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1、药品生产质量管理规范检查要点指南一、概述 本章为新增章节，是药品生产质量管理的核心内容。本章修订目的在于阐述药品质量管理的控制目标；阐述药品质量管理所应具备的管理职责和资源;阐述药品GMP与质量保证、质量控制的关系;阐述质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制理念和实施要求。管理通常可以定义为建立质量方针和质量目标.并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。质量管理部门(QualityUnit,QU/QualityOperations, QO)；GMP规定企业必须建立质量管理部门;并且为了保证质量管理部门对产品质量和质量相关问题独立作出决定，企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证
2、和质量控制的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务。因此，企业的部门设置上，应保证质量管理部门运作的快速有效;质量管理部门在质量管理体系中独立履行职责，应按照法规的要求加以规定、质量管理部门人员的职责可以委托给具有相当资质的指定人员。除了负责GMP规定的职责外，质量管理部门的工作范围有时还扩展到注册、临床研究等领域。 质量控制、GMP、质量保证、质量管理体系之间存在着包含和被包含的关系，即质量管理体系包含质量保证，质量保证包含GMP，GMP包含质量控制。 质量控制(QualityControl,QC)是质量管理
3、一部分，强调的是质量要求，具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其他性状符合已确定的质量标准。 质量保证(QualityAturance,QA)也是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个广义的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素。是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求所采取的所有措施的总和。二、检查要点(一)原则第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所
4、生产的药品符合预定用途和注册要求。新增条款，质量目标的制定、实施和完成可通过下列措施体现。高层领导者应确保制定和实施与质量方针相符合的质量目标。质量目标应与业务目标相结合，并符合质量方针的规定。企业各级相关部门和员工应确保质量目标的实现。为了实现质量目标，质量管理体系的各级部门应提供必要的资源和培训。应建立衡量质量目标完成情况的工作指标，并对其进行监督、定期检查完成情况、对结果进行评估并报据情况采取相应的措施。第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。新增条款，明确职责。建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证
5、其能够持续改进，是企业管理者的根本职责。管理者的领导作用、承诺和积极参与，对建立并保持有效的质量管理体系是必不可少的。明确其管理职责是质量管理体系的组成部分，应对其内容作出明确规定。高层管理者的职责具体表现在以下方面:制定质量方针，确保质量方针与企业的总体目标相一致。为所有管理人员(部门经理以上)制定与质量方针一致的工作任务，并定期进行检查.需要报据实际情况进行更新。制定并批准企业的组织机构，建立质量管理部门，并确定质量管理部门的汇报关系。以职责描述的方式对相应的职责授权。与质量管理部门开会讨论质量目标的确定，并最终决定其执行所需的资源。确定对质量管理体系提供支持和监督功能的部门或人，并使其得
6、以实施。高层管理者应至少每年一次对质量管理体系进行评审。 管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系，这些管理活动是通过高层管理者的领导力、各职能部门的分工协作和各级人员具体贯彻执行共同完成的。质量管理职责不仅由企业内部人员承担，还应包括企业的供应商、经销商等相关方。检查时需注意：企业高层管理者是否以产品质量为管理核心制定质量方针。企业高层管理者是否履行质量管理体系监督、评审的职责。是否与供应商、经销商间确定质量保证协议，明确各自职责。质量管理部门是否具有独立的否决权及放行。第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。新增条款，为了保证质量管
7、理体系的实施，并持续改进具有效性，企业应确定并提供充足、合适的资源，包括人力资源和基础设施。人力资源:质量管理体系中承担任何任务的人员都有可能直接或间接影响产品质量。企业应确保配备足够的、胜任的人员，从以下几方面考虑:确定所需人员应具备的资质和能力。提供培训以获得所需的能力。基于教育背景、培训、技能，客观地评估人员是否胜任。确保企业的相关人员具有质量意识.即认识到所从事活动的重要性，以及如何为实现质量目标作贡献。上述相关内容应形成文件，并对实施过程予以记录。基础设施:企业应提供为达到质量要求所需的基础设施，并确认其功能符合要求、维护其正常运行。如厂房与设施、生产设备检验仪器等。(二)质量保证第
8、八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 新增条款，明确质量保证系统的管理地位。cGMP规定质量保证部负责建立质量管理体系，以便为日常的质量保证功能提供系统保证。企业应以完整的文件形式明确质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和cGMP的要求.涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。 第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五
9、）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。 新增条款，明确质量保证管理职责。质量保证是否有效需要通过对企业物料系统、厂房设施及设备系统、生产系统、质量控制实验室系统、确认与验证等进行检查后进行综合评定。 检查时需注意: 企业是否以文件的形式明确质量保证部门的工作职责，可通过其培训考核记录、现场询问等方式进行了解质量保证人员是否明确其工作职责，是否具有符合岗位职责要求的能力
10、。企业各类管理文件、规程文件是否与企业生产、质量管理实际相适应，各级别管理人员、操作人员是否遵照文件规定执行，是衡量质量保证是否有效的标准。企业自检是否流于形式，是否根据质量回顾及趋势分析的结果适时完善产品管理过程，是否对发现的问题进行纠正并采取预防措施，是否对措施的有效性进行评估。这是衡量质量体系持续改进的方式之一。第十条药品生产质量管理的基本要求：（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括：1.具有适当的资质并经培训合格的人员；2.足够的厂房和空间；3.适用的设备和维修保障；4.正确的原辅料、
11、包装材料和标签；5.经批准的工艺规程和操作规程；6.适当的贮运条件。（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；（八）降低药品发运过程中的质量风险；（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。新增条款，实施药品GMF的目的在于持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，GMP中各系统均是为生产系统服务。检查时需注意:企业为生产
12、所配备的资源(硬件设施设备、物料保证、人员培训及技能、文件系统等)是否漪足产品工艺要求。是否对各种偏差进行记录，是否对重大、主要偏差进行调查处理。企业是否建立变更控制管理规程，是否对各类变更进行评估，确定变更类别.确定需要进行的验证、研究内容，现场检查中注意已发生的变更是否按照规定的程序执行。影响产品质量的变更研究可参照国家药品审评中心制定的(已有国家标准化学药品变更研究指导原则来执行。企业是否建立风险管理规程，是否依据产品工艺特性制定不同剂型或产品的生产全过程风险评估、风险控制。(三)质量控制第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，
13、确认其质量符合要求。 新增条款，质量控制是药品生产质量管理规范的重要组成部分，是质量管理的主要取能和活动，质量控制的重点在产品，质量保证则着眼于整个质量体系，质量控制为质量保证提供法律依据和技术支持，没有质量控制谈不上质量保证。反之质量保证能促进更有效地实施质量控制。质量控实验室是质量控制的载体，实验室同车间一样包含人、机、料、法、环五个方面。检查时需注意:是否建立独立于生产部门的质量控制机构，是否明确各工作岗位相应职责及要求，如部门负责人应具有适当的资质和管理、实际操作经验。是否根据企业所需物料及产品建立相应的检验规程文件及记录。是否批准相关人员对物料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取
14、样。是否对购入的设备、仪器、试剂、试液、标准物质、滴定液、培养基等进行供应商评审并按照内控标准进行必要的检验。是否对各种物料建立内拉标准，并依据内控标准、检验操作规程进行检验、批准放行后使用。第十二条质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）
15、取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。 新增条款，质量控制实验室应配各检验所需的资源，应建立实验室运行的文件体系并不断进行改进。检查时需注意:结合批生产记录中涉及的某批物料、中间产品、成品检验相应的检险记录及仪器使用记录、设备使用记录、试剂配制记录、标难品或对照品领用、使用记录等，是否存在未按规定记录或者记录不符合逻辑关系，存在编造记录的行为。是否按照中华人民共和国药典(以下
16、简称药典)附录药品质量标准分析方法验证指导原则要求对需要验证的分析方法进行验证工作。企业是否建立OOS管理规程，当检验结果超标时，是否按照规程规定进行调查处理，复验规定是否科学合理。 (四)质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 新增条款,重点介绍了风险管理的概念和风险管理的过程，质量风险管理由1CHQ9制定。 危害是指对健康造成的损害，包括由产品质量(安全性、有效性、质量)损失或可用性问题所导致的危害。 风险是危害发生的可能性和严重性的集合体。可能性是危害发生的概率，严重性是危害后果的严重程度；风险的三个要
17、索包括可能性(P)、严重性(S)、可测性(D)。通常风险发生的严重性是一定的，那么通过增强风险可测性，降低风险发生可能性，达到降低风险的目的。 质量风险管理(QRM)是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能发生的事件，通过风险控制，避免危害发生。在风险管理中。风险等级与危害等级、缺陷等级相对应，多个低级别的风险可导致危害增多或危害扩大，从而导致风险升级，缺陷升级。 质量风险管理过程包括风险评估(风险识别、风险分析、风险评价)、风险控制(风险降低、风险接受)，风险审核及回顾，风险管理过程需要进行风险的沟通。 通过以下三个基本问题有助于明确地定义风险并进行风险评估; 什么可能出现问
18、题? 出现问顾的可能性(概率)有多大? 结果(严重性)是什么? 风险控制的重点可能在以下几方面的问题: 风险是否超出了可接受的水平? 如何降低或消除风险? 利益、风险和资源之间的平衡点如何选择? 对确定的风险加以控制的结果，是否会引入新的风险? 风险管理应当是质量管理过程中一个持续并行的组成部分。应在规程中明确进行审核和监控。 应用新的知识和经验对风险管理程序的输出/结果进行审核。应根据风险的级别来确定风险回顾审核的周期。风险回顾审核还可能包括对己接受风险决定的再次审议。 详细了解风险管理程序及风险管理工具可参见ICHQ9及欧盟GMP附录20的相关内容。 药品，包含其生产和使用必然要承担某种风
19、险。质量风险只是全面风险的一个组成部分。应当理解，药品应在整个生命周期以内保持其质量，即质量的关健属性与临床试验使用的相一致，这点十分重要。一个有效的质量风险管理方法，可提供一个前瞻的手段，来识别和控制在研发和生产过程中潜在的质量问题，以此获得优质的药品。此外，如果出现质量方面的问题，质量风险管理又能改善决策。 质量风险管理通常是由一个多学科的专家组成的小组来承担。在建立质量风险管理小组时，除了具有丰富质量风险管理程序知识的人员以外，还应包括相关领域(如质量、研发、工程、临床医学、生产操作等部门)的专业人员。风险决策人应该负责协调其组织机构中跨越各职能部门的质量风险管理活动，并保证质量风险管理
20、程序的界定、开展及审核，并保证提供足够的资源。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 新增条款，质量风险管理很重要，但是其识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得准确的答案，全面的考虑问题，选择知识丰富和具有判断能力的人员进行有效的管理更为重要。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 新增条款。质量风险管理应用范围很广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。报据不同的风险所采用的方法和文件可以有所不同。 质量风险管理可以应用于质量管理的各个方面。例如在物料管理中采用质量风险管理。 评估供应商和委托生
21、产商，企业可以根据物料在产品中的作用、加入量、发挥的作用、监管状态确定物料的控制级别，建立供应商评估内容及再评估周期。确定质量保证协议。 入厂验收控制，根据供应商级别确定物料验收的内容，如采用核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。 物料使用环节，根据工艺特性确定中间产品未完成质量控制进行下一步加工的风险高低，如注射剂产品应控制灭菌前或配液至除菌过滤的时间间隔，控制微生物滋生，可以采用参数放行的规定。普通口服制剂可完成中间产品质量控制后进行下一步生产;评估回收、返工、原料药重新加工过程，可能因引入未知物质而产生影响最终产品质量的风险。 物料、产品存放及发运条件，根据产品特性确定条
22、件如温度、湿度、包装设计、存放时间等；提供保证药品供货的信息，如供应链的风险排序。检查时需注意:企业是否将风险管理理念运用到实际生产、质量管理过程，例如无菌产品生产企业是否根据洁净级别不同，生产工序差异制定不同洁净级别范围内的日常监测频次及监测警戒限、纠偏限。口服固体制剂企业是否根据产品工艺建立关健工艺控制点及质量控制点。工艺用水系统是否根据产品特性及验证资料中各用水点监测情况对不同使用点建立日常监测频次及警戒限、纠偏限；如在对偏差进行调查处理过程中，寻找、确定潜在的主要根源时，可运用风险管理理念，并运用风险管理工具；标签的管理可根据不同产品的标签，以及同一标签不同版本之间混淆的可能风险，设计标签控制程序。