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1、药品生产质量管理物料与产品检查要点指南一、概述药品生产是将物料加工转换成产品的一系列实现过程。产品质量基于物料质量，形成于药品生产的全过程。可以说物料质量是产品质量的先决条件和基础。药品生产的全过程是从物料供应商的选择，到物料的购入、贮存、发放和使用(生产)，直到用户。各国GMP对物料的管理格外重视。我国GMP要求物料的购入、贮存、发放、使用等应制定管理制度。本章将介绍的内容为物料和产品的管理，即传统所说的人、机、料、法、环中的物料管理。通常说的物料管理是一个广义概念，即物料所包含的对象包括:物料、产品。而药品生产质量管理规范(2010年修订)中将物料与产品的概念进行了细分，其中物料包括原料、
2、辅料、包装材料。就药品制剂而言，原料特指原料药。就原料药而言，原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。它们是生产高质量产品的一个关键先决条件。产品包括中间产品、待包装产品和成品。中间产品指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。成品指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。我国1998年修订药品GMP第五章对物料做了相关规定，共计10条，主要规定了物料购入、物料质量标准、物料入库管理、特殊药品验收保管、药品说明书和标签管理等，其主要内容集中子物料的管理，对产品(包括中间产品和成品)的管理规定较少。而新修订药品GMP在第六章专门对物料与产品管理进行了规定，共计7节38
3、条。包括对原辅料、包装材料、印刷包装材料、中间产品和待包装产品、成品、特殊管理的物料和产品的管理，内容上更加丰富，规定上更加严格。二.检查要点(一)原则第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。企业购进原辅料、直接接触药品包装材料是否符合相应质量标准。原辅料、直接接触包装材料供货商档案，物料来源是否稳定，供货商资质是否齐全，检验报告是否准确合理。目前缺少油墨的药用标准，对直接进入人体的辅料最低应符合食用标准。检查该企业内控质量标准。进口原料药应具有进口药品注册证(或医药
4、产品注册证)或进口药品批件，应符合药品进口手续，应有口岸药品检验所的药品检验报告。检查时需注意:企业内控质量标准制定是否合理。注册证、批件有效期、生产国，进口包装的标签上，应注明药品的名称、注册证号，并有中文标识。复印件应有供货单位质量管理机构所在单位的原印章。原辅料本身或供应商发生变化是否经过备案或注册审批。第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。企业是否制定了物料和产品的操作规程，规程内容是否合理。物料和产品的处理应有相关记录。检查时需注意:建立规程
5、的目的在于确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。记录反映了物料和产品处理的全过程，因此，记录应详细准确。第一百零四条物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。物料供应商的确定应经过质量评估，并经过质量管理部门批准。(1)物料:指原料、辅料和包装材料等。例如:化学药品制剂的原料是指原料药;生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物;原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。(2)质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。检查时
6、需注意:企业对关键物料的供应商的质量体系是否进行了现场审核。质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括:供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。第一百零五条物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。是否有保证物料和产品质量的运输条件。检查时需注意:运输环节是检查中容易忽视的一环，应予以注意。特别注意对温度有要求的物料和产品的运输条件。如冰袋、温度计等硬件配备是否完善。物料或产品运输过程中的条件要求主要来
7、自两个方面，一个是基于物料或产品质量特性的要求，包括环境温度、湿度、码放要求（如正确方向、防挤压）、运输工具或运输包装的防护能力（如防雨、减振、防破损）；另一个是安全方面的要求，如防盗窃（如特殊管理药品）、防火防爆（如有机溶剂）、防泄漏遗洒（如浓硫酸、放射性物质）等。第一百零六条原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应当有记录，内容
8、包括：（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；（三）接收日期；（四）供应商和生产商（如不同）的名称；（五）供应商和生产商（如不同）标识的批号；（六）接收总量和包装容器数量；（七）接收后企业指定的批号或流水号；（八）有关说明（如包装状况）。原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程。物料供应商已经质量管理部门批准。每批到货物料是否经过检查，与订单保特一致、与供货商随货通行单保持一致。物料的外包装有标签并注明规定信息。检查时需注意:接收时的记录内容包括:(1)交货单和包装容器上所注物料的名称:(2)全业内部所用物料名称和(或)代码;(
9、3)接收日期;(4)供应商和生产商(如不同)的名称。(5)供应商和生产商(如不同)标识的批号;(6)接收总量和包装容器数量；(7)接收后企业指定的批号或流水号;(8)有关说明(如包装状况)。总之，记录的内容应反映接收全过程，利于对物料的追溯。第一百零七条物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。物料接收后和产品生产后是否及时按照待验管理。检查时需注意:是否有明显的标识区别待验区中的物料或成品。是否有能反映待验管理物料或成品等相关记录。第一百零八条物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。存放条件应根据物料和产品的性质，发放及发运过程应符
10、合先进先出和近效期先出原则。检查时需注意:物料和产品是否按照规定的储存条件储存。对于有湿度要求的，是否按照品种和稳定性试验结果来确定相应的储存条件。规定期限内使用。物料的使用期限:物料经过考察，在规定贮存条件下一定时间内质量能保持相对稳定，当接近或超过这个期限时，物料趋于不稳定，甚至变质。这个期限为物料的使用期限。若为阴凉贮存的物料放在常温库中，需分情况细化分析，如血液制品、疫苗等发生上述情况，则为严重缺陷。第一百零九条使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书
11、面可读的方式标出。计算机化仓储管理应具有相应的操作规程，目的是防混淆和差错。可采用无纸化进行记录与管理。检查时需注意:企业采用无纸化管理时应注意备份。是否进行了计算机系统的验证工作。 (二)原辅料第一百一十条应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。是否具有经过正式批准的操作规程文件。操作规程文件中是否采取核对或检验等适当措施，以确认每一包装内原辅料正确无误。检查时需注意:细节，如某一辅料“磷酸氢二钠”，物料管理人员将品名写为“磷酸二氢钠”，所以规程中应明确确认包装内物料的过程中应有复核人员。第一百一十一条一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行
12、。物料包括原料、辅料和包装材料。是否具有经过正式批准的操作规程文件。操作规程中应体现物料应按批取样、检验、放行。物料应按批取样检验。购进同一厂家的同一批物料，到货时间不同，也应分别取样检验。检查时需注意:按批取样，取样过程是否合理。强调按原始试验数据出具检验报告，不得编造检验报告书。物料放行是否由指定的人员(不限于质量受权人)负责。购进物料时，是否附供货商的质量检验报告书。抽查某批物料的进货量、样本数、取样时间、取样量、取样容器，看是否按批、按书面规定取样；检查取样后，被取样物料包装的密封、标记情况，样品的登记、贮存和分发(化验室)情况。第一百一十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标
13、明下述内容：（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；（二）企业接收时设定的批号；（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；（四）有效期或复验期。仓储区内原辅料标识内容: 指定的物料名称和企业内部的物料代码; 企业接收时设定的批号； 物料质量状态(如待验、合格、不合格、已取样) 有效期或复验期。检查时需注意:标识内容是否完整，无遗漏。现场物料摆放是否合理，有无进行分区管理和色标管理。第一百一十三条只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。原辅料使用前应经过贮存、取样、检验等步骤。以上各步骤具有相关的记录，最后经过质量管理部门批准。使用前的物料在有效期内或复验期内
14、。检查时需注意:物料使用记录所反映的使用时间是否在有效期内。第一百一十四条原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。原辅料的贮存条件应符合要求。贮存期间有可能对质量产生不良影响的情况时，应当进行复验。操作规程上是否规定了复验的条件。检查时需注意:操作规程是否合理。有无超期限贮存的物料。物料管理人员的培训是否到位。第一百一十五条应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。配料相关操作规程制定是否合理。称量好的物料是否做好标识。检查时需注意:配料应由指定人员操作进行。称量好的物料标识是否真实准确。第一百一十六条配制的
15、每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。物料称量必须由他人独立进行复核。是否有复核记录。检查时需注意:复核记录是否有相关责任人员签名。第一百一十七条用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。指定人员进行配料后应把用于同一批药品生产用的所有配料集中存放。集中存放的同时应做好标识。检查时需注意:企业操作规程中是否明确此项要求。标识内容是否完整准确。 (三) 中间产品和待包装产品第一百一十八条中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。中间产品和待包装产品应在适当条件下贮存。管理规程中有无对中间产品和待包装产品的贮存的相关要求。检查时需注意:企业操作规程中是否明确此项
16、要求。检查企业采取防止差错和污染的措施，如:中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等。注意对温度环境有特殊要求的中间产品和待包装产品的贮存条件是否符合规定。第一百一十九条中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：（一）产品名称和企业内部的产品代码；（二）产品批号；（三）数量或重量（如毛重、净重等）；（四）生产工序（必要时）；（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容:(1)产品名称和企业内部的产品代码。(2)产品批号。(3)数量或重量(如毛重、净重等)。(4)生产工序(必要时)。(5)产品质量状态(必要
17、时，如待验、合格、不合格、己取样)。检查时需注意:注意标识内容与原辅料标识内容不同之处。仓储区内原辅料标识内容主要有:(1)指定的物料名称和企业内部的物料代码。(2)企业接收时设定的批号。(3)物料质量状态(如待验、合格、不合格、已取样)。(4)有效期或复验期。主要区别在于中间产品和待包装产品至少要表明数量或重量，而原辅料至少要表明有效期或复验期。建议对中间产品和待包装产品的标识也加入有效期(根据其稳定性研究结果)。（四）包装材料第一百二十条与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。在管理上与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料同原辅料相同：(1)制定相应的操作规程。
18、(2)一次接收数个批次的包装材料，应按批取样、检验、放行。(3)仓储区内的标识应至少标明的内容与原辅料相同。检查时需注意:规程内容是否合理。第一百二十一条包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。用于不同产品的包装材料应按照操作规程发放，采取措施避免混淆和差错。检查时需注意:查物料发放记录是否符合要求。查看包装材料发放管理、操作规程，抽查相关记录、与实物核对，并观察发放操作过程，确认是否满足本条款的要求。第一百二十二条应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程，确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致，并建立专门的文档，
19、保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。是否制定了印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程。印制的相关内容是否与药品监督管理部门核准的一致。是否建立了专门的文档用于保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。检查时需注意:印刷包装材料:指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。建立印刷包装材料标准，包括文字内容、颜色装饰性内容、纸质、规格、核对用编码(在印刷包装材料边上一定位置印刷一种色块，当混入其他大小相同，但内容不同的印刷包装材料时，属于检查出来)或计算机条码等。抽查标签标准，看标签是否按文件要求管理，即有起草、复核、批准等手续。第一百二十三条印刷包装材料的版本变更时，应
20、当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。印刷包装材料的版本变更时，应当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模板并予以销段。检查时需注意:查有无版本变更惰况，如变更，企业是否采取相关措施。查看印刷包装材料版本管理和版本变更相关的规程，抽查相应记录以及与承印商签订的相关协议，确认是否满足本条款的要求。第一百二十四条印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。专门区域保管、未经批准人员不得入内。特殊印刷包装材料储存的特殊要求。检查时需
21、注意:查相关管理文件，非指定人员不得随意替代指定人员履行标签管理的责任。检查现场，现场是否设专柜(库)按品种、规格存放标签、说明书等印刷包装材料。第一百二十五条印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求发放。检查时需注意:查发放效记录中保管人员是否始终由专人签名发放。第一百二十六条每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。检查时需注意:检查标志记载内容是否准确完整，易于识别所用
22、产品的名称和批号。第一百二十七条过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。过期或废弃的印刷包装材料是否予以销毁并记录。检查时需注意:查销毁记录，是否反映销毁全过程。印刷包装材料各记录如入库记录、使用记录、剩余记录、销毁记录应能平衡，反映出印刷包装材料的各个状态，以便于追溯。（五）成品第一百二十八条成品放行前应当待验贮存。成品放行前应待验贮存。检查时需注意:是否有明显的标识区别待验区中的成品。是否有能反映待验成品等相关记录。第一百二十九条成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。成品的贮存条件应符合注册批准要求。检查时需注意:对有特殊要求的成品贮存条件是否符合要求。储存区温湿度记录是否完整。（
23、六）特殊管理的物料和产品第一百三十条麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。贮存规定(按国家有关规定，专库、双人双锁)。有无购入批件.验收、入库、使用、发放记录。抽查账、物、卡相符情况。检查时需注意:是否设专库或专柜贮存毒性药材，相关设施是否符合国家有关规定。需在阴凉处贮存的毒性药材(包括易燃易爆药材)，是否有符合要求的调温设施。是否执行双人双锁管理。记录(验收、保管，温度、相对湿度监控等)、货位卡、台账、状态标记是否符合要求。（七）其他第一百三十一条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品
24、的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。是否有管理规程对不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品贮存方式有规定。检查时需注意:是否有清晰醒目的标志。是否隔离保存。待验物料(黄色标记)、合格物料(绿色标记)、不合格物料(红色标记)是否分别有明显的状态标记。第一百三十二条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。对以上不合格物料的处理应经质量管理负责人批准，有记录。管理规程中应写明。检查时需注意:记录是否有质量管理负责人签名。第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的
25、操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。 产品回收的定义:在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。 产品回收需经预先批准，并进行风险评估。 回收应按预定的操作规程进行，并记录。 回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。检查时需注意:确认企业有无回收的程序，管理规定。对回收的质量风险进行了充分评估，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产
26、品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。明确重新加工和返工的定义。重新加工:将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。返工:将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装 产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。明确制剂产品不得进行重新加工。特殊情况需返工处理的，应有明确的规程、符合相应的质量标准并经过风险评估后才允许返工处理，并应有
27、相应记录。检查时需注意:确认企业是否有重新加工或返工行为。原则性要求:制剂产品不允许重新加工，除此以外如需返工或重新加工的需经过风险评估并经批准符合质量标准后才允许处理。是否有相应的记录，记录内容是否完整合理。第一百三十五条对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。企业应根据自身品种的质量状况要求进行额外相关项目的检验和稳定性考察。检查时需注意:结合第二百三十六条要求，重新加工、返工或回收的批次，也应考虑列入稳定性考察，除非已经过验证和稳定性考察。第一百三十六条企业应当建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应当包括：产品名称、
28、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。退货定义:将药品退还给企业的活动。企业是否建立了药品退货操作规程，明确退货行为。是否有相应记录，内容包括条款中的内容。检查时需注意:确认企业是否有退货行为。退货记录内容是否完整。同一产品同一批号不同渠道的退货应分别记录、存放和处理。第一百三十七条只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。
29、不符合贮存和运输要求的退货，应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时，不得重新发运。对退货进行回收处理的，回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。退货处理的过程和结果应当有相应记录。明确对退货的处理方式。检查时需注意:查企业是否有相关的管理制度。药品退回的批准程序的规定。药品退回记录内容的规定。退回药品处理程序和方法的规定。查是否有退货处理规程，退回的药品应有醒目标志，并有安全可靠的措施与其他产品隔离。查退货记录，并查退货质量判定依据(注意运翰条件对原定有效期有何影响)。抽查因质量原因退货的药品批号，调查发生质量问题的原因及纠偏措施。记录内容是否完整，退回药品处
30、理是否及时，方法是否得当。 三、一般缺陷案例及分析 物料储存条件不符合要求。 缺陷描述：部分企业物料、中间产品或成品储存条件不符合相关要求,如仓储区内无通风设施、无空调等调温设施、无地垫等防止物料与产品受污染等措施， 缺陷分析：药品对质量方面的基本要求在于最大限度降低物料和产品在储运及生产过程中污染、交叉污染。药品生产质量管理规范(2010年修订)第一百零三条规定，企业应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。对于物料的仓储环节，企业应配备相关的硬件设施满足物料储存要求，确保不会影响最终产品质量。 四、主要缺陷案例及分析 不
31、合格物料或产品混淆。 缺陷描述:不合格物料及不合格品的贴签及储存不恰当可能产生混淆。缺陷分析：药品生产质量管理规范(2010年修订)第一百三十一条规定。不合格物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。不合格物料或产品与合格物料或产品贴签不当，储存未严格分开易造成混淆，对最终产品质量有可能造成影响，应视为主要缺陷。 五、严重问题案例及分析 企业不具全检条件，也未进行委托检验。 缺陷描述:挥发类药材千年健、广藿香、石斛、小茴香等需采用气相色港法测定含量，某些生产企业未按照规定办理委托检验。 缺陷分析:关键物料在生产之前必须经过全检，某些企业不具备检验的条件。可进行委托检验，但委托检验必须签订委托合同。药品生产质量管理规范(2010年修订)第二百七十八条规定，为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。因此如企业不具备相应的检验条件，应与受托方签订委托检验协议。按批送检，并办理托检验备案。