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1、免疫治疗-肺癌成都市三医院 肿瘤科周从明2018-1-82肿瘤免疫治疗的分类肿瘤免疫治疗的分类治疗性疫苗2,3强化免疫细胞功能1细胞输注2,3抗肿瘤单克隆抗体2,3利妥昔单抗 曲妥珠单抗西妥昔单抗过继性细胞输注3（如CAR-T疗法）调节T细胞功能2,3细胞因子1TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7免疫肿瘤(I-O)CTLA-4 抑制剂2PD-1 抑制剂2PD-L1 抑制剂2被动 (获得性)1,2靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤主动1直接作用于患者自身的免疫系统免疫治疗抗原依赖2非抗原依赖2IpilimumabCTLA-4抑制剂Nivolu
2、mab、PembrolizumabPD-1抑制剂AtezolizumabPD-L1抑制剂治疗治疗免疫治疗免疫治疗抗原递呈细胞和淋巴细胞抗原递呈细胞和淋巴细胞：正常情况下，抗原递呈细胞和淋巴细胞之间存在CTLA-4抑制性信号通路，防止淋巴细胞被过度激活，而产生免疫相关性损伤，如果将CTLA-4阻断，这这种抑制作用解除，则能产生大量淋巴细胞；肿瘤细胞和淋巴细胞肿瘤细胞和淋巴细胞：肿瘤患者中，肿瘤细胞表达PD-L1和淋巴细胞表面PD-1结合，从而抑制淋巴细胞功能，产生免疫逃逸，将PD-1和PD-L1通路阻断，则淋巴细胞功能得以释放，进而发挥杀伤肿瘤的作用。免疫治疗药物药物药物作用环节作用环节公司公司
3、适应症适应症Ipilimumab，YervoyCTLA-4抗体施贵宝黑色素瘤Nivolumab，Opdivo，俗称“O”药PD-1抗体施贵宝黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌Pembrolizumab，Keytruda，俗称“K”药PD-1抗体默沙东黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤AtezolizumabPD-L1抗体罗氏非小细胞肺癌、膀胱癌（但OS未获益）其他很多类似药物DurvalumabPD-L1抗体阿斯利康肺小细胞肺癌（临床试验中）目前，已经上市并得到FDA批准的免疫治疗药物总结如下表所示，但其他公司的PD-1抗体、PD-L1抗体等也在如火如荼的进行临床试验中，如阿斯
4、利康公司的Durvalumab等。一、Nivolumab 2015-3-4 The U.S. Food and Drug Administration expanded the approved use of Opdivo (nivolumab) to treat patients with advanced (metastatic) squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) with progression on or after platinum-based chemotherapyBrahmer, J., et al., Nivolumab
5、versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(2): p. 123-35.多西他赛为多西他赛为75mg/m2，3周为一疗程周为一疗程Nivolumab为为3mg/kg， 2周为一周期周为一周期晚期NSCLC Nivolumab对部分患者来说，就是起死回生的药物，如果有效，有的患者出现了长达2年以上的疗效，而且疗效还在持续中，这对晚期肺癌患者来说就是“革命性”的获益。二、 Durvalumab Durvalumab(商品名：IMFINZI，英国阿斯利康有
6、限公司)，是目前获批的第5个免疫药物，也是第3个获批的PDL1单抗PACIFIC试验晚期NSCLC二线PACIFIC ClinicalTrials三、 Pembrolizumab KEYNOTE-024 是首个把 Pembrolizumab 用于一线的 III 期临床试验，入组的都是 PD-L1 高表达（50%肿瘤细胞）的晚期 NSCLC（约占 27-30%）。EGFR 突变及 ALK 基因重排的患者在入组时予以排除。 从2014-9-19 到 2015-10-29，来自 16 个国家的 1653 位患者中有 500 例 (30.2%) 的肿瘤组织 PD-L1 高表达高表达（评分大于/等于 5
7、0%，其中的 305 例按 1:1 随机分配到 Pembrolizumab 组及化疗组。化疗组有 66 人 (43.7%) 在病情进展后交叉到 pembrolizumab 治疗。在数据截止时仍有 57.6% 患者仍在接受免疫治疗。 该项研究的结果在2016年 ESMO 公布的同时也发表在新英格兰医学杂志的期刊上。keynote024PD-L1 高表达（50%肿瘤细胞）、EGFR (-)且 ALK (-)的晚期 NSCLC。四、Atezolizumab OAK研究（2016ESMO发布）：Atezolizumab（Atezolizumab是靶向PD-L1的单克隆抗体）对比多西他赛用于经治的晚期N
8、SCLC 。 II期研究POPLAR：OAK研究 入组人群：鳞癌或非鳞NSCLC；ECOG PS评分0-1分；既往接受过1-2线的系统性化疗（至少有一次含铂双药化疗）的IIIB-IV期NSCLC；既往TKI失败的EGFR突变或ALK重排的患者和治疗后无症状的脑转移患者均可以入组。排除标准包括：有自身免疫性疾病史；既往接受过多西他赛，CD137激动剂或靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1治疗的患者。 治疗：究共入组1225人。患者1:1随机分配接受Atezolizumab 1200mg，q3w或多西他赛75mgm2，q3w；治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。允许患者在PD后继续使用Atezol
9、izumab，如果研究者认定患者仍有临床获益。 分层因素：PD-L1表达水平（IC0 vs IC1 vs IC2 vs IC3）、既往化疗线数（1或2）、组织学类型（非鳞vs鳞癌）。PD-L1表达采用VENTANA SP142 PD-L1免疫组化检测。TC1/2/3或IC1/2/3定义为1%的肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达阳性；TC2/3或IC2/3定义为5%的上述细胞阳性；TC3或IC3定义为50%的TC或10%的ILC阳性；TC0或IC0定义为1%的TC或IC表达。在TC0和IC0的患者中，atezolizumab同样显著优于多西他赛，中位OS分别为12.6m和8.9m（HR=0
10、.75；95%CI 0.59-0.96）。值得一提的是，PD-L1高表达人群中（TC3或IC3）从atezolizumab的治疗中显著获益，两组中位OS分别为20.5m和8.9m（HR=0.41；95%CI 0.27-0.64）。五、avelumab Avelumab for patients with previously treated metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (JAVELIN Solid Tumor): dose-expansion cohort of a multicentre, open-label, ph
11、ase 1b trial。 patients with progressive or platinum-resistant metastatic or recurrent NSCLC were enrolled. Eligible patients had confirmed stage IIIB or IV NSCLC with squamous or non-squamous histology. 患者的选择并不基于PD-L1或其他分子（如EGFR、KRAS突变、ALK易位）表达情况。 患者每两周静脉滴注Avelumab 10mg/kg，直至出现病情进展或药物毒性。 Between Sept 10, 2013, and June 24, 2014研究共纳入184例患者，中位随访时间8.8个月。Survival outcomes by PD-L1 expression status (1% tumour cell cutoff) PD-L1 positive PD-L1 negative晚期二线NSCLC19感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！