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1、肺肺 癌癌 的的 PD-1PD-1免免 疫疫 治治 疗疗主要内容PD-1PD-1免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂的作用原理的作用原理Pd-1Pd-1免疫治疗的临床研免疫治疗的临床研究探索究探索肿瘤的显著特征肿瘤的显著特征Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.“十大特征”2011基因组不稳定和突变肿瘤促进的炎症逃避免疫攻击异常细胞能量“六大特征”2000抵抗细胞死亡诱导血管生成持续的增殖信号无限的复制能力激活浸润和转移逃避生长抑制对肿瘤的认识：“逃避免疫攻击”在“十大特征”时才更新3肿瘤治疗的革命性进展9 9肿瘤免疫循环受到正向肿瘤免疫循
2、环受到正向/ /负向调节负向调节2.PD-L1与与PD-1结合结合3. T细胞功能受到抑制细胞功能受到抑制1. 肿瘤细胞上调肿瘤细胞上调PD-L1表达表达4. 免疫应答受到抑制，肿瘤细免疫应答受到抑制，肿瘤细胞实现免疫逃逸胞实现免疫逃逸被抑制的T细胞肿瘤TCR信号1MHCPD-1PD-L1肿瘤细胞PD-1与其配体结合阻断TCR信号传导并因此阻断T细胞活化肿瘤细胞上调PD-L1表达，后者与T细胞表面的PD-1结合，肿瘤细胞从而实现实现“免疫逃逸免疫逃逸”肿瘤细胞免疫逃逸过程肿瘤细胞免疫逃逸过程MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体Ribas A. N Engl J Med 2015;
3、373 (16):1490-2. Boussiotis VA. N Engl J Med 2016; 375 (18):1767-1778. 活化的活化的T细胞细胞1.阻断阻断PD-1与与PD-L1的结合的结合PD-1单抗单抗2. 恢复恢复T细胞功能细胞功能PD-1TCRMHC3. 肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞肿瘤抗体阻断PD-1或其配体恢复T细胞抗肿瘤活性PD-L1信号信号1PD-1抑制剂与PD-1结合，阻断阻断PD-1PD-1与与PD-L1PD-L1结合，恢复结合，恢复T T细胞抗肿瘤活性细胞抗肿瘤活性MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体Ribas A. N Engl J
4、Med 2015; 373 (16):1490-2. Boussiotis VA. N Engl J Med 2016; 375 (18):1767-1778. 强效强效PD-1PD-1抑制剂，恢复抑制剂，恢复T T细胞抗肿瘤作用细胞抗肿瘤作用从二线走向一线从二线走向一线药物药物III期研究期研究纳武利尤单抗CheckMate 057CheckMate 017CheckMate 078帕博利珠单抗KEYNOTE- 010AtezolizumabOAKAvelumabJAVELIN Lung 200二线治疗一线治疗：单药药物药物III期研究期研究纳武利尤单抗CheckMate 026帕博利珠单抗
5、KEYNOTE- 024KEYNOTE- 042AtezolizumabIMpower 110IMpower 111一线治疗：联合化疗药物药物III期研究期研究纳武利尤单抗CheckMate 227帕博利珠单抗KEYNOTE- 189KEYNOTE- 407AtezolizumabIMpower 130IMpower 131IMpower 132IMpower 150Banna GL, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018 Sep;129:27-39. Wu YL, et al. 2018 AACR Abstract CT114. Barlesi F, et
6、al. Lancet Oncol. 2018 Sep 21. pii: S1470-2045(18)30673-9. Ryu R, Ward KE.Front Oncol. 2018 Jul 24;8:277.Villanueva N, Bazhenova L. Ther Adv Respir Dis. 2018 Jan-Dec;12:1753466618794133.PD-L1PD-L1高表达患者联合化疗获益更多高表达患者联合化疗获益更多TPS50%患者中，帕博利珠单抗+化疗 vs. 化疗的OS HR下降了58%KN189HR=0.4295%CI:0.26-0.68TPS50%患者中，帕博利
7、珠单抗 vs. 化疗的OS HR下降了31%KN042Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092. Lopes G, et al. 2018 ASCO Abstract LBA4.KN024TPS50%患者，帕博利珠单抗 vs. 化疗的OS HR下降了50%PD-L1PD-L1低表达患者联合化疗能显著获益低表达患者联合化疗能显著获益TPS 1-49%患者中，帕博利珠单抗+化疗 vs. 化疗的OS HR下降了45%KN189KN042TPS1-49%患者中，帕博利珠单抗 vs. 化疗的OS HR仅下降了8%HR=0.5
8、595%CI:0.43-0.90Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092. Lopes G, et al. 2018 ASCO Abstract LBA4.FDA批准Pembrolizumab单药用于PD-L1高表达人群的一线治疗 Pembrolizumab联合化疗用于pd-l1低表达人群的一线治疗PD-L1/PD-1PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗抑制剂单药治疗相关相关AEAE：发生率较低：发生率较低 二线二线一线一线CheckMate 017CheckMate 057KEYNOTE 010OAKKEYONTE
9、-024治疗治疗Nivo(n=113)TXT(n=129)Nivo(n=287)TXT(n=268)Pembro 2mg/kg (n=339)Pembro 10mg/kg (n=343)TXT(n=309)Atezo (n=609)TXT(n=578)Pembro 200mg (n=154)铂二联铂二联(n=150)TRAEs, %, 所有所有级别级别61877188636681648673.49034级级AEs8561154131635154326.653.35级级AEs021111200.2PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗安全性优于化疗，治疗相关AEs发生率较低，3/4级发生率在10-2
10、0%Borghaei H. et al. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39.Brahmer J. et al. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.Herbst RS. et al. Lancet. 2015 Dec 18.Reck M. et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.Rittmeyer A. et al. Lancet. 2016 Dec 12. 总结总结PD-1抑制剂作用原理抑制剂作用原理 PD-L1高表达的晚期高表达的晚期NSCLC一线治疗一线治疗 免疫单药和免疫联合化疗获得更高的缓解率和总生存PD-L1低表达晚期低表达晚期NSCLC一线治疗一线治疗 免疫联合化疗使更多的人群生存获益PD-1抑制剂单药治疗安全性明显优于化疗抑制剂单药治疗安全性明显优于化疗厚积薄发厚积薄发 不负众望不负众望