剂四环素四环素氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂-内酰胺类内酰胺类万古霉素万古霉素胞壁合成抑制剂胞壁
10、合成抑制剂21（一）耐药性（一）耐药性（drug resistancedrug resistance）的概念）的概念耐药性耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：耐药性的分类：固有耐药性：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。体介导的耐药性，如金葡菌对青
11、霉素的耐药。注意：注意：与耐受性（与耐受性（tolerancetolerance）相区别）相区别第四节第四节细菌的耐药性细菌的耐药性22 耐药机制一耐药机制一产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶-内酰胺类酶内酰胺类酶水解酶水解酶 青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类氨基糖苷类抗生素钝化酶氨基糖苷类抗生素钝化酶合成酶（钝化酶）合成酶（钝化酶）如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。基团结合到药物分子上使药物失活。其他灭活抗菌药物的酶
12、：酯酶、核苷酸转移酶等其他灭活抗菌药物的酶：酯酶、核苷酸转移酶等23 产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶24耐药机制二耐药机制二 改变细菌细胞膜或细胞壁通透性改变细菌细胞膜或细胞壁通透性 细菌细胞壁、膜通透屏障作用细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1 1）G G-菌：菌：外膜：铜绿假单胞菌外膜：铜绿假单胞菌天然耐药天然耐药 PorinPorin通道蛋白丢失：通道蛋白丢失：-内酰胺类内酰胺类获得性耐药获得性耐药 （2 2）G G+菌：菌：细胞壁坚厚细胞壁坚厚 25抗菌药物渗透障碍抗菌药物渗透障碍26 改变靶位结构改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构 。与抗生素亲和力降低与抗生素亲和
13、力降低 如：利福平（如：利福平（RFP）耐药菌耐药菌RNA多聚酶的多聚酶的-亚基结亚基结构改变构改变 造成的耐药。造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）产生新的耐药靶蛋白）产生新的耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，与，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 耐药机制三耐药机制三27改变靶位结构改变靶位结构28耐药机制四耐药机制四 细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变 1.PABA 1.PABA产生增多；产生增多；2.2.直接利用外源性叶酸直接利用外
14、源性叶酸 29耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式获得性耐药可由基因获得性耐药可由基因突变突变产生，并产生，并垂直传垂直传递递给子代给子代主要转移方式是在细胞间水平转移主要转移方式是在细胞间水平转移接合（接合（conjugation）：通过性菌毛）：通过性菌毛转导（转导（transduction）：以噬菌体及其含有的）：以噬菌体及其含有的质粒质粒DNA为媒介为媒介转化（转化（transformation）：从周围环境摄入含）：从周围环境摄入含耐药基因的耐药基因的DNA30避免细菌耐药性的产生避免细菌耐药性的产生合理选用抗菌药合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程足够的剂量和疗程必要时联合用药必要时联
15、合用药 有计划的轮换供药有计划的轮换供药开发新的抗菌药开发新的抗菌药31第五节第五节 抗菌药的合理使用抗菌药的合理使用3233抗生素滥用抗生素滥用:导致疾病和死亡的社会问题导致疾病和死亡的社会问题 v国内每年有国内每年有2020万人死于药品不良反应，其中万人死于药品不良反应，其中又有又有40%40%死于抗生素滥用死于抗生素滥用 34应用原则应用原则 1 1、尽早确定病原菌：临床诊断、病原诊断、尽早确定病原菌：临床诊断、病原诊断 2 2、严格按照适应症选药：根据抗菌谱、抗菌活、严格按照适应症选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应性、药动学和不良反应 3 3、防止滥用：、防止滥用：（1 1）
16、杜绝不必要用药：如病毒感染）杜绝不必要用药：如病毒感染（3 3）控制预防用药）控制预防用药（4 4）合理联合用药）合理联合用药4 4、适当剂量和疗程、适当剂量和疗程5 5、避免局部应用、避免局部应用6 6、预防和联合用药严格掌握适应症、预防和联合用药严格掌握适应症35预防用药的指征预防用药的指征1 1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌；风湿性心脏病等更换瓣膜术他部位的溶血性链球菌；风湿性心脏病等更换瓣膜术前预防性用药前预防性用药2 2、传染性疾病流行期：如、传染性疾病流行期：如SDSD预防流脑、结核病预防预防流脑、结核病
17、预防性用药性用药3 3、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药4 4、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽36联合用药联合用药指征指征1.1.病因未明的严重感染病因未明的严重感染 如急性重症感染如急性重症感染2.2.单一药物难以控制的严重感染单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎如细菌性心内膜炎3.3.单一药物难以控制的混合感染单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器如腹腔脏器穿孔穿孔4.4.长期用药易产生耐药性长期用药易产生耐药性 如抗结核药如抗结核药5.5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量联合用药使毒性较大的抗菌
18、药减少剂量6.6.药物不易渗入的部位感染药物不易渗入的部位感染 如青霉素如青霉素 +SD+SD预防流脑预防流脑37抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 联合用药结果：联合用药结果：无关：联合应用无关：联合应用较强的单一药物作用较强的单一药物作用 相加：联合应用相加：联合应用=各药作用之和各药作用之和 增强：联合应用增强：联合应用 各药作用之和各药作用之和 拮抗：联合应用拮抗：联合应用无效或疗效减弱无效或疗效减弱38小结小结1 1、基本概念、基本概念2 2、抗菌机制（四种）、抗菌机制（四种）3 3、细菌耐药性产生的机制（四种）、细菌耐药性产生的机制（四种）4 4、联合用药的指征（六个）、联合用药的指征（六个）39