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1、烷基化反应烷基化反应(Alkylation)闵文斗闵文斗 田雨佳田雨佳 王洋王洋 张宇驰张宇驰用途：用途： 制备特定活性化合物制备特定活性化合物 制备制备官能团转化的中间体官能团转化的中间体 作为保护基、阻断基等作为保护基、阻断基等 在有机化合物分子中的碳、硅、氮、磷、在有机化合物分子中的碳、硅、氮、磷、氧或硫原子上氧或硫原子上引入烃基引入烃基的反应，叫做的反应，叫做烃化烃化反应。反应。1010.1 定义烃基：烷基（烃基：烷基（-R） 烯基（烯基（-C=C-） 炔基（炔基（-CC-） 芳基（芳基（-Ar） 取代烃基取代烃基( (-CH2COOH,-CH2CH2OH, -CH2CH2CN）（1
2、1）卤烷：）卤烷：CH3Cl, CH3I, C2H5Cl, C2H5Br, ClCH2COOH, Ph-CH2Cl;（2 2）酯类：）酯类：(RO)2SO2, PhSO2OR, CH3-Ph-SO2OR, (RO)3PO;（3 3）醇类和醚类：）醇类和醚类：CH3OH, C2H5OH, n-C4H9OH, C12H25OH, CH3OCH3, C2H5OC2H5;（4 4）环氧化合物：）环氧化合物： , ；（5 5）烯烃和炔烃：）烯烃和炔烃：CH2=CH2, CH3CH=CH2, R-CH=CH2, CH2=CHCN, CH2=CHCOOCH3, CHCH;（6 6）羰基化合物：）羰基化合物：
3、HCHO, CH3CHO, C3H7CHO, Ph-CHO, CH3COCH3, 烃化剂：烃化剂：OH2CCH2OHCCH2H3COnC- -烃化烃化nN- -烃化烃化nO- -烃化烃化10.2 10.2 C-烷基化反应烷基化反应反应历程：反应历程：酸酸催化的催化的亲电取代亲电取代反应。反应。 有机化合物分子中有机化合物分子中碳原子碳原子上的氢被烃上的氢被烃基所取代的反应叫做基所取代的反应叫做C- -烃化（烷基化）烃化（烷基化）反应。反应。烃化剂：烯烃；烃化剂：烯烃； 卤烷；卤烷； 醇、醛、酮。醇、醛、酮。RRHOH2NRRn芳环上的烃化反应芳环上的烃化反应 ( (付付- -克反应克反应) )
4、n羰基化合物羰基化合物-位位C C烃化烃化1010.2.1 .2.1 用卤烷作烷化剂的用卤烷作烷化剂的C- -烷化反应烷化反应n反应历程反应历程R-Cl + AlCl3RClAlCl3ArHRAlCl4Ar-R + AlCl3 + HClArH慢快分子配合物Ar-H慢R+ AlCl4-R+ + AlCl4- 离子对烷基正离子RX: RX: 烷基卤代烃烷基卤代烃, ,环烷基卤代烃环烷基卤代烃芳环芳环: : 苯环苯环, ,芳杂环芳杂环催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4反应机理反应机理 ：碳正：碳正 离子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进
5、攻CClH3CCH3CH3AlCl3CAlCl4CH3H3CCH3CCH3H3CCH3AlCl4HC(CH3)AlCl4C(CH3)33HXAlCl3 在在LewisLewis酸催化酸催化作用下，芳烃及其衍生物与烯作用下，芳烃及其衍生物与烯烃、卤烷、酰卤、酸酐等活性组分反应形成新的烃、卤烷、酰卤、酸酐等活性组分反应形成新的C-C键键的反应，叫做傅氏反应。的反应，叫做傅氏反应。 引入烷基的反应叫做引入烷基的反应叫做傅氏烷基化傅氏烷基化反应；反应； 引入酰基的反应叫做引入酰基的反应叫做傅氏酰基化傅氏酰基化反应。反应。反应的影响因素：反应的影响因素：(1)烷基化试剂的活性烷基化试剂的活性 RX (R
6、OH、烯烃也可作烃化试剂）、烯烃也可作烃化试剂）a .当当R相同时相同时: RFRClRBrRI 一般来说一般来说, 卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应b .当当X相同时：相同时： RCH=CHCH2X PhCH2X(CH3)3CX R2CHXRCH2XCH3X CH2XCH2=CHCH2X R2-C-X R2-CHX R-CH2-X CH3X,R1R3R1(2) 芳烃的结构芳烃的结构a 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、
7、腈基的吸电多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生基后可发生F-C反应反应可被 烃 化OCH3NO2c 含有含有-NH2、-NR2的苯环的苯环,一般不发生一般不发生F-C反应反应NH2AlCl3NH2AlCl3因为（3 3）催化剂的影响）催化剂的影响 作用：将烷化试剂转化为作用：将烷化试剂转化为R R+ + 种类：种类：质子酸质子酸、LewisLewis酸酸、酸性氧化物、酸性氧化物、 烷基铝烷基铝 na.活性顺序:AlCl3FeCl3 SnCl4 BF3 ZnCl2nH
8、F H2SO4 H3PO4n根据RX的种类,芳烃的结构,选择催化剂用量n如PhCH2X,ZnCl2少量,CH3X,AlCl3用量多510%.b.最常用,但并不是万能的,不能用于酚的烃化.c.烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)做催化剂.ArOHAlCl3ArOAlCl2HClRCH2OHHRCH2OH2RCH2CH2CHCH3HCH3CHCH3（4）溶剂的影响）溶剂的影响n当芳烃为液体时当芳烃为液体时, ,可过量作为溶剂可过量作为溶剂, ,如苯如苯. .n非极性溶剂如非极性溶剂如SCSC2 2,CCl,CCl4.4.n中等极性溶剂如二氯乙烷中等极性溶剂如二氯乙烷, ,四氯乙烷等四氯乙烷等. .
9、n硝基苯硝基苯, ,硝基甲烷等都可作为反应溶剂硝基甲烷等都可作为反应溶剂. .副反应副反应: :(1)当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3时时, 发生发生异构化反应异构化反应, 温度升高温度升高,异构化比例增加。异构化比例增加。CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6 5h35 5h3:22:3(2) 间位产物生成间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成强烈
10、的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以傅不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，AlCl3用用量不宜过大。量不宜过大。H3CCH3CH3CH3CH3H3CCH3Cl/AlCl30CH3Cl/AlCl3100重 排egCH3Cl/AlCl36O+CHCH COOHAlCl3C-ClC-OHCH2CH2OHCH=CH2KOH 140CHCH2COOH80 2h+NaOHAlCl33EtOHCCl4n生产实例生产实例CH2ClCl+CH2Cl ZnCl285-90oC 对氯二苯甲烷C2+ CCl4 AlCl310oC,3h 二氯二苯甲烷+ 2
11、HClClCl1010.2.2 .2.2 用烯烃作烷化剂的用烯烃作烷化剂的C- -烷化反应烷化反应n反应历程反应历程CH2=CH + H+CH2-CH3+ CH2-CH3HCH2-CH3C2H5慢快+ H+.C=CH2CH3CH3+ H+C-CH3CH3CH3n重要品种介绍重要品种介绍 （1 1）异丙苯）异丙苯+ CH2=CH-CH3CHCH3CH3AlCl3： 6 67 1 957 1 95100 100 ，0.20.20.30.3MPaH3PO4( (固）固） 170-190 170-190 ，2 24 4MPa（2 2）间异丙基甲苯）间异丙基甲苯CH3+ CH2=CH-CH3AlCl31
12、00oCCH3CHCH3CH3氧化酸解CH3OH氨解CH3NH2（3 3）十二烷基苯）十二烷基苯（4 4）酚类的）酚类的C-C-烷化烷化+ C12H24 AlCl3,HFC12H25OHOHC(CH3)3+ H2C=C(CH3)2苯酚铝催化剂200oC,2MPa（5 5）2,6-2,6-二乙基苯胺二乙基苯胺NH2+ 2CH2=CH2 (C2H5)2AlCl300oC,6.5-7.0MPa,115min NH2C2H5H5C2y=97.9%1010.2.3 .2.3 用醇作烷化剂的用醇作烷化剂的C- -烷化反应烷化反应n反应历程反应历程R-OH + H+质子化R+-OH2解离R+ + H2On
13、生产实例生产实例（1 1）芳胺的）芳胺的C-C-烷化烷化NH2NHC4H9NH2C4H9+C4H9OH, -H2OZnCl2210oC, 0.8MPa 异构化ZnCl2240oC, 2.2MPa（2 2）酚类的）酚类的C-C-烷化烷化OHOHOHOHC(CH3)3+ (CH3)3COH 磷酸催化二甲苯溶剂 回流+ H2O叔丁醇（3 3）萘的）萘的C-C-烷化烷化C4H9SO3NaC4H9C4H9浓H2SO4C4H9OH发烟硫酸 磺化NaOH 中和渗透剂BX(拉开粉)1010.2.4 .2.4 用醛、酮作烷化剂的用醛、酮作烷化剂的C- -烷化反应烷化反应n反应历程反应历程C=OHR+ H+质子化
14、C-OHHRAr-H + C-OHHR -H2O脱水缩合Ar-CHRAr-C-ArHRAr-H -H+H2N2CH2OHCl浓100H2NCH2NH2OCNCH2NCOCOCl2HOCH3COCH3H2SO440CHOCH3CH3OH2羰基化合物羰基化合物-位位C烃化烃化1. 活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C-烃化烃化H2CXYX，Y为吸电子基 吸电子能力：NO2 CRORSO2CNCOORPh反应机理：H2CCOOEtCOOEtBHCCOEtCOEtOOBHHCCOEtCOEtOORXHRCCOOEtCOOEtX 影响因素：影响因素：（1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择 a . 根据活
15、泼亚甲基化合物的酸性，常用醇钠、根据活泼亚甲基化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。醇钾。 b. 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇或金属钠，生成烯醇盐再烃化。盐再烃化。t-BuOK i-PrONa EtONa CH3ONa碱性：（2）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序 a 当当R=R时时,分步进行分步进行 b 当当RR时，时， 当当R、R 为伯卤代烷，先大再小为伯卤代烷，先大再小 当当R、R 为仲卤代烷，先伯后仲
16、为仲卤代烷，先伯后仲 当当R、R 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物高的亚甲基化合物RX：B：H2CCOOEtCOOEt=1： 1：1 蒸出生成醇，再 加入（3） 副反应副反应 a 脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应 b 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时，反应更易发生当换成苯基时，反应更易发生BrCCOOEtCOOEtHCHCOOEtCOOEtPh2CCOOEtCOOEtOEtEtOCOEtOPh2CCOOEt+c 生成醚的副反应生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的RXRONa+RXROR +NaX2. 醛酮
17、以及羧酸衍生物醛酮以及羧酸衍生物-C烃化烃化(1) 反应式反应式-COCH-COC-COCRB：R-X(2) 机理机理B：-COCH-COC-COC-COCRR-X+ HX碱: 三苯甲 基钠(锂)Ph3CNa, 丁 基锂NaH、NaNH2二异丙 基氨基锂 (i-Pr)2NLi环己基异 丙基氨基锂NLi(i-Pr)2(3) 影响因素影响因素a a RXRXb b 羰基化合物羰基化合物 i i 醛的醛的-C-C烃化少见，易发生烃化少见，易发生AldolAldol缩合反应，但可采用缩合反应，但可采用烯胺法烯胺法 ii ii 酯的酯的-C-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生烃化采用强碱，较弱的碱会发生Cl
18、aisenClaisen缩合副缩合副反应反应 iii iii 不对称酮的不对称酮的-烃化烃化1010.2.5 .2.5 C-烷化反应的特点烷化反应的特点n连串反应连串反应n可逆反应可逆反应R+ H+ H+ AlCl4-RH(+AlCl4-)+ R+(+AlCl4-).+ CH2=CH-CH2AlCl3CH(CH3)2+CH(CH3)2CH(CH3)2副产返回反应器CH(CH3)2CH(CH3)2+CH(CH3)22转移烷基化脱烷基化和转移烷基化AlCl3n烷化质点和芳环上的异构化烷化质点和芳环上的异构化+ ClCH2CH2CH3CH(CH3)2CHCH2CH3+70%30%CH3-CH-CH2
19、HCH3-CH-CH3 异构化氢转移重排仲碳正离子伯碳正离子10.3 10.3 N-烃化烃化烃化试剂烃化试剂：醇、卤代烷、酯、烯烃、醛和酮、：醇、卤代烷、酯、烯烃、醛和酮、 环氧乙烷等。环氧乙烷等。 氨基上的氢氨基上的氢原子被烃基取代的反应叫做原子被烃基取代的反应叫做N- -烃化烃化反应。反应。用途用途：（1 1）引入）引入-CH2CH2OH、-CH2CH2CN极性、非水溶性基团；极性、非水溶性基团；（2 2）制备季铵盐型阳离子化合物；）制备季铵盐型阳离子化合物；（3 3）其它助剂、医药中间体。）其它助剂、医药中间体。n用醇类作烷化剂的用醇类作烷化剂的N- -烷化反应烷化反应n用醇类作烷化剂的
20、用醇类作烷化剂的N- -烷化反应烷化反应n用酯作烷化剂的用酯作烷化剂的N- -烷化反应烷化反应n用环氧乙烷作烷化剂的用环氧乙烷作烷化剂的N-N-烷化反应烷化反应n用烯烃作烷化剂的用烯烃作烷化剂的N- -烷化反应烷化反应nN- -芳基化（芳氨基化）芳基化（芳氨基化）1010.3.1 .3.1 用醇类作烷化剂的用醇类作烷化剂的N- -烷化反应烷化反应n反应历程反应历程ROH + H+R+-OH2R+ + H2OAr-NH2 + R+Ar-N+-R伯胺Ar-N-R + H+Ar-N+-R仲胺Ar-N-R + H+Ar-N+-R叔胺季铵盐R+R+HHHHRRRR n特点特点 （1 1）以）以R+为活性
21、质点的亲电取代反应；为活性质点的亲电取代反应； （2 2）使用强酸性催化剂以提供质子；）使用强酸性催化剂以提供质子； （3 3）连串反应；）连串反应； （4 4）受空间效应的影响，以高碳醇对芳胺进）受空间效应的影响，以高碳醇对芳胺进 行行N-N-烷化时，只得到一烷苯胺烷化时，只得到一烷苯胺 （5 5）可逆反应。）可逆反应。Ar-NH2 + ROHK1K2ArNHR + H2OAr-NHR + ROHArNR2 + H2ONH2NHCH3N(CH3)2+ CH3OH200oCCH3OHK1K2NH2NHC2H5N(C2H5)2+ C2H5OH200oCC2H5OHK1K2K2/K1=1000K2
22、/K1=1/4n重要品种重要品种 （1 1）N,N-N,N-二甲基苯胺二甲基苯胺NH2N(CH3)2NHCH3+ 2CH3OH( + )高压液相烷化法 H2SO4摩尔比 ： 1 3.2 0.11 96% （含量0.5%） 温度：205-215oC 压力：3.0-3.2MPa 时间：5h （2 2）N-N-甲基苯胺甲基苯胺NHCH31010.3.2 .3.2 用卤烷作烷化剂的用卤烷作烷化剂的N- -烷化反应烷化反应n烷化剂烷化剂 R-I R-Br R-ClNH2NHCH2CF3BrCH2CF3 NaOHn主要产品：主要产品：N- -乙基乙基- -N- -苄基苯胺苄基苯胺NHC2H5ClCH2NC
23、2H5CH2+RBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（卤素的电负性）当 X 相 同 时ii）卤 代 丙 烯 , 卤 苄 卤 代 烷 卤 芳 烃 A rXC lN O2O EtN O2+E tO HN aO H非 那 西 丁 中 间 体当 卤 代 烃 为 叔 卤 代 烃 时 ， 不 能 在 强 碱 下 反 应 ，易 消 除 H X ， 可 在 中 性 或 弱 碱 性 下 反 应 。CC H3C H3C H3+CH3-CC H2C H3Bb. 醇的影响醇的影响CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEtOTlC6
24、H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CH3OCH2CH2OH +EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2OCH2Ph苯c. 催化剂催化剂d.溶剂影响溶剂影响醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯 胺（DMA）、非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化， 因此通常不用质子性
25、溶剂过量醇 （既是溶质又是溶剂）副反应副反应 : :a.a.消除反应消除反应H3CCOCH3C2H5H3CABB: (CH3)3COH + C2H5X欲制备：A: (CH3)3CX+C2H5OHCHOCH2CH2NCH3CH3PhPhABCH-BrPhPhHOCH2CH2NCH3CH3+Axy1产物CHPhPh+OHBxy1产物欲制备：ClCH2CH2N(CH3)2CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+CH OC2H5H3CBAC6H5CXCH3+ C2H5OHA:H消旋体欲制备CH OHCH3+ C2H5BrB:活性强n用卤烷的用卤烷的O-烷化烷化R-OH + NaOH R
26、O- Na+R-OH + R X R-O-R + HX+OCH3OCH3OC2H5OC2H5OCH2COOHCl磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基2CH3OHH2SO4(CH3)2SO42H2OSO2ClCH3CH3OH2NaOHSO3CH3CH3NaClH2OSOOOORRSOOOR(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4 ,SO3RH3CSO3R制备方法：TsO: ：很好的离去基团注意：芳磺酸酯的应用范围广泛，常用于引入相对分子量较大的烃基。鲨肝醇 常用的硫酸酯类烃化剂硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，通常只有一个烃基参加反应。例CH
27、2OHCHOCH2OCH3CH3CH2OC18H27CHOCH2OCH3CH3甘油+丙酮TsOC18H27/KOHTolEtOH/HClCH2OC18H27CHOHCH2OHROH + CH2CH-R ROCH2CH-R OOH催化剂（2 2）特点：连串反应）特点：连串反应（1 1）催化剂）催化剂酸：酸：BF3，Al2O3碱：碱：NaOH，KOHRO(CH2CH2O)nH CHHCRHOROHROCH2CH2OH+反应机理：反应机理：a. 酸催化酸催化CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONaaabRCH-CH2OH+R为供电子基或苯，在为供电子基或苯，在
28、a处断裂处断裂R为吸电子基得为吸电子基得b处断裂产物处断裂产物b. 碱催化碱催化R-CH-CH2OR-CH-CHORORCHCH2ORORORCHCH2OROH+ROROHSN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上反应发生在取代较少的碳原子上实例实例:OOHOCH3CH3OH/H+80%Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%Ph-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+ CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+7
29、5%H2SO4CH3ONaref 5href 5h25%烯烃为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚烯烃为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。有当双键两端连有吸电子基，才能反应。 吸电子基：吸电子基：实例：CO-CN-COOR-COOHCH3+CH2=CHCNNaOCH390 1hCH3OCH2CH2CNOHHOCH2=CHCNZnCl2OCH2CH2CNHOCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH +ONaOHC3H7OCHCH2CHOCH345%1010.4.2 .4.2 O-芳基化芳基化O-芳基化试剂：芳基化试剂：（1 1）芳香族卤素化合物）芳香族卤素化合物O2NClO2NOCH3+ CH3OHR-OHAr-OHO-芳基化芳基化烷基芳基醚烷基芳基醚二芳基醚二芳基醚OONH2BrOHHOOONH2OHO+（2 2）硝基蒽醌）硝基蒽醌OONNO2O2+HOCH3OH