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1、 亚洲糖尿病和糖尿病肾病发病率剧增 糖尿病患者心血管/肾脏并发症的重要性 RENAAL研究亚洲人群的解析关注降压治疗和控制蛋白尿 AIIA在糖尿病肾病的治疗地位：Who When, HowDiabetologia. 2003 Sep;46(9):1190-8Diabetologia. 2003 Sep;46(9):1190-8进入透析的患者的初步诊断分类Diabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%United States Renal Data System. Annual data report. 2000.No. of
2、patientsProjection95% CI1984 1986 1988 1990 1992 19941996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 20100100200300400500600700R2=99.8%243,524281,355520,240No. of dialysis patientsMorrish NJ et al, Diabetologia 2001;44 (suppl 2) S14-S21血肌酐血肌酐mg/dl估计的估计的 GFR ml/min/1.73m2美国美国中国中国全部人口250 million1.2 billion1.51.722
3、00.8 million4 millionAJKD 2000糖尿病 肾功能不全 CytokinesInflammation Malnutrition 氧化应激贫血症骨代谢异常Vascular calcificationLVH 动脉粥样硬化 心血管病和心血管死亡 SepsisPecoits-Filho, R et al Nephro Dialysis Transplantation 2004130134138142146150154170180r = 0.69; P 0.05SBP (mm Hg)GFR (mL/min/y) 未治疗高血压未治疗高血压0-2-4-6-8-10-12-14Parvi
4、ng HH et al. Br Med J. 1989.Viberti GC et al. JAMA. 1993.Klahr S et al. N Eng J Med. 1994.Hebert L et al. Kidney Int. 1994.Lebovitz H et al. Kidney Int. 1994.Moschio G et al. N Engl J Med. 1996.Bakris GL et al. Kidney Int. 1996.Bakris GL. Hypertension. 1997.GISEN Group. Lancet. 1997.Bakris et al. Am
5、 J Kidney Dis. 2000;36:646.降压药物的数量降压药物的数量UKPDS (85 mm Hg, diastolic)4321MDRD (92 mm Hg, MAP)HOT (80 mm Hg, diastolic)AASK (92 mm Hg, MAP)RENAAL (50 mg/LUKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.RRP value基线0.890.243 years0.830.0436 years0.880.139 years0.760.0006212 years0.670.00005415 years 0.700.033相对危险
6、性相对危险性* (99% CI)0.5 1 2FavorsintensiveFavorsconventional*Vs conventional policy. 肾小球跨膜毛细血管压力过高肾小球跨膜毛细血管压力过高肾小球毛细血管屏障机制肾小球毛细血管屏障机制肾小球毛细血管壁阴电荷减少肾小球毛细血管壁阴电荷减少肾小球毛细血管足突细胞减小肾小球毛细血管足突细胞减小肾小球毛细血管肾小球毛细血管VPF受体过度激化受体过度激化 蛋白尿小管梗阻 C3激活C5b-9小管内Fe+氨生成增多 AII活性增强核因子kB激活肾单位损害细胞因子生长因子肾脏病变肾小球损伤系膜细胞增殖、凋亡细胞外基质GFR蛋白尿蛋白尿醛
7、固酮分泌醛固酮分泌肾小球纤维化肾小球纤维化Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 1
8、25130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188A II AT1 receptor动脉粥样硬化动脉粥样硬化*血管收缩血管收缩血管增生血管增生内皮功能障碍内皮功能障碍
9、左室肥厚左室肥厚纤维化纤维化心血管重构心血管重构脑卒中脑卒中死亡死亡*preclinical dataLV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate 高血压高血压心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死肾脏衰竭肾脏衰竭vasoactive hormoneslipidscytokinesgrowth factorsProgressive damageE.S.R.F.proximal tubuleIntraglomerular pressureMesangial dysfunctionR
10、AAREAsystemicpressureJohnston & Risvanis 1、细胞增生、肥大 2、ECM聚积，促进粘附因子生成 3、抗凝血、纤溶 4、ROS生成 5、促进动脉粥样硬化作用 6、胰导素耐受、脂质代谢异常 7、直接免疫促进作用 8、钙调素作用 9、促进ET系统作用 10、促进交感N兴奋作用 11、其他一项研究者发起的、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究，评价氯沙坦对2型糖尿病肾病病人的肾脏保护作用1513 名病人、250 个中心、 29 个国家 指导 委员会主席B. M. Brenner, M.D. 数据和安全性监督委员会主席C.E. Mogensen, M.D. 临床终
11、点 判定委员会主席S. Haffner, M.D. 协调中心:默克研究所研究主任S. Shahinfar, M.D.AIIA氯沙坦在氯沙坦在2型糖尿病患者型糖尿病患者中的终点研究中的终点研究Brenner BM et al J Renin-Angio-Aldo System 2000;1(4):328-335. 对于伴有肾病的2型糖尿病病人，长期应用氯沙坦 与安慰剂相比(单用或合并常规治疗*)能延长进展至发生首次事件的时间并减少血清肌酐加倍、终末期肾病(ESRD)或死亡的机率。* 排除ACEI或其他AIIA.Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12
12、):861-869. 4 周氯沙坦 100 mg qd(+ 常规治疗 *) 维持常规的降压治疗 (不包括 ACEi, AIIA)氯沙坦 100 mg qd (+ 常规治疗 *)安慰剂(+ 常规治疗 *)目标血压: 140/300 mg/g, 25 mg/mmol) 血肌酐 (1.3-3.0 mg/dL, 115-265 mol/L)*排除标准排除标准 1型糖尿病 已知的非糖尿病肾病或肾动脉狭窄 最近有心肌梗塞,冠状动脉成型术,脑血管意外,短暂性脑缺血 心衰史 HbA1c 12% * 60 kg 的男性患者低限 1.5 mg/dL (133 mol/L) Brenner BM et al New
13、 Engl J Med 2001;345(12):861-869. 欧洲欧洲19%拉丁美洲拉丁美洲18% 北美洲北美洲 46%亚洲亚洲17%Hong Kong92Japan 96Malaysia 21Singapore 11Brenner B et al. N Engl J Med 2001;345:861-869.方法: 参见RENAAL研究的252名亚组患者.在传统治疗的基础上，比较氯沙坦治疗和安慰剂治疗对肾脏和心血管预后的影响Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879, 2004Baseline predictors of risk we
14、re determined using a Cox proportional hazards Model 亚组人群 全组人群 氯沙坦 安慰剂 氯沙坦 安慰剂 N = 117 135 751 762年龄（岁） 60 60 60 60男性, % 84 87 62 65SBP (mmHg)152 152 152 153DBP (mmHg) 82 83 82 82心率(beat/min) 76 75 69 71BMI (kg/m2) 25 25 30 29血肌酐, mg/dl 1.9 1.9 1.9 1.9血色素 g/dl 12.3 12.1 12.5 12.5糖基化 Hb, % 8.3 8.0 8.
15、5 8.4视网膜病变, % 74 67 66 62Chan JCN Diabetes Care 2004;27: 874-879, Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 常规治疗常规治疗 氯沙坦氯沙坦 常规治疗安慰剂常规治疗安慰剂P n=117 n=135基线基线 152/82 152/83 NS研究结束研究结束 140/73 144/74 NSChan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879收缩压收缩压/舒张压水平舒张压水平 (mmHg)0122436M onths of Study0
16、102030405060Primary Composite Endpoint (%)No. At RiskPlaceboLosartan13511711910793893439Risk reduction, 35%p=0.02PlaceboLosartancom positeC M ay 4, 20040122436M onths of Study010203040 Doubling of Serum Creatinine (%)Risk reduction, 26%p=0.167PlaceboLosartandoublingSCR-C M ay 4, 20043439938911910713
17、5117PlaceboLosartanNo. At Risk0122436M onths of Study0102030 End-Stage Renal Disease (%)No. At RiskPlaceboLosartan1351171241131101024747Risk reduction, 38%p=0.079PlaceboLosartanESRD-C M ay 4, 20040122436M onths of Study010203040ESRD or Death (%)1241131101024747Risk reduction, 34%p=0.055PlaceboLosart
18、anESRD_DEATH-C M ay 4, 2004135117PlaceboLosartanNo. At RiskAdapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-87935332634联合终点肌酐倍增ESRDESRD或死亡或死亡Time (months)06122436% reduction in proteinuria-60-50-40-30-20-1001020LosartanPlaceboAdapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004 27: 874-879Placebo47
19、% Overall Reduction (p=0.001)CVScompositeUnstableanginaMIRevasHeart failureCVSdeathStroke0612182430364248Month0.00.10.20.30.40.5% with endpointPlacebo Asian (n=135)Placebo non-Asian (n=627)Losartan Asian (n=117)Losartan non-Asian (n=634)Chan JCN et al Diabetes Care 2004 相对危险性降低终点事件 全组人群 亚洲人群 (n=1513
20、) (n=252)主要联合终点 16% (p=0.02)35% (p=0.020)血肌酐倍增 25% (p=0.006)26% (p=0.167)ESRD 28% (p=0.002) 38% (p=0.079)死亡 -2% (p=0.88)10% (p=0.753)Adapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 氯沙坦 常规治疗安慰剂 (n=117) (n=135)亚洲人群 28 % (n=117) 43 % (n=13
21、5)全组人群 46.5 % (n=751) 53.5 % (n=762)Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 尿蛋白尿蛋白:肌酐肌酐 (mg/dL, median) 计算计算GFR (ml/min)血色素血色素 (g/dL)HbA1c (%) 亚洲人群亚洲人群(n=252) 153637.612.28.1 非亚洲人群非亚洲人群(n=1261)116740.312.6 8.6 P值值0.010.0020.010.001Chan JCN et a
22、l Diabetes Care 2004MSD data on file1652544.51245.5 - 2544.5558 - 1245.5基线蛋白尿水平基线蛋白尿水平 (mg/g)基线收缩压水平基线收缩压水平 (mm Hg)Hazard Ratio15.45.52.41.413.26.71.81.015.72.01.60.917.13.61.11.005101520Renal EndpointESRD012243648Month0102030405060% with composite endpoint30%0%012243648Month0102030405060% with ESRD
23、 30%De Zeeuw et al; Kidney Int 2005CV EndpointHeart Failure012243648Month010203040% with CV endpoint30%0%012243648Month010203040% with heart failure30%De Zeeuw et al; Circulation, 2005 尿酸尿酸的肾脏处理的肾脏处理氯沙坦氯沙坦增加排泄增加排泄排泄近近端小管端小管100%重吸收重吸收50%分泌分泌40%重吸收重吸收 0%50%10%X氯沙坦氯沙坦阻断阻断尿酸尿酸滤过滤过100%科素亚科素亚 独特地降低血清尿酸水平
24、(促尿酸排泄作用)Wrzner G et al. J Hypertens 19:1855-60*科素亚依贝沙坦* 科素亚相比依贝沙坦，p0.05 科素亚相比依贝沙坦，p0.01治疗前科素亚 50mg o.d.或依贝沙坦 150mg o.d.科素亚 50mg bid或依贝沙坦 150mg bid血清尿酸 (mmol/L)“In the treatment of albuminuia/nephropathy, both ACE inhibitors and AIIAs (ARBs) can be used:在治疗蛋白尿在治疗蛋白尿/肾病，肾病，ACEI 和和 AIIAs 的选择如下：的选择如下：
25、in hypertensive and nonhypertensive type 1 diabetic patients with microalbuminuia or clinical albuminuria, ACE inhibitors are the initial agents of choice;1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压，应型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压，应首选首选 ACEI 治疗；治疗； in hypertensive type 2 diabetic patients with micoralbuminura or clin
26、ical albuminuria, AIIAs (ARBs) are the initial agents of choice”有有2型糖尿病的高血压患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，型糖尿病的高血压患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿， 应首选应首选 AIIA 作为初始治疗作为初始治疗;“ If one class is not tolerated, the other should be substituted.” 如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。Diabetes Care 25(1):223, 2002 (detailed recommendati
27、ons) 治疗指南推荐在某些情况下血管紧张素II 拮抗剂作为治疗的首选 对于血压正常对于血压正常-升高的升高的2型糖尿病患者，有时单药型糖尿病患者，有时单药治疗能使血压达标，治疗能使血压达标，首先尝试的药物应该为肾素首先尝试的药物应该为肾素-血管紧张素系统阻断剂血管紧张素系统阻断剂 1型或2型糖尿病患者无论血压如何，出现微量白蛋白尿是采取降压治疗的指证，特别特别是肾素肾素-血管血管紧张素系统阻断剂紧张素系统阻断剂Adapted from Guidelines Committee J Hypertens 2003;21:10111053.科素亚科素亚 用于治疗伴有高血压的用于治疗伴有高血压的2
28、2型糖尿病肾病患者，延缓型糖尿病肾病患者，延缓肾病进程。肾病进程。 美国食品和药品管理局美国食品和药品管理局( (FDA) FDA) 于于20022002年年 9 9月月1919日批准了日批准了默克公司的降压药物默克公司的降压药物 - - 科素亚科素亚 ( (氯沙坦钾片氯沙坦钾片) ) 用于延用于延缓伴有高血压的缓伴有高血压的 2 2型型 糖尿病肾病患者的肾病进程。糖尿病肾病患者的肾病进程。 科素亚科素亚 是唯一被证明可是唯一被证明可显著降低显著降低 2 2 型糖尿病患者终型糖尿病患者终末期肾病危险性的降压药物。末期肾病危险性的降压药物。 * 型糖尿病发生夜间高血压* 肾小球肥大（糖尿病、肥胖
29、）* 肾单位数目减少（各种原因的部分肾小球硬化、孤立肾、新生儿体重轻者、美国黑人）* 蛋白尿或微量蛋白尿（除对激素敏感的微小病变）应早期使用应早期使用RASI的病理状况的病理状况50 mg QD100 mg QDAsians n=117%26.570.91Patients who took the dose more than 50% of the time.Data on file, MSDNon-Asiansn=634%27.071.2% reverting to normoalbuminuria05101520253035P150300%Lewis et al NEJM 2002Lewi
30、s et al NEJM 2002Los 100mgPBOEnal 10mgEnal 20mgPBO*U Prot ExcrBPGFRERPFLos 50mgWKn = 12P0.05 vs baselineGansevoort et al; K I (45): 861-867 1994.ERPF= effective renal plasma flow 科素亚科素亚 100mg QD是保护肾功能的最佳剂量。是保护肾功能的最佳剂量。 大多数认为氯沙坦剂量主要在大多数认为氯沙坦剂量主要在50-100-150mg之间之间,少部份少部份报告特大剂量可能达到十分理想降蛋白尿的效果报告特大剂量可能达到十分理想降蛋白尿的效果轻度肾功能不全轻度肾功能不全中到重度肾功能不全中到重度肾功能不全早期早期足量足量长期长期结束结束