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1、药物合成反应药物合成反应 药物合成反应教学内容绪绪论论第第1章章卤化反应卤化反应第第2章章烃化反应烃化反应第第3章章缩合反应缩合反应第第4章章氧化反应氧化反应第第5章章还原反应还原反应第第6章章重排反应重排反应第第7章章官能团保护反应官能团保护反应第第8章章药物合成反应路线设计药物合成反应路线设计Chapter 1 Chapter 1 概论概论预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。分天然和合成两大类。分天然和合成两大类。Natural and synthetic Natural and synthetic medicine.pp
2、tmedicine.ppt全合成全合成: :由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药 物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。半合成半合成: :对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结 构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成 水杨酸类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 作用较阿司匹林强，副作用
3、小作用较阿司匹林强，副作用小 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 化学结构式为：化学结构式为：CONHOH 合成路线如下：OHCOONH2+OHCOOHOHOHCOO+PCl3CONHOH苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作, ,也可也可 用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。 苯妥英钠化学名为苯妥英钠化学名为5 5，5- 5-二苯基乙内酰脲二苯基乙内酰脲, , 化学结构式为：化学结构式为： HNNONaO 合成路线如下CHO 催化剂C CHO OHO
4、C CO OC CO O+C ONH2NH2NaOHHNNONaO2苯佐卡因（Benzocaine）的合成 局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。 化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为： COOC2H5NH2 合成路线如下CH3NO2COOHNO2COOHNO2NO2COOC2H5NO2COOC2H5COOC2H5NH2H2SO4H2SO4Na2Cr2O7Na2SO4Cr2(SO4)3H2OH2OH2OFeFe3O4+C2H5OH+巴比妥（Barbital）的合成 巴比妥为长时间作用的催眠药。巴比妥为长时间
5、作用的催眠药。 主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。 学名为学名为5 5，5- 5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：二乙基巴比妥酸，化学结构式为：NHNHOOOC2H5C2H5 合成路线如下+C2H5BrC2H5ONaH2NCONH2C2H5ONaHClCOOC2H5COOC2H5CC2H5C2H5COOC2H5COOC2H5H2CNHNHOOC2H5C2H5ONaNHNHOOOC2H5C2H5盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 临床
6、上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 化学名为对氨基苯甲酸化学名为对氨基苯甲酸2- 2-二乙胺基乙酯盐酸盐二乙胺基乙酯盐酸盐 化学结构式为：化学结构式为：NH2COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl 合成路线如下O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe , HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2 . HClNaOHNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl二甲 苯20%浓盐酸二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成 具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、具有
7、很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。心肌梗死等症。 本品化学名为本品化学名为1,4-1,4-二氢二氢-2,6-2,6-二甲基二甲基-4-2-4-2-硝基苯基硝基苯基)- )-吡吡啶啶-3,5-3,5-二羧酸二乙酯二羧酸二乙酯 化学结构式为：化学结构式为：NHNO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3CH3CH3合成路线如下CHOKNO3H2SO4CHONO2CH3COCH2COOCH2CH3NH4OHNHNO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3CH3CH3氯霉素（Chloramphenicol）的合成氯霉素的化学名为氯霉素的化学名为: : 1R,2R-(-)-1-1R,2
8、R-(-)-1-对硝基苯基对硝基苯基- -2- 2-二氯乙酰胺基二氯乙酰胺基-1,3-1,3-丙丙二醇二醇 分子中有两个手性碳，分子中有两个手性碳，有四个旋光异构体。有四个旋光异构体。化学结构式为：化学结构式为： NO2CHOHCCH2OHHCl2CHCOHNNO2CHOHCCH2OHHNHCOCHCl21R,2R (-)1S,2S (+)NO2CHOHCCH2OHCl2CHCOHNHNO2COHHCCH2OHNHCOCHCl2H1S,2R (-)1R,2S (+)仅仅1R,2R1R,2R（- -）型有抗菌活性）型有抗菌活性, , 临床使用临床使用 合成路线如下O2NCOCH3Br2 , C6
9、H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4 , C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4C2H5OHHCl , H2OO2NCOCH2NH2 . HCl(CH3CO)2OCH3COONaO2NCOCH2NHCOCH3HCHOC2H5OHO2NCOCHCH2OHNHCOCH3AlOCH(CH3)23CH3CH(OH)CH3O2NCHOHCCH2OHHNHCOCH3O2NCHOHCCH2OHHNH2.HClHCl , H2ONaOHO2NCHOHCCH2OHHNH2O2NCHOHCCH2OHHNHCOCH3CHCl2COOCH3 , CH3OHO2NCHOHCCH2OHHNHCOCHCl
10、215%拆分氟哌酸（Norfloxacin）的合成 化学名为化学名为1- 1-乙基乙基-6-6-氟氟-1 -1，4- 4-二氢二氢-4-4-氧氧-7-7-（1- 1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 化学结构式为：化学结构式为：NNHFNOC2H5COOH 合成路线 1 如下ClClHNO3 , H2SO4ClClNO2KF , DMSOClFNO2Fe , HClFClNH2EMMEFClNHOCOOC2H5C2H5BrFClNOCOOC2H5C2H5FClNOC2H5COOHNaOHNHNHNNHFNOC2H5COOH 合成路线 2 如下FClNOCOOC2H5C2H5(AcO)
11、3BBOFClNOC2H5OOAcAcODMSONHNHOAcAcONNHBOFNOC2H5ONaOHH+NNHFNOC2H5COOH1.2.Taxol Holton total synthesis Nicolaou total synthesis. Danishefskytotalsynthesis化学选择性化学选择性化学选择性化学选择性区域选择性区域选择性化学选择性化学选择性我国抗癌药物紫杉醇合成成功 第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9 9年攻关，年攻关，在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌
12、药物紫杉醇。 紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些晚期肿瘤也有明显疗效。晚期肿瘤也有明显疗效。文章来源文章来源:健康报健康报 1. 1.单元反应单元反应 2. 2.综合应用综合应用1. 1.设计合成路线设计合成路线2. 2.筛选合成工艺筛选合成工艺3. 3.控制反应条件控制反应条件4. 4.实现最优化的合成过程实现最优化的合成过程药物合成反应的内容和学习目的药物合成反应的的特点1.1.反应条件温和、操作简便、收率高反应条件温和、操作
13、简便、收率高2.2.选择性好（化学、区域、立体）选择性好（化学、区域、立体）SelectiveSelective3.3.原料容易得、价格便宜原料容易得、价格便宜4.4.无公害或不污染环境无公害或不污染环境药物合成反的发展趋势 合成过程实现绿色化合成过程实现绿色化 微生物转化得到应用微生物转化得到应用 半合成技术得到发展半合成技术得到发展 手性合成得以实现手性合成得以实现 化学合成与生物技术结合实现仿生合成化学合成与生物技术结合实现仿生合成Chapter 2 卤化反应学习重点：学习重点：1.1.取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件2.2.加成反应：历程及其
14、立体化学及影响因素加成反应：历程及其立体化学及影响因素卤化反应定义：分子中形成定义：分子中形成C-XC-X的反应的反应特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能 转化成其它官能团。转化成其它官能团。 ？ 1 制备药物中间体皮质激素皮质激素-醋酸可的松醋酸可的松2 制备生理活性的含卤素的有机药物 卤化反应的类型 加成反应加成反应 X2, HX, HOX 取代反应取代反应 烷烃; -H 取代; 芳香环上取代 置换反应置换反应第一节 加成反应 一、一、 X X2 2对烯烃的加成对烯烃的加成 CHCH2 2=CH=CH2 2 + Br+ Br2
15、 2 BrCH BrCH2 2CHCH2 2BrBr + Cl + Cl2 2 ClCH ClCH2 2CHCH2 2ClCl + I + I2 2 ICH ICH2 2CHCH2 2I I ( (I I2 2太贵，需用太贵，需用I I2 2时时, ,用用NaINaI发生置换反应发生置换反应) ) 溶剂溶剂：CHCH2 2ClCl2 2 CHCl CHCl3 3 CCl CCl4 4 CS CS2 2X2对烯烃的加成机理二、卤化氢对不饱和烃的加成反应1 HX1 HX对烯烃的加成对烯烃的加成CH3-CH=CH2CH2-CHCH3ClHCl只有HBr有反马氏规则Ph-CH =CH2HBrHBrH2
16、O2Ph- C-CH3Ph-CH2CH2BrBr二、卤化氢对不饱和烃的加成反应2 HX2 HX对炔烃得加成对炔烃得加成CH3-CC-PhHClH3CCCClHCCHH3CClPhPh+H2CCPhClClH3C第二节 烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应Ar-CH=CH-CH3Ar-CH=CH-CH2BrNBSAr-CH3Ar-CH2BrNBSCH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHOHO -4Br2/光二、芳烃卤代反应（亲电取代） 三、醛酮位的卤代反应CCHOH快CCHHOHBCHCH2OHX-XB慢CCXOX2快酸 催 化 机 理CCHOOH慢CCHOHCHCH2O
17、X-XCCXOX2快碱 催 化 机 理OH三、醛酮位的卤代反应u 四溴环己二烯酮（,不饱和酮的卤代剂，不发生双键加成反应）OOBrBrBrBrOOHBrBrBrBr+Br+(选择性溴化试剂)三、醛酮位的卤代反应1 通过烯醇酯的卤化反应2 通过烯醇硅醚的卤化反应 3 通过烯胺衍生物的卤化反应反应机理H3COH3CNH3CNXXH3CXO三 羧酸卤代反应CH3COOHBrCH2C-BrO溴 乙 酰 溴Br2PBr2PCl3BrCH2COOHNH2-CH2COOHNH3RH2CCOOHRHCCOOHX第三节 醇、醚的卤素置换反应 1 1 与与HXHX反应反应 HIHIHBrHBrHClHClHFHF
18、 叔仲伯叔仲伯 2 2 与氯化亚砜、氯化砜的反应与氯化亚砜、氯化砜的反应 CH3-CH=CH-CH2OHCH3CH-CH=CH3CH3-CH=CH-CH2Cl+0.7 molSO2Cl2/Et2O5.6 molSO2Cl2/Et2OCl76%24%99%1%oCH2OHCH2CloSOCl2Py一、醇的卤素置换反应一、醇的卤素置换反应R-OHPX3R OPXXR-XH PXXOH X+NCS CH3SCH3H3CHCH2OHHOH2CH2CH3CHCH2ClHOH2CH2C 4与与NCS反应反应3与卤代磷反应与卤代磷反应一、醇的卤素置换反应OHIH3PO4ICH2CH2CH2CH2IOHBr/
19、 H2SO4BrCH2CH2CH2CH2BrBrCH2CH2CH2CH2OH计算量HBrCHCH3 3CHCH2 2OCHOCH2 2CHCH3 3 直链醚很难发生此反应直链醚很难发生此反应二 醚卤置换HBrPhOCH3PhOHCH3BrPhOHCH3BrPhOHCH3IBBr3(CH3)3SiI二 醚卤置换SOCl2ArCH2COOHArCH2COClPCl3PCl33CH3CH2COOH3CH3CH2COClCOOHCOOHPCl5COClCOClAr-COOHPCl5or SO2Cl2Ar-CClO三 羧酸的卤置换反应三 羧酸的卤置换反应 R R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应可为
20、脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应 PClPCl5 5PClPCl3 3 POClPOCl3 3 SOClSOCl2 2 苯环上有供电子基苯环上有供电子基 未取代未取代 吸电子基吸电子基 PClPCl5 5活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应多元醇的反应三 羧酸的卤置换反应COOHHOCOClHOClC C ClO OOCOOHOCOClCl C C ClO O草酰氯（有机酰氯）反应温和草酰氯（有机酰氯）反应温和四 羧酸脱羧卤化（重金属）BrCOOH+ HgO+ Br2BrBrRX + CO2 + AgXRCOOAg + X2O2NCOOAg
21、O2NBrBr2/CCl4 3h五 卤素间的置换ClClNO2FK卤素置换反应FClNO2CF3FKCCl3SbF5六 磺酸酯置换NOONFOCH2OHNNOONFOCH2SCH3OOONOONFOCH2IH3C S ClOO将将OHOH变为变为X X最有效方法最有效方法R-OHH3CSClOOHR OSCH3OONaIR-IChapter 3 烃化反应C-OHC-OH（醇或酚羟基）变为（醇或酚羟基）变为-OR-OR醚醚C-N(NHC-N(NH ) ) 变为伯、仲、叔胺变为伯、仲、叔胺C-C C-C SNSN 、SNSN 、亲电取代、亲电取代烃化反应分类1.1.卤代烷卤代烷 ： RX RX 最
22、常用最常用2.2.硫酸酯、硫酸酯、 磺酸酯磺酸酯 3.3.醇醇 4.4.烯烃烯烃 5.5.环氧烷：发生羟乙基化环氧烷：发生羟乙基化6.6.CHCH2 2N N2 2：很好的重氮化试剂：很好的重氮化试剂 烃化反应应用C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化 1 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 2 磺酸酯磺酸酯 3 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 6 其它烃化剂其它烃化剂 二二
23、酚的酚的O-O-烃化烃化 1 1 烃化剂烃化剂 2 2 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 Base ROH+RXROR+HX1 卤代烷为烃化剂 反应机理：SN1R-XRX慢+决定反应速率R + ROHR-O-R快R-O-R+ HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、按SN1历程2 2ROCXRHHRO+R-CH2-XRO-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻1 卤代烷为烃化剂 反应机理：SN21 卤代烷为烃化剂 影响因素RIRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（ 卤素的电负性）RX的影响的影响RX的
24、影响当X相同时ii）卤代丙烯, 卤苄 卤代烷 卤芳烃ArXClNO2OEtNO2+EtOHNaOH非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B醇的影响CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEtOTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可光制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CH3OCH2CH2OH +EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2
25、OCH2Ph苯催化剂和溶剂 催化剂催化剂: :溶剂溶剂: : 过量醇过量醇 （即是溶质又是溶剂（即是溶质又是溶剂醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯 胺（DMA）、非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂： ROX有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂氧原子上的烃化反应的副反应CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+氧原子上的烃化反应的应用CH OC2H5H3CBAC6H5CCH3+ C2H5OHA:H消旋体欲制备
26、CH OHCH3+ C2H5BrB:活性强2 磺酸酯类为烃化剂主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基磺酸酯类为烃化剂应用举例3 环氧乙烷作烃化剂-羟乙基化反应Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%3 环氧乙烷作烃化剂-羟乙基化反应H2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚 乙 二 醇 烷 基 苯 醚4 烯烃作为烃化剂 醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。子基，
27、才能反应。4 烯烃作为烃化剂酚的O-烃化OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2mol CH2N2过量CH2N2酚的O-烃化第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化Gabrial 反应改进的Gabrial 反应 还原烃化醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与NH3NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应烷基的反应还原烃化第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应一、芳环上的烃化反应 ( (付付- -克反应克反应) 1 ) 1 反应式反应式芳环芳环: : 苯环苯环, ,芳杂环芳杂环催化剂催化剂: :
28、 AlX AlX3 3, ZnCl, ZnCl2 2, FeCl, FeCl3 3, SnCl, SnCl4 4, HF, H, HF, H2 2SOSO4 4, H, H3 3POPO4 4芳环上的烃化反应的机理芳环上的烃化反应的影响因素 RFRClRBr RFRClRBrRI RI 一般来说一般来说, , 卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应 RCH=CHCHRCH=CHCH2 2X PhCHX PhCH2 2X(CHX(CH3 3) )3 3X RX R2 2CHXRCHCHXRCH2 2XCHXCH3 3X X芳环上的烃化反应的影响因素 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无
29、供电基取代的芳烃 引入烃基后引入烃基后更易发生更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻烃化反应，但要考虑立体位阻 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，吸电子基团，不发生付不发生付- -克反应克反应，可作为反应溶剂，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生但连有供电子基后可发生F-CF-C反应反应芳环上的烃化反应的影响因素芳环上的烃化反应的影响因素芳环上的烃化反应的副反应CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6 5h35 5h3:22:3芳环上的烃化反应的副反应二、羰基化合物-位C烃化 1 活泼亚甲基
30、化合物的C-烃化影响因素：影响因素： （1 1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入溶剂中加入NaHNaH或金属钠，生成烯醇盐再烃或金属钠，生成烯醇盐再烃化。化。t-BuOK i-PrONa EtONa CH3ONa碱性：1 活泼亚甲基化合物的C-烃化（2 2）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序 当当R=RR=R时时, ,分步进行分步
31、进行 当当RRRR时，时，l 当当R R、R R 为伯卤代烷，先大再小为伯卤代烷，先大再小l 当当R R、R R 为仲卤代烷，先伯后仲为仲卤代烷，先伯后仲l 当当R R、R R 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的 亚甲基化合物亚甲基化合物1 活泼亚甲基化合物的C-烃化（3 3） 副反应副反应 a a 脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应 b b 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应( (当换成苯基时，反应更易发生当换成苯基时，反应更易发生) ) c c 生成醚的副反应生成醚的副反应 所以反应不易使用过量所以反应不易使用过量的的RXRXHCCOOEtCOOEtH
32、CCOOEtCOOEt+BrPh2CCOOEtCOOEtOEtEtOCOEtOPh2CCOOEt+RONa+RXROR +NaX2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化PhCH2CNNaNH2MeIPhCHCNMePhCHCN2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化H3COH3COH3COPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t. 0.5h或1h+动力 学 控 制 : 28% 72%热 力 学 控 制 (酮 略 过 量 ): 94% 6%2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化 OOCH2CH=CH2NHNNHCH3ONCH3CH3N1)CH2=CHCH2Br2)H2O+Chapter 4 酰化反应学习重点：学习重点：
33、1.1. 取代反应的卤化剂的种类、特点及使用条件取代反应的卤化剂的种类、特点及使用条件2.2. 加成反应的历程及其立体化学及影响因素加成反应的历程及其立体化学及影响因素3.3. 卤置换反应所用卤化剂的种类、反应历程和影响因素、及使用卤置换反应所用卤化剂的种类、反应历程和影响因素、及使用条件条件Chapter 5 Condensation Reaction1Aldol缩合缩合（羟醛缩合（羟醛缩合）1 Aldol缩合RH2CCCCRRORHORH2CCRO+RHCCRO快RH2CCCCRROHRHORH2CCCCRRROB：B：-H2O产 物 不 稳 定RH2CCRORHCCRORCHCROB：慢
34、1 Aldol1 Aldol缩合缩合CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+应用：应用：2-2-乙基己醇（异辛醇）的生产乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO22 2 甲醛与含甲醛与含-H-H醛酮的反应醛酮的反应 CH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+Na
35、OH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO33卡尼查罗反应卡尼查罗反应：位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH + RCOO-或KOH（或醇）作用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+ 3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季戊四醇4 甲醛与含-H醛酮的反应CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH5 5 芳醛的芳醛的
36、-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=78 ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCOHOHHArArCCOOHHAr+ CN-H2OOH-H2O-CN-H+亲 核 加 成COArH芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成缩合生成 - -羟基酮羟基酮6 6 雷福马斯基（雷
37、福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应）反应醛或酮醛或酮与与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应, ,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基羟基酸酯。酸酯。雷福马斯基（雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应机理）反应机理雷福马斯基雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应应用）反应应用二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反反应，氯甲基化反应）应）ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClHCHOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2ClArCH2ClN
38、aOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3ClBlancBlanc氯甲基化反应可用于延长碳链氯甲基化反应可用于延长碳链CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解三、三、 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（MannichMannich反应反应） 含有-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个-活泼氢被胺甲基取代，此反应称为胺甲基化反应，所得产物称
39、为Mannich（曼尼奇）碱RHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氢化合物:EtOH通式：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。MannichMannich反应机理反应机理CH2O +R2NH2COHNR2H+CH2=NR2CCOCHCOHHCCOHHR2NCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H+H+H+MannichMannich反应应用反应应用H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3C C CH3O+HCHO + CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ON CH3NH3CCH3H3
40、CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2OMannichMannich反应应用反应应用OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强极性供电基中等极性供电基MannichMannich反应应用反应应用-抗疟疾药常洛林合成抗疟疾药常洛林合成NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2第二节第二节 - -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)5C2H5ONaC2H
41、5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱不对称酮不对称酮的的MichealMicheal加成加成OROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反应MichealMicheal反应的应用反应的应用CHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHO
42、CH2N(CH3)2OCH2CH2NO2OCH2+CH3NO2EtONa光生成第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应一一.羰基烯化反应：羰基烯化反应：（Witting反应）反应）R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+ Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃WittingWitting试剂试剂R3CR4PPh3WittigWittig 试剂试剂制备制备R3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P +n-BuLi RXRX： RBrRBr 溶剂：溶剂：Et2O Et2O 苯苯 DMF
43、 DMSODMF DMSO 碱：碱： NaNH2 NaNH2 RONaRONa n-BuLin-BuLiWitting Witting 反应机理反应机理Ph3PCR4R3R1CR2OPh3PCR4R3COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1Ph3P=O+Witting Witting 反应的应用反应的应用 CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮CHOCOOEtPh3PCOOEt+Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%Witting Witting 反应的应用反应的应用OCHOCH3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金 刚利 用 此 结
44、构 可 制 醛醚水解O+Ph3PCHCOEtO位阻大,不反应二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel） 含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂( (氨、伯胺、仲氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱胺、吡啶等有机碱) )存在下缩合得到存在下缩合得到,b,b- -不饱和化合物。不饱和化合物。H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等2 K
45、noevenagel2 Knoevenagel 反应反应H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3OCH3(CH3)3OCH3H2NCH2CH2COOHPhH/H3COHCCCNCN92%48%98%位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好2 Knoevenagel2 Knoevenagel 反应反应O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 碱H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯 带 水2 Knoevenagel2 Knoevenagel 反应反
46、应OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯化反应NH2CHOOMeMeOH2CCOOEtCOOEtNH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制 备 喹 啉 的 一 种 方 法2 Knoevenagel2 Knoevenagel 反应反应CHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONaCHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOH3 Darzens3 Darzens 反应反应醛、酮在强碱作用下与醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸环氧羧酸酯（缩水甘油酯）酯（缩水甘油酯
47、）R1CR2OR1CR2HCOCOOEt+EtONaClCH2COOEt3 Darzens3 Darzens 反应机理反应机理ClCH2COOEtClCHCOOEtEtONaR1CR2OR1CR2HCOCOOEtClR1CR2HCOCOOEt+-Cl第四节第四节 环加成反应环加成反应DielsDiels-Alder-Alder反应反应（双烯合成）（双烯合成）HCHCCH2CH2+CH2CH2CH2HCHCCH2CH2CH2是六个电子参与的4+2环加成协同反应双烯体二烯共轭二烯亲二烯亲双烯体Chapter 6 Oxidation ReactionChapter 6 Oxidation React
48、ion第一节第一节 烃类的氧化烃类的氧化一、苄位的氧化一、苄位的氧化1 1 氧化成醛氧化成醛 铬酐铬酐- -醋酐（醋酐（CrOCrO3 3-Ac-Ac2 2O)O)氧化苄位甲基形成醛基氧化苄位甲基形成醛基CH3CHOCrO3, Ac2O1 1. . 氧化成醛氧化成醛二氯二氯铬酰（铬酰（Etard埃塔埃塔试剂试剂）制备：制备：HCl、H2SO4滴加到滴加到CrO3中，蒸馏除水中，蒸馏除水CH3CH3CHOCH3Etard1. 1. 氧化成醛氧化成醛CH3RCHOR+2CrO2Cl2CS2R=H 2-CH3 2-NO2 3-CH3 90% 65% 50% 70% (立体效应使邻位收率低)2 2氧化
49、成酸或酮氧化成酸或酮铬酸铬酸 Na2Cr2O7+H2O+H+CrO3+H2OC8H17CrO3/HOAc/H2SO4COOH2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮OOCrO3/HOAc40H3COH3COOCrO3/HOAc(75%)40、2hr2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮KMnO4为氧化剂CH3CH2CH2CH3COOHCOOHKMnO4不管侧链多长均被氧化成-COOH2 2氧化成酸氧化成酸或酮或酮硝酸为氧化剂（稀硝酸硝酸为氧化剂（稀硝酸）CH3CH3CH3COOH40%HNO3只氧化一个-CH32 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮空气氧化（空气氧化（O2)在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧
50、基在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基NCH3NCOOHO2/260V2O5CH3BrCOOHBrO2Co(OAc)2二、二、 羰基羰基-位氧化位氧化1 1 形成形成-位羟基酮位羟基酮Pb(OAc)4 (LTA) Hg(OAc)2R CH2C ROC CHORHR慢CCORHRPb(OAc)4-OAcPb(OAc)3CCORHRPb(O A c)2O AcOA cRCHCROAcORCHCROHOH2O2. 2. 形成形成-位羟基酸位羟基酸H2CCOOEtCOOEtAcOHCCOOEtCOOEtHOHCCOOEtCOOEtPb(OAc)4水解3 3形成形成1,2-1,2-二羰基化合