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1、肺癌免疫治疗浙江大学附属第一医院 肿瘤内科徐 农 多样精确持久最佳武器Active immunotherapyAdoptive cell transferimmunotherapyIL-2IFNIL-15IL-21Peptide vaccineDC vaccineGenetic vaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4T cell cloningTCR or CAR genetic engineering肿瘤免疫治疗方式癌症抵御免疫调节抑制检查点CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.P
2、riming phase (lymph node)Effector phase (peripheral tissue)T-cell migrationDendritic cellT cellMHCTCRB7CD28CTLA-4T cellCancercellMHCTCRPD-1PD-L1T cellCancer cellDendritic cellT cellB7Slide 3Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting肿瘤药物的发展策略新单药二线治疗一线治疗辅助/新辅助新联合化疗后线治疗多西他赛 疗效恒定BSC厄罗替尼多西
3、他赛多西他赛+雷莫芦单抗培美曲赛多西他赛+nintedanibShepherd20004.6 月7.5月1年生存率 37%Hanna 20048.3 月1年生存率 29.7%7.9 月Shepherd20034.7 月6.7 月Garon 20149.1 月9.7 月 （非鳞癌）10.5 月Reck 20147.9 月（9月PD）10.3 月（腺癌）10.9 月12.6月肺癌的免疫治疗 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Na
4、ture: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 20132Chen DS et al.CCR 2012Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010不同肿瘤的体细胞突变频率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181768835335179121横纹肌肿瘤尤因肉瘤甲状腺肿瘤体突变发生率 (/Mb)AML成神经管细胞瘤 类癌 神经胶质瘤 前列腺癌 CLL低分级胶质瘤乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤肾透明细胞癌肾乳头状癌卵巢癌多形性多形性成成胶
5、胶质细胞瘤质细胞瘤宫颈癌宫颈癌DLBCL头颈部肿瘤头颈部肿瘤结直肠癌结直肠癌食管腺癌食管腺癌胃癌胃癌膀胱癌膀胱癌肺腺癌肺腺癌肺鳞癌肺鳞癌黑色素瘤黑色素瘤CTCACGTCTATG抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）Antibody Molecule Development StageNivolumabFully human IgG4 Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CTPhase III multiple tumors (NSCLC, melanom
6、a, RCC, HNSCC, GBM, gastric)PembrolizumabHumanized IgG4Approved (US): advanced melanoma after previous therapyPhase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE)PidilizumabHumanized IgG1 Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS)AMP-224Fc-PD-L2 fusion protein
7、Phase I抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）Antibody Molecule Development StageMEDI4736(durvalumab)Engineered human IgG1Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab)Engineered human IgG1 Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC)MSB0010718C(avelumab)Fully human IgG1Phase III (NSCLC)二线治
8、疗(非鳞癌)晚期肺癌 #LBA 109CheckMate 057（NCT01673867）试验设计 主要研究终点：OS 次要研究终点：- ORRb- PFSb- 安全性- 根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估- 生活质量 (LCSS)IIIB/IV期非鳞NSCLC可获取肿瘤标本用于PD-L1检测ECOG PS 0-1既往1次含铂双药治疗失败允许既往接受维持治疗a允许ALK易位或EGFR突变已知的患者 既往接受TKI治疗N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西他赛75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病进展或不可耐受的毒性反应l分层因素：-既往是否接受维持
9、治疗-接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线)l通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测-经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LBA109随机1:1主要终点 = 2.8 月结论 Nivolumab 是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂 - 死亡风险下降27%（HR =0.73，P=0.0015） Nivolumab显著提高ORR（P=0.0246） PD-L1表达预测
10、Nivolumab疗效，至少1%表达。 - 表达阳性患者生存期延长1倍 - 无表达患者生存期无差异 - 表达阳性患者有效率提高3倍 安全性比多西他赛好CheckMate 017研究设计 二线治疗 晚期肺鳞癌 #8009IIIB/期鳞癌NSCLC一线含铂双药化疗进展ECOG PS 01可获得治疗前肿瘤样本分析PD-L1表达N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至进展或不可耐受毒性反应N=135多西他赛75mg/m2 IV Q3W直至进展或不可耐受毒性反应N=137主要终点：OS次要终点：ORR(研究者评估)PFS(研究者评估)PD-L1表达与疗效 的相关性安全性生活质量(LC
11、SS*)按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件 )根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P0.03DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. R1:1分层因素：区域；一线紫杉醇的使用* LCSS: Lung cancer symptom scale 主要终点 = 3.2 月结论 Nivolumab 是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的PD-1抑制剂 - 死亡风险下降41%（HR =0.59，P=0.00025） - 1年生存率 42% v 24% - OS 9.2 v 6.0月
12、Nivolumab显著提高ORR （P=0.0083） 、PFS（P=0.0004） Nivolumab疗效与PD-L1表达无关 安全性比多西他赛好 2015.3.4 FDA批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症二/三线治疗晚期NSCLC #8010结论 POPLAR II随机研究表明生存期改善与PD-L1表达有关 - OS HR=0.46 TC3或IC3患者（高PD-L1表达） - OS HR=1.12 TC0或IC0患者（低PD-L1表达），与多西他赛比较无获益 - OS HR=0.77 ITT人群 - 中期数据随访小于10个月 用SP142的IHC在TC和IC上检测PD-L1
13、 敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗NSCLC的预测分子标志 atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗 未来研发 - 一项atezolizumab二、三线治疗的随机III期研究正在进行中（OAK,NCT01846416） - Ib期 atezolizumab+化疗 ORR 67%（未经选择患者、且耐受良好） - 化疗联合 atezolizumab多中心III期临床研究KEYNOTE-021 Chhort D #8011Ib期 二线Pembrolizumab+Ipilimumab N=18 腺癌 10 鳞癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4
14、EGFRm 3 ALK+ 0 Pembro 2mg/kg+ipili 1mg/kg 无DLT，17%G3-4 Aes 1CR,ORR 39% 扩展至32例SCLCKEYNOTE-028 #7502Ib期 Pembrolizumab in ES-SCLC SCLC 标准治疗失败 PD-L1 阳性 Pembro 10mg/kg iv q2w 筛选 157例， PD-L1 阳性 42例（28.6%） 入组20例 ECOG-PS 0-1, SD脑转移 2例, SCLC 19例,NEC 1例 ORR 35%, PR 7例,SD 1例,PD 9例 正在进行研究： NCT02359019 标准化疗后Pemb
15、ro维持的II期研究 NCT02402920 Pembro+RT+联合化疗的I期研究CheckMate 032 #7503I/II 期 NivolumabIpilimumab 复发 SCLC SCLC 一个化疗方案失败 非选择PD-L1表达 治疗相关AE Nivo 53%/15%(G3-4) Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4) 讨 论 抗PD-1/DP-L1免疫治疗范围？ Clinical Science Symposium Immunotherapy for Every Patient: Check Your Enthusiasm 抗PD-1/DP-L1免疫治疗是否要富集人群？ 可
16、否预测疗效 抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向抗PD-1/DP-L1免疫治疗囊括所有肿瘤？ PD-1通路阻滞：癌症治疗的共性（common denominator） Suzanne L. Toplian 多数肿瘤有效： - 黑瘤（17-40%） 肺癌（10-30%）肾癌（12-29%）膀胱癌（25%） 卵巢癌（6-23%）头颈部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、间皮瘤等等 突变负荷（mutation burden）与免疫反应 - 数据显示一个突变负荷数值阈，与有效免疫反应相关 - 黑瘤 Ipi 100，NSCLC 178 - CRC MSI-H患者
17、假说 突变负荷与免疫反应 - 潜在机理：肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族 - 肽与MHC结合或与TCR结合的亲和力增加免疫系统识别新抗原决定族 - 随机突变可产生数百新抗原决定族，每个都是可能的靶点PD-L1表达（TC/IC）或其他可预测疗效？ CheckMate 057 腺癌 可预测 吸烟 92% CheckMate 017 鳞癌 不可预测 吸烟79.5%，EGFR/ALK 17.5% 原因 - 鳞癌 v 腺上皮 免疫系统差异？ 免疫状态或免疫微环境差异？ 肿瘤周围免疫浸润不同？ 免疫负荷差异？ POPLAR 肿瘤细胞内在表达（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC）可预测 异质性、活检与治疗的
18、间隙、原发与转移灶 IHC方法 抗体与染色 cut off值 定义（表达细胞类型，表达部位：细胞表面、细胞内、基质，强度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布 PD-L1表达以及PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的疗效Justin FG, et al. 2015 ASCO 8012.1.Garon EB, et al.N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28.; 2.Herbst RS, et al. Nature.2014 Nov 27.575(7528):563-7.; 3.Gettinger SN, et al. J Clin On
19、col.2015.Apr 20.pii: JCO.2014.58.3708.; 4.Brahmer JR, et al.J Clin Oncol.32.5s.2014(suppl. Abstr 8021).; 0102030405060708090100PembrolizumabMPDL3280AMEDI4736NivolumabORRPS=评分比例IC=免疫细胞*Cut-off值未报道抗体 22C3(Dako) SP142(Ventana) 18-8(Dako) SP263(Ventana)评分PS 肿瘤细胞 免疫细胞IC 肿瘤细胞 肿瘤细胞PD-L1+（PS50%）PD-L1+（PS1-4
20、9%）PD-L1-(PS1%）所有患者所有患者所有患者所有患者PD-L1(-)*PD-L1(+)*IHC 3+IHC 2+IHC 1+IHC 0PD-L1+（PS5%）PD-L1-(PS5%）抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向 Nivo单抗是晚期非鳞癌肺癌复治的新标准？ 是 Nivo单抗是晚期肺鳞癌复治的新标准？ 是 PD-L1表达用于患者筛选？ 不，还没有 未来方向 - 一线治疗 - 辅助治疗 - SCLC - 肺癌图谱 - 分子标志、联合治疗一线治疗 #8030 Liu et al. - Ib期 MPDL3280A + 化疗（卡铂+P/Pem/nab-P） - n=3
21、0 , ORR: 67%、 60%、 75% #8031 MDACC KEYNOTE-021 Cohorts A and C. Pembrolizumab (pembro; MK-3475)+化疗A (carboplatin/paclitaxel) 任何组织类型任何组织类型C (carboplatin/pemetrexed) 非鳞非鳞 无无EGFR/ALK+Pembro 10 n = 10Pembro 2 n = 10Pembro 10 n = 12Pembro 2 n = 12ORR (all PR)3 (30%)3 (30%)8 (67%)6 (50%)SD3 (30%)5 (50%)4 (33%)5 (42%)DCR (PR + SD)6 (60%)8 (80%)12 (100%)11 (92%)PD3 (30%)1 (10%)00No assessment1 (10%)1 (10%)01 (8%)CheckMate 017:Nivolumab for previousli treated SQ-NSCLC