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1、国外医学遗传学分册2001年第24卷第4期 201状。而且，骨骼肌肌纤维的衰退率也大大降低。在Dystrophin缺陷鼠的研究中，转基因Utrophin的表达使跨膜的DPC复合物结构重复形成，并能阻止骨骼肌损伤。这些研究结果预示了在DMD病人骨骼肌纤维中Utrophin的人为补偿可能从功能上取代Dystrophin，这为DMD的基因治疗开辟了新的途径1 216。22潜在的治疗方法有些研究报道，在不同的细胞系中Utrophin的表达水平是不同的，说明不同细胞类型中有特异的转录因子调控Utrophin的表达78。这就不免使人想到是否可以通过另一条途径来增加肌肉组织中Utrophin的表达量，即通过
2、对肌肉组织中Utrophin基因启动子特异的正调控，如通过某种物质的刺激来促进Utrophin基因的转录，从而增加内源Utrophin的表达量，最终达到对DMD患者治疗的目的。理论上来讲，这应该是一种最简便、最可行的方案。但就目前对Utrophin的研究状况来讲，要达到这一步仍需广大科研人员的进一步努力。3小结总之，Dystrophin相关蛋白一Utrophin的发现为DMD基因治疗开辟了一条新途径。从Utrophin转基因对mdx鼠的作用效果来看，转基因Utrophin在鼠骨骼肌中的高效表达，确实明显改善了mdx鼠的DMD表型，产生了很好的疗效。这些研究预示了Utrophin在骨骼肌纤维膜中
3、的过量持续表达，可能能替代Dystrophin的功能。随着对Utrophin研究的进一步深入，将Utrophin转基因法应用于DMD病人的治疗，将有望成为现实。参考文献Fassati A矗口ZAdvances in Genetics，1997，351117153Gussoni E甜“Nature Medicine，1997，3(9)1970977胡冬贵国外医学遗传学分册，1994，17(4)：187192胡冬贵。黎青国夕卜医学遗传学分册，199619(4)；19l一194Beggs AH“Hum(hnet，19908614548胡冬贵国外医学遗传学分册。1995，18(4)：191193Fab
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6、。本文就p53基因的结构、功能与肿瘤的关系以及在基因治疗中的应用作了简要的总结。关键词：p53；抑制基因；基因治疗中图分类号：R3943；R730。54 文献标识码：A 文章编号：l001一1048(2001)04一0201一06肿瘤抑制基因(又称为抑癌基因或抗癌基因)的失活与癌基因的激活参与人类各种肿瘤的形成和发展。常见的肿瘤抑制基因主要有p53、p21、p27、Rb、p16、NFl、NF2、APC、VHL和DCC等。其收稿日期：2000一0918作者简介：金焰，男1975年出生，硕士资金项目，黑龙江省自然科学基金(Q989)黑龙江省科学技术计划攻关项目(G99c20一6一1)中p53基因是
7、最受瞩目者，这是因为在人类恶性肿瘤中至少有50发生了p53基因的变化。研究表明，野生型p53基因与细胞周期生长调节、细胞转化的调节、DNA复制以及诱导细胞程序性死亡(apoptosis)有密切关系。以下就p53基因与肿瘤发生、发展的关系以及基因治疗的研究新进展进行综述。，：l=I幻妇胡钮阳刀口口口l!l口陆口眵nnn口口口万方数据202 国外医学遗传学分册2001年第24卷第4期l p53基因的结构与功能p53基因位于17p13，全长1620kb，有10个内含子，第一个内含子特别长，达10kb，有11个外显子，第一个外显子不编码，距离其他外显子约810kb，其上游400bp处有一启动子p1，下
8、游1kb处有启动子p2，两者为转录起始点。p2受内含子14kb的调节。人和小鼠p53 mRNA分别为25kb和22kb1。野生型p53蛋白(wtp53)为核内磷酸化蛋白，分子量53kD。人p53全长393个氨基酸，在体内以四聚体形式存在，半衰期为2030分钟，在被SV40转化的细胞中，wtp53可与SV40大抗原形成复合物，表达水平最高，半衰期延长。wtp53分为N一末端的转录活化区(150位氨基酸)、信号区(6094位氨基酸)、顺序专一的DNA结构区(100290位氨基酸)、四聚体化区(323355位氨基酸)、C一末端的非专一DNA结合区(370393位氨基酸)。wtp53转录活化区的功能：
9、p53蛋白是一个转录因子，可通过转录活化区与通用转录因子(multisubunit transcription factor 11D)结合并相互作用。TFllD是TATA结合蛋白(TBP)和TATA结合蛋白相关结合因子(TAF)结合而成的复合物。p53与TFllD中的TAF结合，TFllD通过TBP与其下游基因启动子中的TATA盒结合，从而发挥作用。近来证实了p53转录活化区与TAF31、TAF一70的结合，并发现p53的22位亮氨酸、23位色氨酸在这一结合中起重要作用2。p53信号区的功能：此区34个氨基酸中有12个脯氨酸，含5个脯一XX一脯重复顺序。p53信号区不是转录活化所必须的，也不参
10、加DNA损伤对p53上游的调节，其功能在于借助其SH一3区结合活性，把p53直接与信息传递途径连接起来。p53 DNA结合区的功能：Cho3等的研究发现活此区折叠成4条链及5条链反向平行的两个8片层，它们也是直接与DNA作用的两个a一螺旋的支架。p53蛋白就是通过此区与靶基因中结合元件的结合激活靶基因的转录而行使其生物学功能的。p53四聚体化区的功能：wtp53在溶液中为四聚体。此区326333位氨基酸形成8片层，335354位氨基酸形成a螺旋，二者之间形成一个V型结构。此区有缺陷的p53在转染试验中不能抑制癌细胞株的生长。p53非专一DNA结合区的功能：Jayaramans3等的研究提示在遇
11、到DNA损伤时，p53可能补充其他蛋白到损伤部位，提供DNA损伤的信号。2 wtp53的生物学特性及抗肿瘤机制wtp53是一种由p53基因编码的与细胞分裂周期有关的核磷酸蛋白，其表达几乎见于各种有核细胞，但处于较低水平，正常p53蛋白具有DNA结合特性，与转录调节有关。p53蛋白能够诱导p21蛋白，以此蛋白为中介物质，对细胞分化和增殖有抑制作用钊。wtp53的抗肿瘤作用主要是阻滞G。G。期使细胞不能进入S期，从而抑制细胞的增殖。p53基因在DNA遭到破坏时，wtp53可与细胞核内特异的DNA部位结合，通过氨基酸的酸性激活区激活邻近基因的启动子而促进基因的表达，对抑制细胞增殖的基因起到转录激活因
12、子的作用；wtp53抑制肿瘤发生的另一途径是不通过DNA特异结合部位而直接对某些基因的启动子起负调控作用，受负调控的基因多数是一些与细胞增殖有关的基因，其机制可能是wtp53通过与这些基因的TATA结合蛋白(TBP)结合后，使TBP不能与启动子的TATA盒结合，从而抑制转录的起始。更重要的是p53基因参与细胞周期调节和对凋亡的调控。在DNA受损伤后，原核生物及真核生物细胞均延迟细胞分裂，从G，一S，从G：一M演进的延迟会在大多数有机体发生。其中G。关卡的存在可防止用损伤的DNA作为模板进行DNA复制，允许损伤的DNA在关键的细胞功能发生之前修复，可增加细胞存活时间，限制带有可遗传的基因损伤的细
13、胞增殖。野生型p53基因能以序列专一的方式与DNA调控区结合，与DNA结合后，p53蛋白可以起转录因子的作用，活化CDK抑制剂p21基因waf一1cip一1cdi一1基因的转录，其产物则可抑制CDK活性，使cyclinCDK不能磷酸化Rb，从而阻碍了E2F的释出，使DNA合成有关的基因不能表达，即DNA合成终止，细胞生长停止在G。关卡，细胞停留于S期。p53产物通过诱导GADD一45基因表达，而有助于DNA修复。另外，p53产物还可以和TATA结合蛋白结合，抑制cfos、cjun、Rb、IL一6、PCNA及p53基因自身的转录，并且与RPA相互作用，参与DNA的复制及修复，抑制细胞增殖利。wt
14、p53蛋白可通过诱导gadd一45基因，引起G。期停滞。p53蛋白也可直接同DNA复制机制中的成分如单链结合蛋白(RPA)增殖细胞核抗原(PCNA)相互作用抑制DNA复制，阻止细胞分裂，使之出现G。期阻滞。同时，p53蛋白激活基因GADD45也可与万方数据国外医学遗传学分册2001年第24卷第4期 203PCNA相互作用，阻止S期进展。另外，p53蛋白还和核苷酸切除修复机制(NER)的成分如TF2H的亚单位xPB、xPD和cSB、RPA、PCNA相作用，促进NER的进展，保证遗传的稳定性剖。研究发现wtp53基因在诱发细胞凋亡中起了重要的作用。细胞程序性死亡(programmed celIde
15、ath)又称凋亡(apoptosis)是机体内细胞自然死亡的一种生理现象。它与坏死不同，在形态学上主要表现为染色质沉淀、细胞体积缩小，DNA在核小体间断裂成碎片，电泳呈梯状分布，但线粒体仍保持完整，形成的凋亡小体可迅速被周围的吞噬细胞吞噬。由于细胞程序性死亡的过程中不出现溶酶体的破坏释放，故不会引起周围组织的炎症反应。最近一些实验发现野生型p53基因有诱导某些肿瘤细胞的功能。Sanding93等用腺病毒转染p53基因和p16基因在肿瘤体外培养细胞系中，观察到p53基因过表达引起肿瘤细胞凋亡。用wtp53基因及突变的p53143A基因转染骨肉瘤细胞株SAOSLM。(无内源p53)，再把转染细胞静
16、脉注射给裸鼠。4个月后，两种转染细胞在肺产生了数目相近的转移瘤，但wtp53基因转染的SAOSLM：产生的转移瘤主要由骨基质及凋亡细胞所组成，说明SAOSLM：细胞终极分化及凋亡诱导与wtp53基因有关。Rampvist10和他的同事们最近对人类Burkitt淋巴细胞系也作了类似的研究。作者将小鼠突变的p53基因(该突变的p53在32则表现野生型p53功能，在37表现突变型p53功能)转入内源性p53突变的Burkitt淋巴瘤细胞系B14，转基因细胞在37培养时细胞生长曲线与B14细胞基本一致，但在32培养十几小时，由于外源性野生型p53基因开始表达，细胞即出现程序性死亡。这项实验不仅证明野生
17、型p53能够诱导肿瘤细胞的程序性死亡，而且还表明突变的p53丧失这一功能。wtp53基因下调Bcl一2基因，上调Bax、IGFBP一3基因，调控凋亡。Wang111等报道的一组实验结果提示野生型p53诱导T细胞淋巴瘤细胞系的程序性死亡，可受到Bcl一2癌基因表达产物的抑制。说明一些病理信号或者一些特殊信号传递途径的激活可以阻滞p53介导的细胞凋亡的发生。我们已经知道，p53基因下游的两个调控基因决定了凋亡的诱导途径：Bax基因和IGFBP3基因。Bcl一2基因的过表达可以阻滞p53介导的细胞凋亡。Bax基因的高度保守区与Bcl一2有广泛的氨基酸序列同源性，在活体中可自身形成同源二聚体，Bax基
18、因通过与Bcl一2基因的结合，对抗了Bcl一2基因阻滞凋亡的途径。另一个p53基因的调控因子是胰岛素类生长因子结合蛋白3(IGFBP3)。IGFBP3基因通过与IGF结合抑制IGF有丝分裂信号传递，阻滞了它与受体问的相互作用。因此，IGF的失活增强了细胞对凋亡信号的反应，降低细胞有丝分裂能力。3 p53基因丢失、突变及其与肿瘤发生的关系31肿瘤细胞中p53基因突变在多种肿瘤如人乳腺、大脑、直肠、结肠、食管、肺等腺癌及成骨肉瘤、横纹肌肉瘤中有50存在p53基因突变。大约90的小细胞肺癌和50的非小细胞肺癌有p53突变。其中，83为错义点突变，6为无义点突变，10为缺失和插入。最近，Lonardo
19、12总结前人文献，发现骨肉瘤中p53突变为1842。Hong133通过PCRSSCP等方法，对25例胃腺癌病人外科术后p53基因改变进行了研究。结果发现，25例原发性胃癌的48存在有p53基因突变。Tamura1钉从24个外科手术胃癌标本中检测出14个非整倍体肿瘤中有9个在p53基因48外显子中检测到突变。32 p53基因突变的主要特点广谱性：据统计，人类各系统有51种以上肿瘤涉及到p53基因的改变。保守性：ps3基因突变的位点大多集中在核心区，属进化最保守区。最常见的突变热点为Ar92”、Ar9273、Arg”5、Gly245。特异性：不同的肿瘤有各自不同的突变谱，表现在高发位点、突变形式及
20、频率不同。突变的多样性：不仅表现在同一肿瘤的不同个体或同一个体中，还表现在两个等位基因的内部，即一个等位基因突变而另一个等位基因缺失，从而构成不同基因型。33突变使p53蛋白失活的机制一些突变发生于DNA结合位点的氨基酸上，使p53蛋白关键性的DNA接触位点消失而失活。另一些突变发生在稳定核心区折叠结构中起重要作用的氨基酸上，使之不能形成折叠结构而致p53蛋白失活，突变的p53蛋白的作用：突变的p53蛋白可通过“负显性效应”阻碍野生型p53基因的抑制生长功能。野生型p53蛋白可激活邻近p53蛋白一DNA结合位点上p21基因的表达，突变型p53蛋白则丧失这一活性；突变型p53蛋白与野生型p53蛋
21、白结合形成几乎没有结合DNA能力的寡聚蛋白复合物，从而不能控制这些位点的基因转录，万方数据204 国外医学遗传学分册2001年第24卷第4期这些位点可能包括抑制细胞或癌变的基因，这样突变型p53蛋白将导致肿瘤进一步生长。34 p53基因缺失、突变与致癌机制基因的缺失或突变已被证明是许多肿瘤发生的始因之一，许多研究结果表明在多种肿瘤中常有肿瘤抑制基因定位的17号染色体短臂的杂合性丢失。最近通过RFLP和PCR产物的直接核酸序列测定，Baker和Ntgo等提出，在人类结肠、肺和胸部肿瘤中，p53两个等位基因均有突变，最常见的是一个缺失和一个核苷酸替换成所剩等位基因微小突变，这些结果表明突变的p53
22、基因直接参与了这些肿瘤的发生1引。p53的致癌机制为隐性纯合机制或半合子机制。参与细胞癌变的基因主要有三种即：纯合性、突变性和因缺失造成的杂合性丢失的半合子。Green认为，p53蛋白能抑制wtp53基因的活性或使之失活，从而引起细胞转化、癌变1引。Baker等新近根据突变性p53蛋白对wtp53蛋白的抑制效应，提出关于有p53基因点突变的细胞比仅有一个wtp53等位基因缺失而无点突变的细胞具有更强大的生长优势的假说1引。在以上所述的4个突变热点区中，任何一个区的突变都可使其结合DNA的特殊部位及激活邻近报告基因的功能丧失，从而使其丧失抑制细胞增殖的功能。突变的p53基因有产生永生细胞的能力，
23、并在mycras分化转化分析中代替myc原癌基因。4 p53基因与基因治疗近十年来，手术、放疗、化疗以及生物治疗等疗法的研究进展使恶性肿瘤综合治疗水平有了明显提高，但就某一种疗法来说，并非对所有肿瘤都有效，且都具有一定的副作用。因此寻找一种损伤小且疗效好的方法以成迫切需要。近来，肿瘤体外细胞和动物模型基因治疗的进展显示了令人鼓舞的结果，并逐渐从单纯的基础研究过渡到临床应用研究。由于p53基因在调节细胞周期和生长的过程中发挥着重要作用，有关p53基因的基因治疗成为研究的焦点。41野生型p53基因的替代疗法以正常的野生型p53基因替换肿瘤细胞中突变p53基因是这类治疗的基本策略。所有的主要方法是利
24、用基因转染肿瘤细胞。如何将目的基因导入机体细胞或肿瘤细胞，并获得安全有效的表达是这一研究的重点。向细胞内导入外源基因的方法大体可分非病毒法和病毒法两种。重组病毒具天然侵袭细胞并整合与宿主细胞的能力，是一种具有潜力的DNA转导法。411逆转录病毒为载体 以逆转录病毒为基因转染载体的研究开展较早。Roth等1s采用LNSX逆转录病毒作载体，反向插入p53 cDNA，通过GP+envAml2包装细胞系复制，产生带p53基因的病毒，感染缺乏p53蛋白人肺癌细胞系，体内外研究均发现抑制肿瘤生长，在此基础上提出了非小细胞肺癌p53基因治疗的临床实验草案。陈晓巍等19已设计出能整合在人喉癌细胞染色体上，并可
25、适宜表达的wtp53基因逆转录病毒重组体Pc53N2A。体外实验证明这一重组体能以基因替代的方式，恢复p53基因的功能，抑制人喉癌生长。由于逆转录病毒存在转染效率低，滴度低，插入突变的可能性以及只转染分裂期细胞的缺点，其介导的基因治疗受到一定限制。412腺病毒为载体 目前，腺病毒载体常用作p53转移的载体。腺病毒主要优点有：可以感染的宿主细胞范围很宽，可感染分裂期及非分裂期细胞；容易复制，操作简单；稳定，可获得较高的滴度；腺病毒生活周期无需整合进宿主细胞基因组中，目的基因在游离状态下表达，基因毒性较低。腺病毒介导的p53基因治疗已广泛开展，包括肺癌、膀胱癌、乳癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌等。大
26、量的研究表明，腺病毒介导的p53基因感染后，能有效地控制肿瘤细胞生长或引起凋亡。有研究认为，对于腺病毒介导野生型p53基因的应答与肿瘤细胞的遗传背景，与那些带有突变型p53的细胞相比，带有野生型p53的细胞发生凋亡或细胞周期阻滞程度较轻【2引。由于体内试验时，只能将载体上携带的目的基因转入少量肿瘤细胞中，为增强基因治疗在肿瘤团块的作用，有人尝试将腺病毒载体上携带单纯疱疹病毒胸苷激酶作为自杀基因，在体内试验中观察到明显的旁观者效应。这种旁观者效应能将野生型p53基因在肿瘤中的治疗作用扩大到邻近细胞，从而发挥更大的抑癌效果。Dorigo21等在恶性胶质瘤细胞系中导入野生型p53基因，结果发现导入后
27、的肿瘤细胞对化疗药物顺铂的敏感性大大提高。在胶质瘤、头颈部肿瘤和前列腺癌中也得出了同样的结果222 31。p53基因的替代疗法目前已进入临床I，期试验阶段，主要应用的载体是腺病毒。治疗途径有：呼吸道、肿瘤内和血管内。由于目前使用的腺病毒载体是复制缺陷型病毒，不能在体内自主复制，在治疗中需要连万方数据国外医学遗传学分册2001年第24卷第4期 205续重复给药。目前人们正在寻找新的方法和载体，使目的基因能够高效率、特异性地作用于肿瘤细胞，并能够在肿瘤细胞中连续自我复制。一种E1B缺失的腺病毒载体被应用于临床试验中，由于它不能够失活p53，在正常细胞中，感染病毒的细胞凋亡，病毒就不能增殖并感染其他
28、正常细胞。这种病毒在p53缺失的肿瘤细胞中，能够增殖并继续感染周围的肿瘤细胞2引，这种肿瘤专一性正是基因治疗所期望的，但这种载体的肿瘤专一性是否有组织特异性还有待于进一步研究。413脂质体包裹法Matozaki等25构建了人wtp53基因重组表达载体，采用脂质体包裹法将其导人人胃癌细胞株，观察到突变型p53基因细胞的生长明显减少。同样采用直接注射外源p53 cDNA一脂质体复合物的方法，国内学者发现转染外源反义p53 cDNA的重组质粒可封闭裸鼠体内人肠癌细胞中突变型p53基因的表达。42 突变型p53基因阻断疗法自从20世纪80年代初发现反义RNA以来，反义RNA作为一种调控特定基因表达的手
29、段已被广泛采用。利用反义RNA分子能与特异mRNA分子互补的特点，可抑制一些有害的基因表达或失控基因的过度表达。反义核酸包括三类：将特异的反义基因连到特定的表达载体上转录出反义RNA；人工合成的寡脱氧核苷酸；核糖酶。以降低突变p53基因的表达并改变转化2引。卵巢癌细胞系的实验中，反义RNA对有p53基因突变的细胞系有不同程度的抑制作用2引。用特异性反义p53RNAOL p53治疗急性粒细胞性自血病的一期临床实验正在迸行之中，目前尚未见明显毒副作用2引。但也有学者发现反义RNA的抗转化作用并不是通过降低突变p53基因的表达来完成的，而且在肺癌细胞系的实验中，用反义RNA在降低了突变p53蛋白表达
30、量的同时，却增加了细胞的转化及恶变2引。虽然反义RNA基因治疗的实验至今仍在细胞培养水平上进行，且有很多技术和理论方面的问题有待解决，但就其安全性高，设计简便，合成容易，具有调节效应等优点，可在一定程度上补充转基因治疗的不足。43与p53基因有关的肿瘤免疫治疗突变的p53蛋白可成为机体免疫系统攻击的目标。以突变p53基因产物为肽疫苗，从理论上讲，不仅可用于肿瘤治疗，在肿瘤免疫预防方面也可能具有重要意义。Yanuck等3明首先报道人p53突变肽可以诱导BALBC小鼠产生CD8+CTL，此CTI，能特异杀伤转导了含此突变的p53基因的细胞系。进一步研究发现，以p53突变肽免疫小鼠，可以抑制带有此突
31、变的肿瘤细胞在免疫小鼠体内生长3u。还有研究表明，肿瘤中外源性p53基因的表达不仅能抑制肿瘤细胞的恶性表型。还会使之产生一定的旁观者效应。这一效应的产生很大一部分原因是肿瘤细胞中外源性p53基因的表达会增强其免疫原性。从而激发了患者自身的抗肿瘤免疫功能。因此，人们正在试图将野生型p53基因及能增强肿瘤细胞免疫原性的其他基因如某些细胞因子基因，MHCI类分子的基因共同转染肿瘤细胞，以期在抑制肿瘤的同时，增强自身主动抗肿瘤的免疫功能。p53基因的研究论文在Medline上已多达数千篇。1994年，p53基因突变资料库已收集了10 ooo种人类肿瘤的2 500种基因突变。最新统计p53蛋白393个氨
32、基酸有280个以上发生了突变。总之，p53基因作为一个重要的肿瘤抑制基因，在肿瘤细胞的发生、发展中都具有重要作用。以p53基因为目的基因的肿瘤治疗尽管取得可喜的成绩，但目前所进行的工作还处于探索阶段，进一步研究应集中在以下几个方面：更深入地了解其机制；研究其与化疗、放疗及免疫治疗的相互关系；与其他基因治疗的协同关系；与肿瘤多基因变化复杂性之间与各种肿瘤类型之间的对应关系；更有效的载体，高效的转染，较低的毒副作用等。随着各种基因治疗工作的深入展开，p53基因治疗将会成为肿瘤辅助治疗的一个十分重要的方面。参考文献LeVine AJ以“Biochem Biophy Acta，1990，103Z：11
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37、257326131 ciernik IF甜“Proceedings of Eighty-8ixth Annual Meeting of ACK，1995。361459465白介素一1遗传多态性和A1zheimer病毕胜 温世荣综述王德生审校(哈尔滨医科大学第一临床学院神经科，黑龙江哈尔滨150001)摘要：淀粉样前体蛋自基因、早老索一l基因、早老素一2基因的突变可导致家族性Alzheimer病(FAD)的发生，散发性A1zheimer病(SAD)与许多遗传易感性基因相关，其中最常见的是载脂蛋白E基因的4等位基因。近来的研究表明，AD与自介素-】(IL一1)基因多态性相关。IL一1水平在AD脑内
38、增高，ILl的过表达与p淀粉样斑块形成有关，并与其他危险因素如高龄、头外伤等共同作用，促进SAD的发生。研究表明，IL一1在AD的发生、发展过程中具有重要作用。关键词：阿尔茨海默病，白余素一1I基因中圈分类号：R7491十6 文献标识码：A 文章编号：10011048(2001)040206一04Alzheimer病(Alzheimers disease，AD)可分为家族性AD(familial AD，FAD)和散发性AD(sporadic AD，SAD)两种。淀粉样前体蛋白基因定位于21号染色体n，早老索一1蛋白基因定位于14号染色体c引，早老素一2蛋自基因定位子1号染色体引，上述三种基因突
39、变可导致FAD的发生。SAD占整个AD的大部分，载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因的4等位基因是SAD发生的重要易感基因之一，然而，具有ApoE4等位基因并非是SAD的充分必要条件，其他候选基因如a2巨球蛋白(a2一macroglobulin，口2M)，是一种沉积予SAD患者脑内淀粉样斑块中的急性期反应蛋白；极低密度脂蛋白受体，连接ApoE和a2M；丁基胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BchE)，是在SAD患者脑内过度表达的一种功能未明的蛋白酶；口l一抗胰蛋白酶(毡1一antichymotrypsin)，是另一种沉积于淀粉样斑块中的急性期反应蛋白
40、。a2巨球蛋白基因包含一种剪切受体缺失，可增高AD的危险性5。极低密度脂蛋白受体是一种含5收稿日期：20010313作者筒介：毕胜男。1970年出生，主治医师，博士后资金项目t博士后基金LRB00071个三核苷酸重复序列的多态，可增高日本人患AD的危险性，但此多态并不使高加索人的患病率增高；独立于ApoE4等位基因之外，低密度脂蛋白受体相关蛋白基因多态与中国汉族人AD发病相关【63；丁基胆碱酯酶基因存在一种等位基因变异7，可使丙氨酸突变为苏氨酸，被认为可提高AD的患病率，但并未被相关研究所证实；口1一抗胰蛋白酶基因与AD患病之间也存在着有机的联系，该基因多态与ApoE4等位基因作用，或是增高A
41、D的患病危险，或是降低患病年龄，但这些联系并未被相关研究所证实。另外有研究表明在口1一抗胰蛋白酶基因57端存在二核替酸多态，与ApoE4等位基因相互作用，可增高AD的患病危险。除上述候选基因，早老素一1蛋自基因内存在等位基因多态(非突变)，被认为与散发性迟发性AD相关。上述这些基因并不能完全解释AD的遗传危险性，提示还有其他基因影响着AD的发生和发展。另外，这些非致病性的遗传易感性基因必须与环境因素相互促进，如年龄增长和明显的头外伤史，以及非危险因素(有保护作用)如抗炎药物的使用。大量的研究工作证实，免疫学成份在AD的病理和疾病进展过程中起着重要作用，提示编码涉及炎症反应蛋白的基因或许可影响患AD的危险万方数据