《诺思兰德：2021年度向特定对象发行股票募集说明书（草案）.PDF》由会员分享，可在线阅读，更多相关《诺思兰德：2021年度向特定对象发行股票募集说明书（草案）.PDF（72页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、 1-1-1 证券代码：430047 证券简称：诺思兰德 公告编号：2021-063 北京诺思兰德生物技术股份有限公司北京诺思兰德生物技术股份有限公司 （北京市海淀区上地开拓路 5 号 A406 室） 2021 年度向特定对象发行股票年度向特定对象发行股票 募集说明书募集说明书（草案）（草案） 二二一年十二月 1-1-2 声声 明明 本公司及控股股东、实际控制人、全体董事、监事、高级管理人员承诺募集说明书不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担连带责任。 本公司负责人和主管会计工作的负责人、 会计机构负责人保证募集说明书中财务会计资料真实、准确、完整。 对本公司发
2、行证券申请予以注册， 不表明中国证监会和北京证券交易所对该证券的投资价值或者投资者的收益作出实质性判断或者保证。 任何与之相反的声明均属虚假不实陈述。 根据证券法的规定，本公司经营与收益的变化，由本公司自行负责，由此变化引致的投资风险，由投资者自行负责。 1-1-3 目目 录录 声 明. 2 目 录. 3 第一节 释义. 4 第二节 发行人基本情况. 7 第三节 本次证券发行概要. 39 第四节 报告期内的主要财务数据和指标. 60 第五节 关于本次发行对公司影响. 67 备查文件. 72 1-1-4 第一节第一节 释义释义 一、一般名词释义一、一般名词释义 发行人、 公司、 本公司、诺思兰德
3、 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 本募集说明书 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司2021年度向特定对象发行股票募集说明书 本次发行、 本次向特定对象发行、 本次向特定对象发行股票 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司2021年度向特定对象发行人民币普通股（A股）股票的行为 诺思兰德生物制药 指 北京诺思兰德生物制药有限公司，系发行人控股子公司 （曾用名：北京诺思兰德医药科技有限公司，简称：医药科技） 汇恩兰德 指 北京汇恩兰德制药有限公司，系发行人控股子公司 欧康维视 指 欧康维视生物（1477.HK）以及控制的企业 人福医药 指 人福医药集团有限公司， 本文中指代中国人民解放军军事
4、医学科学院放射与辐射医学研究所/武汉光谷人福生物医药有限公司/人福医药集团股份公司 实际控制人 指 许松山、许日山，两人系兄弟关系、一致行动人 国务院 指 中华人民共和国国务院 国家药监局 指 国家药品监督管理局 全国股转公司 指 全国中小企业股份转让系统有限责任公司 股东大会 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司股东大会 董事会 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司董事会 监事会 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司监事会 中国证监会 指 中国证券监督管理委员会 北交所 指 北京证券交易所 中泰证券、 保荐机构 指 中泰证券股份有限公司 报告期 指 2019年度、2020年度、2021年1-
5、9月 报告期各期末 指 2019年12月31日、2020年12月31日、2021年9月30日 元、万元 指 人民币元、人民币万元 公司章程 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司章程 公司法 指 中华人民共和国公司法 证券法 指 中华人民共和国证券法 1-1-5 二、专业名词释义二、专业名词释义 临床研究/临床试验 指 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性 CRO 指 Contract Research Organization 的缩写，即医药行业合同研究组织，为医药研发
6、提供合同外包服务，外包服务内容主要包括临床试验方案和病例报告表的设计和咨询，临床试验监查工作，数据管理，统计分析等药品研发相关的专业外包服务 NL002 指 注射用重组人改构白介素-11 NL003 指 重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液 NL005 指 注射用重组人胸腺素 4 NL006 指 重组 PD-L1 抑制剂活菌胶囊 NL201 指 注射用重组人凝血因子 VIIa CGT 指 细胞和基因治疗 CMO 指 Contract Manufacture Organization 的缩写， 即全球生物制药合同生产，主要是接受制药公司的委托，提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、
7、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产（如粉剂、针剂）以及包装等服务 NDA 指 New Drug Application，新药上市申请 ANDA 指 Abbreviated New Drug Application，简略新药申请 MAH 指 Marketing Authorization Holder 的缩写，即药品上市许可持有人 严重下肢缺血性疾病/CLI 指 Critical limb ischemia， 属于外周缺血性疾病， 指持续突然急剧发生的肢体血流灌注不足而产生的一系列临床症候群，病因主要是动脉粥样硬化、 动脉炎、 血栓闭塞性脉管炎等。 CLI 在临床症状上主要以腿部和
8、脚部静息痛、溃疡及坏疽为主，随疾病的进展，感染、溃疡和坏疽逐渐恶化，严重者需要进行截肢 外周动脉疾病/PAD 指 Peripheral artery diseas， PAD 是因肢体动脉狭窄或闭塞而引起的外周血管常见的、严重威胁健康的一类疾病，主要包括动脉硬化性闭塞症 （简称ASO） 和血栓闭塞性脉管炎 （简称TAO） 等由各种原因导致的下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，从而导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现的一类疾病 肝细胞生长因子/HGF 指 Hepatocyte growth factor，是一种具有多生物学功能的蛋白类生长因子，具有促血管生成、促肝再生、抗肝纤维化等多种生物
9、学功能 急性心肌梗死/AMI 指 Acute myocardial infarction，是在冠状动脉病变的基础上，发 1-1-6 生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致的部分心肌急性坏死。临床表现为胸痛，急性循环功能障碍，反映心肌急性缺血、损伤和坏死一系列特征性心电图演变以及血清心肌酶和心肌结构蛋白的变化 心肌梗死所致缺血再灌注损伤/MIRI 指 Myocardial ischemia reperfusion injury， 心肌梗死患者接受再灌注治疗能有效减少心肌梗死面积，但恢复血流供应后还会因氧化过激、钙离子超载、炎症反应等原因导致心肌细胞的二次损伤 经皮冠状
10、动脉介入治疗/PCI 指 Percutaneous coronary intervention，是指经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的治疗方法 STEMI 指 ST segment elevation myocardial infarction ， 是指 ST 段抬高型心肌梗死，具有典型的缺血性胸痛，持续超过 20 分钟，血清心肌坏死标记物浓度升高并有动态演变，心电图具有典型的ST 段抬高的一类急性心肌梗死 NSTEMI 指 Non ST segment elevation myocardial infarction ， 是指非 ST 段抬高型心肌梗死，大多是
11、由于不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块破裂，随后局部血栓形成，或者存在斑块病变部位的冠脉血管痉挛，引起冠脉血流量突然严重下降导致的临床后果 肿瘤化疗所致血小板减少症/CIT 指 Chemotherapy induced thrombocytopenia， 是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制，导致外周血中血小板计数低于正常值的一种常见的肿瘤治疗并发症，是临床常见的血液毒性反应 创新药 指 含有新的结构、具有明确药理作用且具有临床价值的药品 生物药 指 也被称为生物制品（biologics），是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源组织和液体等
12、生物材料制备的用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品 药品批准文号 指 国家药监局批准某药品生产企业能够生产某品种药物而颁发的法定文件中列示的批准文号 药品注册批件 指 国家药监局批准某药品生产企业生产某品种药物而颁发的法定文件 注： 本募集说明书中部分合计数与各加数直接相加之和在尾数上如有差异， 均系四舍五入原因造成。 1-1-7 第二节第二节 发行人基本情况发行人基本情况 一、发行人概况一、发行人概况 中文名称 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 英文名称 Beijing Northland Biotech Co.,Ltd. 成立日期 2004 年 6 月 3 日（有限责任公司成立） 2008
13、年 6 月 16 日（股份有限公司设立） 股本总额 257,250,203 元 法定代表人 许松山 股票简称和代码 诺思兰德；430047 股票上市地 北京证券交易所 住所 北京市海淀区上地开拓路 5 号 A406 室 联系电话 010-82890893 传真号码 010-82890892 网址 www.northland- 电子信箱 gaojienorthland- 经营范围 技术开发、技术转让、技术服务、技术咨询、技术推广；投资及资产管理；组织文化艺术交流活动（不含演出） ；销售生物制品；技术进出口、货物进出口、代理进出口；委托生产药品、食品；零售药品；批发药品；销售食品。 （市场主体依法
14、自主选择经营项目，开展经营活动；销售食品、批发药品、零售药品以及依法须经批准的项目， 经相关部门批准后依批准的内容开展经营活动； 不得从事国家和本市产业政策禁止和限制类项目的经营活动。 ） 二、股权结构、控股股东及实际控制人情况二、股权结构、控股股东及实际控制人情况 （一）公司股本结构（一）公司股本结构 截至 2021 年 9 月 30 日，公司总股本为 257,250,203 股，股本结构如下： 股份性质股份性质 股份数量（股）股份数量（股） 比例（比例（%） 一、有限售条件股份一、有限售条件股份 120,963,394 47.02 其中：境内自然人持股 120,963,394 47.02
15、二、无限售条件股份二、无限售条件股份 136,286,809 52.98 其中：国有法人 2,671,336 1.04 境内非国有法人 32,516,673 12.64 境内自然人 87,238,367 33.91 1-1-8 股份性质股份性质 股份数量（股）股份数量（股） 比例（比例（%） 境外自然人 198,792 0.08 基金、理财产品 13,661,641 5.31 三、股份总数三、股份总数 257,250,203 100.00 注：有限售条件股份包括公司第一期股权激励计划向激励对象授予的301万股限制性股票。 （二）前十大股东持股情况（二）前十大股东持股情况 截至 2021 年 9
16、 月 30 日，公司前十大股东情况如下： 序号序号 股东名称股东名称 股东性质股东性质 持股比例持股比例（%） 持股数（股）持股数（股） 限售股份数限售股份数量（股）量（股） 1 许松山 境内自然人 14.2145 36,566,730 36,566,730 2 许日山 境内自然人 11.3998 29,325,957 29,325,957 3 聂李亚 境内自然人 6.8711 17,675,951 17,675,951 4 许成日 境内自然人 6.0377 15,532,008 15,532,008 5 李相哲 境内自然人 4.9923 12,842,708 11,244,531 6 马素永
17、 境内自然人 3.6438 9,373,650 7,030,238 7 中国银行股份有限公司富国积极成长一年定期开放混合型证券投资基金 基金、 理财产品 2.4237 6,234,861 - 8 武汉启迪东湖创业投资有限公司 境内非国有法人 2.2157 5,700,000 - 9 沈超英 境内自然人 2.1628 5,563,795 - 10 北京启迪明德创业投资有限公司 境内非国有法人 1.5296 3,935,000 - 合计合计 55.4910 142,750,660 117,375,415 （三）发行人控股股东及实际控制人基本情况（三）发行人控股股东及实际控制人基本情况 截至本募集说
18、明书出具日， 公司控股股东、 实际控制人对公司持有股权及控制关系如下图所示： 1-1-9 截至本募集说明书出具日，公司控股股东、实际控制人为自然人许松山、许日山；许松山为公司董事长、总经理，持有公司 36,566,730 股股份，占公司总股本的 14.21%；许日山为公司董事，持有公司 29,325,957 股股份，占公司总股本的11.40%； 许松山和许日山为兄弟关系并于 2020 年3月签署了 一致行动协议 ，为一致行动人，两者共持有公司 65,892,687 股股份，占公司总股本的 25.61%，为公司共同控股股东及实际控制人。 三、所处行业的主要特点及行业竞争情况三、所处行业的主要特点
19、及行业竞争情况 发行人是一家创新型生物制药企业， 专业从事基因治疗药物、 重组蛋白质类药物和眼科用药的研发、生产与销售，根据中国证监会颁布的上市公司行业分类指引（2012 年修订），公司所处行业属于医药制造业（C27）。根据国民经济行业分类（GB/T4754-2017），公司属于医药制造业（C27）生物药品制品制造（C276）之生物药品制造（C2761）。 （一）发行人所处行业的主要特点（一）发行人所处行业的主要特点 1、行业市场情况、行业市场情况 医疗保健作为人类的基本需求，具有一定的刚性特征。随着全球经济发展、社会老龄化程度的加深，人们的保健意识逐渐提升，医疗保健需求持续增长，从而引领全球
20、医药市场保持良好的增长态势。 根据弗若斯特沙利文报告， 在老龄化、社会医疗卫生支出和研发投入等因素的共同影响下， 全球医药市场在过去保持着稳定增长，全球医药市场规模由 2016 年的 1.15 万亿美元增长至 2020 年的 1.30万亿美元。预计全球医药市场规模将会于 2025 年达到 1.71 万亿美元，于 2030年进一步攀升至 2.11 万亿美元。全球医药市场由化学药和生物药两大板块组成， 1-1-10 化学药市场规模占比较高， 但生物药市场增速较快， 预计生物药市场规模增速将超过整体医药市场增速，并于 2030 年达到 0.80 万亿美元。 图：图：2016-2030E 全球全球医药
21、市场规模（单位：医药市场规模（单位：10 亿美元）亿美元） 资料来源：弗若斯特沙利文 随着中国经济的快速发展及居民收入长足稳定的提高， 中国已经成为仅次于美国的世界第二大药品消费市场。 在过去几年， 中国医药市场保持着超过全球医药市场的增速。 根据弗若斯特沙利文报告， 受人口出生率的降低和预期寿命的提高双重因素影响，我国老龄化速度远高于全球水平，从 2015 年到 2019 年，我国65 岁以上人口从 1.4 亿人增长到 1.7 亿人， 占总人口的 12.6%。 从 2015 年到 2019年，中国的医疗卫生总支出从 4.1 万亿元人民币增加到 6.5 万亿元人民币。我国医药研发投入也从 20
22、15 年的 105 亿美元快速增长至 2019 年的 211 亿美元。 人口老龄化、“三胎政策”开放等问题促进人民对医疗服务的需求不断增长，我国医药研发投入不断增加，医疗行业有望继续保持稳定发展。 中国生物药市场仍处于发展初期， 但具有强劲的增长潜力， 增速领先于医药市场的整体情况。2018 年，中国生物药市场规模达 2,622 亿元人民币。随着可支付能力的提高、患者群体的增长以及医保覆盖范围的扩大，预计至 2023 年中国生物药市场规模将进一步扩大至 6,412 亿元人民币，同期年复合增长率为19.60%。 而随着医药研发投入的增加， 预计在 2030 年生物药市场将会达到 13,198亿元
23、人民币，2023 年至 2030 年的年复合增长率为 10.9%。 1-1-11 2、发行人所处细分领域概览、发行人所处细分领域概览 （1）基因治疗药物 基因治疗（Gene therapy）是指将外源（正常或野生型）基因导入靶细胞，以纠正或补充因基因缺陷和异常所引起的疾病， 从而达到治疗疾病目的的技术方法。基因治疗的概念存在狭义和广义，狭义上来说，是指采用具有正常功能的基因置换或增补患者体内具有缺陷的基因， 从而实现疾病治疗的目的； 广义上来说，是指将某些遗传物质转移至患者体内， 使其在体内表达， 从而达到疾病治疗的目的的新技术方法；此外，基因治疗还包括从 DNA 水平采取的治疗某些疾病的措施
24、和新技术。 基因治疗发展历程基因治疗发展历程 经过几十年的发展，基因疗法已开始改善癌症和各种遗传性疾病患者的生活。2012 年，欧洲首个载体类基因治疗药物 Glybera 获得批准，成为基因治疗领域的里程碑。 根据弗若斯特沙利文报告， 截至 2020 年 6 月欧美已批准 14 个基因治疗药物，2016 年至 2020 年，全球 CGT 市场从 0.5 亿美元增长到 20.8 亿美元，复合年增长率为 153%。 预测未来 CGT 市场规模仍保持快速增长趋势， 预计 2025年全球整体市场规模为 305.4 亿美元，2020 到 2025 年（估计）全球 CGT 市场复合年增长率为 71%。 2
25、016 年至 2020 年，中国 CGT 市场从 0.02 亿美元增长到 0.03 亿美元，复合年增长率为 12%。预测未来中国 CGT 市场规模仍保持快速增长趋势，于 2025年整体市场规模达到 25.9 亿美元，2020 到 2025 年（估计）中国 CGT 市场复合年增长率为 276%。 1-1-12 全球及中国全球及中国 CGT 市场规模市场规模 2016-2025（估计）（估计） 资料来源：弗若斯特沙利文 （2）重组蛋白质类药物细分领域概览 重组蛋白质类药物指应用基因重组技术， 获得连接有可以翻译成目的蛋白的基因片段的重组载体， 之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主， 从而表达特定的重
26、组蛋白分子， 用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。常用的表达体系包括大肠杆菌表达体系、酵母表达体系、哺乳动物细胞表达体系等。 重组蛋白药物主要有多肽类激素、 细胞因子、 血浆蛋白因子、重组酶及融合蛋白等类别。 19 世纪基因工程技术的发展开启了重组蛋白药物光辉璀璨的发展历史，重组蛋白类药物是指利用基因工程技术，改造“工程菌”或“工程细胞”，使其批量表达出人体功能蛋白或其突变体， 用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。20 世纪 90 年代是重组蛋白类药物的黄金年代，1982 年第一个重组蛋白类药物重组人胰岛素上市，随后又有重组人
27、生长激素以及各种重组人细胞因子类等重要药物相继上市， 这些重组蛋白药物的研发上市推动了生物药高速发展。 2017 年中国重组蛋白市场规模为 398.77 亿元， 预计 2021 年市场规模将达到560.82 亿元，年复合增长率 8.9%。以此增速计算，2025 年中国重组蛋白市场规模将达到 788.72 亿元。 1-1-13 数据来源：药渡 （3）眼科药物行业概览 中国眼科药物市场正处于起步阶段，现以快速且指数级的增长动力不断增长。 中国眼科药物的市场规模由 2015年的 18亿美元增长至 2019年的 26亿美元，复合年增长率为 9.3%。 中国眼科药物市场的规模仅为美国的一小部分 （约 1
28、8%） ，表明中国眼科药物医疗需求存在巨大缺口。 预计未来中国眼科药物市场规模增速将超过同期全球眼科药物市场的增长。 2015 年年-2019 年全球及中国眼科药物行业市场规模对比情况年全球及中国眼科药物行业市场规模对比情况 资料来源：前瞻产业研究院 1-1-14 3、行业发展趋势、行业发展趋势 （1）行业监管体制趋于严格 随着我国药品监管部门成为 ICH（国际人用药品注册技术协调会）正式成员以及一系列药品注册、 管理办法的修订实施， 药品行业呈现出越来越严格的监管要求， 对于药品生产企业在药品研发、 药品生产及质量管控等方面的标准进一步提高，这将有利于提高药品质量安全水平，促进行业有序竞争和
29、优胜劣汰，提高行业门槛。 （2）“原料药、制剂”一体化 原料药是用于生产各类制剂的原料药物， 是制剂中的有效成分。 原料药的生产除需要具备生产许可外，也需要具备产品批准文号。因此，制剂制造企业需要向具备对应原料药生产批文的企业进行原料药采购， 一旦原料药供应商停止向其提供产品， 将会对制剂制造企业的产品生产产生重大不利影响， 尤其对于独家许可生产的原料药品种，制剂制造企业只能够放弃该产品的生产。鉴于上述原因，以及随着医药行业竞争的逐步深化，各企业逐步开始积极部署“原料药、制剂”一体化生产，既保证了原料的稳定供应，也降低了企业的生产成本，成熟的一体化经营模式，可以为企业带来更高的利润回报。 （3
30、）医药产品研发创新化 新药产品研发投入较大、研发周期较长，因此多数企业选择生产仿制药，以快速实现经济效益， 目前仿制药占我国药品生产的比重在 95%以上。 与仿制药相对应的是具有专利保护的创新性新药（即原研药）。随着国内部分企业资金实力的不断提升及研发创新能力的持续增强， 其通过自主开发或与外部专业机构合作开发的方式， 积极对创新性新药进行研究开发， 部分产品通过临床试验得到广泛验证，产品上市后得到市场广泛认可。同时，“4+7 城市药品集中采购”中涉及的中标品种价格较原中标价平均降价 52%，降幅最高达到 90%以上，仿制药盈利空间的压缩将迫使更多医药生产企业进行新药的研发。 未来随着国内医药
31、制造企业技术能力的持续提高， 我国创新性新药的数量和种类将会进一步增加， 行业将呈现产品研发创新化趋势。 （4）技术不断提升，生产工艺向集成化、简单化、自动化方向发展 1-1-15 生物药行业核心技术的发展趋势是将现代生物学技术， 包括基因工程、 发酵工程、 细胞工程和蛋白质工程广泛地应用于生物医药行业， 构建高效表达基因工程菌/工程细胞株，实现基因工程菌/工程细胞株的高密度、高表达、高活性发酵培养工艺，简化生产工艺，进行技术改造升级，提高技术标准。生产工艺向集成化、简单化、自动化方向发展，提高生产效率，降低生产成本。治疗效果向靶向、长效方向发展，逐步降低药物的副作用，提高疗效，提高患者的依从
32、性。 （5）药品市场推广规范化 药店和医院是医药产品销售的终端，一定程度能够影响购买者的消费选择。因此，部分医药制造企业为扩大自有产品销量，抢占市场份额，往往通过销售提成的方式， 提升药店及医院药房推广本企业产品的意愿， 从而影响行业的正当竞争。 随着国内部分企业新药研发水平的提升， 消费者对医药产品知识的不断丰富，以及我国医疗保险覆盖药品及人群的逐步扩大， 消费者能够一定程度根据自身症状对药品做出选择，减少药店及医院药房以销售提成为目的的产品销售。“两票制”的实施、药品带量采购以及 DRGs（按疾病诊断相关分组）逐步在国内的推广，将共同促进药品市场推广规范化。 4、行业主要特点、行业主要特点
33、 （1）行业的技术特点 药品研发上市需要经过临床前研究、临床试验、新药审批、试生产、大规模生产等环节，需要投入大量的资金和人力；由于事关人民生命安全，医药产品的生产需要符合严格的技术标准，对生产设备、工艺流程的要求都较高，任何一环节出现问题就会影响整个项目。因此，医药行业属于技术密集型、资金密集型、人才密集型行业。生物药从研发到成果转化有着很多环节，特别是基因治疗、重组蛋白质类治疗产品每个环节都有繁琐的审批程序， 加上产品培养与市场开发难度较大，因此相对传统药物，其开发周期具有较高的不确定性。产品从研究阶段到投向市场期间面临着成本高、周期长、失败率大等诸多风险，这也导致其市场价格相对传统药物较
34、高， 对患者依从度造成较大影响。 但伴随着我国医疗体系健全， 基因治疗产品可以尽早的进入医保报销范围， 这将保证更多的患者得到基因治疗产品针对性的治愈。 1-1-16 （2）行业的周期性、区域性和季节性特点 与整体医药行业相同， 作为需求刚性特征最为明显的行业之一， 基因治疗产品、重组蛋白质类治疗药物和眼科药物市场基本不存在明显的周期性和季节性。区域性方面， 基因治疗产品、 重组蛋白质类治疗药物使用患者在中国并没有明显的区域性分布特点， 但对于价格较高的生物药来说， 经济发达地区的居民健康意识更强、收入水平更高、对药品的需求更大、医保可负担范围更广，因此一般更集中于经济较发达的地区；由于数码产
35、品长时间的使用会对眼部健康造成影响，对于经济较为发达的地区， 数码产品覆盖率更高， 因此眼科用药的销售更集中于经济较为发达的地区。 （3）行业特有的经营模式 1）严格的生产和经营模式 由于药品涉及到公众的生命安全， 其生产受到药品管理部门的严格监管。 根据中华人民共和国药品管理法，药品生产企业须经药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证。在企业进行药品生产前，需经药品监督管理部门批准进行临床试验， 临床试验完成后提交药品注册申请并经审批通过发给药品注册批件；符合国家新药证书核发许可条件的药品，发给新药证书。同时，药品生产企业必须严格按照药品生产质量管理规范等组织实施生产。药品的流通与销售也受到
36、严格的监管，需严格按照药品流通监督管理办法组织实施。 2）MAH 模式 药品上市许可持有人（MAH）制度是国际较为通行的药品上市、审批制度，是一项与世界接轨的制度，在一定程度上可以缓解“捆绑”管理模式下出现的问题，从源头上抑制药企低水平重复建设，提高新药研发的积极性，促进委托生产的发展，推进我国医药产业快速发展。MAH 制度的核心是将药品上市许可与药品生产许可分离， 让医药市场各要素灵活流动， 对医药研发外包的影响尤为显著。 3）研发外包模式 随着技术革命和经济全球化的发展， 医药企业的研发活动正在从研发全球化阶段向研发外包转变， 医药外包组织已经贯穿到药品生命周期的全流程。 从产业 1-1-
37、17 链上来看，CMO 上游为精细化工行业或生物试剂行业，主要将化学原料等生产成中间体或制剂及生物药原料，服务于下游制药公司。CRO 的工作可以覆盖新药研发及试验的各个环节，按照覆盖的药物研发环节的不同，CRO 又可以分为临床前 CRO 和临床 CRO。 CRO 和 CMO 相对于企业内部完成研发生产等环节来说，其主要的优势在于可以节省研发成本，缩短研发周期，并充分利用资源，从而提高研发效率。 4）“两票制”下流通模式 我国“两票制”制度下，形成了药品生产企业到流通企业开一次发票，流通企业到医疗机构开一次发票的药品流通模式。该种模式能有效减少药品流通环节，提高流通效率，降低药品虚高价格；加强药
38、品监管，实现质量、价格可追溯；减少药品流通环节，净化流通环境，打击非法挂靠、商业贿赂、偷逃税款等行为；并且促使相关企业转型升级，做大做强，提高行业集中度，促进产业发展。 5）“带量采购”模式 医院采购药品时，通常采用集中采购的方式，近几年更是采用了“带量采购”的采购模式。 带量采购的核心是以量换价。 在试点地区公立医疗机构报送的采购量基础上，按照试点地区所有公立医疗机构年度药品总用量的 60%-70%估算采购总量，进行带量采购，量价挂钩、以量换价，形成药品集中采购价格，试点城市公立医疗机构或其代表根据上述采购价格与生产企业签订带量购销合同。 剩余用量，各公立医疗机构仍可采购省级药品集中采购的其
39、他价格适宜的挂网品种。从宏观来说，一致性评价叠加带量采购政策，整个医药行业高定价、高毛利、高费用、高回扣，大量代表密集覆盖的推广模式即将终结。 （二）发行人主要竞争优势（二）发行人主要竞争优势 1、深耕行业多年，积累了丰富的药物研发经验并掌握了多项核心技术、深耕行业多年，积累了丰富的药物研发经验并掌握了多项核心技术 发行人自成立以来， 一直致力于基因治疗药物、 重组蛋白质类药物和眼科用药的开拓，积累了丰富的药物研发经验，自主建立了六大核心技术平台，掌握了基因载体构建、工程菌构建、微生物表达、哺乳动物细胞表达、生物制剂生产工艺及其规模化生产技术以及滴眼剂药物开发的核心技术。 1-1-18 （1）
40、发行人构建的 PCK 基因载体属于非病毒性载体，可在真核细胞内有效表达目的基因，且在大肠杆菌中易于大量复制，具有表达率高、表达时间较长、制备容易、无过敏源等优点，免疫原性和毒性低、安全性高。（2）发行人裸质粒基因治疗药物制备培养规模达 500L，达到了规模化生产要求。（3）发行人利用重组融合蛋白技术， 成功表达和纯化了不同类型的融合蛋白， 最终获得目的蛋白，解决了目的蛋白低的生产技术难点。（4）发行人“高密度发酵-超滤-层析”的生物大分子生产技术，具有工艺简单、产率高、成本低、兼容性大等优点，已成功应用于公司开发的新药项目。 （5）发行人通过对天然结构的胸腺素 4 进行改构，创造性地发明了具有
41、更高生物活性和使用价值的天然 4 突变体，实验表明其心梗的使用剂量降低， 可明显提高临床使用的方便性， 具有较大的经济效益和社会效益。（6）发行人通过对工艺的提升和优化，建立了高效的发酵、纯化、制剂工艺，具有易控制、产量高、流程简单的特点；通过规模工艺放大，可实现产业化生产。（7）发行人掌握了“吹灌封”一体化无菌自动化生产工艺，并建成生产单剂量、多剂量滴眼液生产线，现已通过 GMP 认证/检查。此外，发行人建立了严格的制备规程和质量标准，生产质量可靠而稳定。 截至本募集说明书出具日，发行人已取得 20 项授权专利，其中境内授权发明专利 10 项、外观设计 1 项、实用新型 4 项，境外授权专利
42、 5 项；发行人先后承担国家重大新药创制专项课题 8 项、政府间国际科技创新合作重点专项课题 1项以及多项省级和区级课题； “获得高效重组蛋白衍生物的方法和生产工艺”荣获中国商业联合会科学技术奖、全国商业科技进步奖一等奖；“重组人胸腺素 4 衍生物及其应用”荣获中国专利优秀奖；发行人是国家高新技术企业，曾荣获国家火炬计划重点高新技术企业证书， 具备科技创新能力和坚实的科研基础， 被北京市科学技术委员会认定为“北京市科技研发机构”、“北京市裸质粒工程技术中心”和“北京市国际科技合作基地”。 2、在研管线丰富，实现多个疾病治疗领域的突破、在研管线丰富，实现多个疾病治疗领域的突破 发行人充分发挥在基
43、因载体构建、工程菌构建、微生物表达、生物纯化等方面的技术优势以及“吹灌封”全自动无菌滴眼液生产线的技术和产能优势， 在基因治疗药物、 重组蛋白质类药物和眼科用药领域， 形成了合理的产品结构和产品链。截至本募集说明书出具日， 发行人在研 13 个生物工程新药对应 15 个适应症， 其 1-1-19 中基因治疗药物 7 个、 重组蛋白质类药物 6 个。 公司核心药物已进入商业化前期，预计 2023 年后可陆续实现新药的上市销售；公司多个药品在心血管疾病等领域取得了重要的突破，差异化的产品管线拥有独特的竞争力。 3、优秀的研发及管理团队，具有持续研究和创新的能力、优秀的研发及管理团队，具有持续研究和
44、创新的能力 发行人坚持“以人为本”的发展理念， 注重多学科专业人员协同进行技术探索与创新，通过自主培养和引进人才，不断提升团队的竞争力和经营能力。经过17 年的发展，发行人建立了一支高素质研发及管理团队，涵盖研发、临床、注册、生产、质量管理、知识产权、资本运营、企业管理等方面，具有坚实的专业知识和多样化的专业技能。发行人董事长、总经理许松山先生，毒理学硕士，正高级工程师，在医学、毒理学领域具有坚实的理论基础，具有超过 35 年医药科研及医药产业经营管理经验。副总经理、董事聂李亚先生，生物分子工程博士，教授级高级工程师，在大分子的设计、工程细胞株构建和表达、放射性肺损伤领域有较深的造诣， 具有超
45、过 20 年医药研发及管理经验。 高级研究员马素永先生，制药工程博士，教授级高级工程师，具有超过 20 年医药研发及管理经验，对基因工程下游纯化技术有较为深入的研究， 成功进行了多个基因工程药物的药学研究工作。副总经理韩成权先生，分子人体遗传学硕士，精通韩语、日语，具有超过 15 年医药临床研究管理经验。董事会秘书、财务总监高洁女士，注册会计师、高级会计师，具有超过 20 年行业及资本运作经验。发行人创始人和核心业务骨干具有丰富的医药科研、生产管理和资本运作经验，且忠诚度较高，为公司研发和持续创新提供了重要保障。 4、集聚广泛的合作资源，为研发项目提供技术保障、集聚广泛的合作资源，为研发项目提
46、供技术保障 发行人聚焦于生物工程新药的研发和产业化， 建立了完善的技术合作机制和临床研发网络， 与国内外一流药物研发机构、 高等院校和医疗机构建立了长期稳定的技术合作关系， 能及时跟踪生物技术的国际发展方向和动态， 积极引进先进技术和标准， 保证公司药物研发的技术水平并符合药物研发国际规范， 同时借助合作机构较强的研究项目管理能力、 先进的临床前试验基础设施以及临床试验的技术和经验等， 为公司在研产品的高质量运行和技术成果的转化打下了坚实的基础。发行人有效地整合了内外部资源，降低了研发前期大量的固定投入，同时确 1-1-20 保了研发项目的顺利开展和产业化，实现了新产品开发成本和开发效率的平衡
47、，为公司持续创新提供技术支持。 （三）发行人主要产品市场竞争情况（三）发行人主要产品市场竞争情况 1、重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（、重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（NL003） （1）主要产品简介 NL003 是公司研发的处于临床 III 期研究阶段的裸质粒基因治疗产品，主要开发适应症为严重下肢缺血性疾病（Critical limb ischemia，CLI），包括静息痛和溃疡， 也可进一步开发间歇性跛行的下肢缺血性疾病适应症。 通过在缺血部位的局部肌肉注射本品， 质粒转染横纹肌细胞并持续表达和分泌具有血管生长作用的肝细胞生长因子 HGF 蛋白1，促进新生血管再生，在缺血部位形成侧支循
48、环，建立“分子搭桥”机制， 增加缺血部位的血流供应， 以达到治疗缺血性疾病的目的。 NL003 治疗治疗 CLI 作用机理作用机理 （2）市场需求 在外周动脉疾病（Peripheral artery diseas，PAD）中，下肢缺血性疾病在临床上最为常见，是由各种原因导致的下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，从而导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现的一类疾病。 1肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)是一种具有多生物学功能的蛋白类生长因子，具有促血管生成、促肝再生、抗肝纤维化等多种生物学功能。 1-1-21 现阶段关于我国 PAD 患病人群，暂无权
49、威统计数据。依据 2012-2015 年我国 31 个省范围内开展的高血压调查的人群数据， Wang ZW 等人分析了我国 PAD的流行病学和风险因素，显示我国 35 岁及以上成年人中，6.6%患有 PAD（约为4,530 万人），75 岁以上人群的 PAD 患病率为 11.8%。据弗若斯特沙利文数据，2017 年， 我国 PAD 患病人数已达 4,711.3 万人2。 另据 The Sage Group 报道， 2017年我国共有 4,200-6,000 万人患有 PAD3。 根据上述文献统计数据， 以 2015 年 PAD 患病人群 4,530 万人， 2017 年 5,600万（介于 4
50、,200-6,000 万人之间）患病人群为假设前提（年增长率约为 11.1%），对我国未来 PAD 患病人群进行预测。 同时， 考虑到随着我国人口老龄化的加剧，PAD 患病风险持续增加，故年增长率应逐年提升。综上，预计 2021 年 PAD 患病人群达到 8,827 万人，年增长率达到 13.6%。 中国中国 PAD 患者人群预测患者人群预测 数据来源：药渡 CLI 是下肢 PAD 进展至最为严重的缺血阶段，在临床症状上主要以腿部和脚部静息痛、溃疡及坏疽为主，随疾病的进展，感染、溃疡和坏疽逐渐恶化，严重者需要进行截肢，给患者和社会造成极大的负担。在 PAD 患者中，10%-20% 2弗 若 斯