安罗替尼与PD-1_PD-L1在非小细胞肺癌治疗中的应用.pdf

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1、240 论著 2021 年第 24 期 特别健康 观察组温针灸治疗后的黄体中期子宫内膜厚度较治疗前更厚，差异有统计学意义(*P0.05)；而黄体中期子宫动脉阻力值更低(#P0.05） 。排除标准: 3 个月内有过针灸治疗的； 存在子宫内膜病变的；染色体异常的； 依从性差的。 2 治疗方法 观察组在经期后第 2d 实施温针灸治疗，选择患者的三阴交穴、足三里穴、归来穴、关元穴、子宫穴、血海穴、太溪穴以及地机穴进行针灸,1 次/d，其中关元穴、子宫穴治疗到黄体中期。 3 疗效观察 3.1 观察指标 对比两组的（血流的阻力指数（RI） 、波动指数（PI） 、收缩期峰值流速/平均流速（S/D） ）以及观

2、察组治疗前后的上述指标。 3.2 统计学方法 该研究计算的统计工具为 SPSS 28.0，以（x s）显示并用 t 检验计量，以率（%）显示并用 x2检验计数，统计学意义用 P0.05 表示。 3.3 结果 3.3.1 黃体中期子宫内膜厚度及血液动力学参数对比 观察组黄体中期子宫内膜厚度较对照组更低,而子宫动脉 PI、RI、S/D 更高(*P0.05)，如表 1所示。 3.3.2 观察组温针灸治疗后黃体中期子宫内膜厚度及血液动力学分析 观察组温针灸治疗后的黄体中期子宫内膜厚度较治疗前更厚，差异有统计学意义(*P0.05)；而黄体中期子宫动脉阻力值更低(#P0.001) ，如表 1 所示。 表

3、1 黃体中期子宫内膜厚度、子宫动脉血流对比 组别 例数 子宫内膜厚度(cm) 子宫动脉(PI) 子宫动脉(RI) 子宫动脉(S/D) 对照组 30 1.040.07 2.060.17 0.700.01 5.580.77 观察组 30 0.900.19 2.250.15 0.880.02 6.790.64 观察组治疗后 30 0.960.21 1.950.13# 0.760.02# 4.640.59# 注：P0.05；#P0.001 4 讨论 自然流产是指胚胎不经过任何干预的情况下，妊娠物自然发育停止，并最终经阴道完全流出。临床上自然流产也分为完全流产和不完全流产，其中完全流产其实可以认为是正常

4、妊娠、正常分娩从宫腔内排出，不需要额外的处理或刮宫，也不需要用药物处理1。自然流产后要观察阴道出血情况，若阴道出血较少，不超过月经量，则说明正常的，而一旦出血量过多并超过月经量，或出血时长超过 10d，应及时进行处理，必要时采取清宫措施，从而避免出现两次以上的自然流产，即习惯性流产2。除此之外，习惯性流产的原因还有黄体功能不全、甲状腺功能减退、子宫畸形等。目前临床上针对习惯性流产患者，常使用抗凝药物来改善子宫血流，但受到药物副作用以及患者自身身体状况的影响，容易在治疗后出现不良反应，导致药物效果往往不是特别理想3。 在中医学中，习惯性流产类属“滑胎” “数堕胎”等的范畴。主要因先天不足、房劳过

5、度、孕后纵欲损伤肾气，胎失所系；或素体气血不足，大病久病失血耗气，胎失所养；或素体阴虚内热，胞络不固等引起。中医认为虚则补之是习惯性流产的主要施治原则。温针灸作为中医传统的治疗手段，结合针刺与艾灸，在习惯性流产的治疗上，通过把热力传递入穴位和经络，起到通络、止痛、温阳、行气的功效。 通过本次研究结果得出， 观察组黄体中期子宫内膜厚度较对照组更低,而子宫动脉 PI、 RI、 S/D更高，并且在温针灸治疗后的黄体中期子宫内膜厚度较治疗前更厚，而黄体中期子宫动脉阻力值更低。结果说明，实施温针灸治疗的效果十分理想。 综上所述，温针灸能明显降低子宫动脉及内膜的血流阻力，提升子宫血流灌注,调节子宫内膜容受

6、性，同时对患者的身体进行调理，改善预后的效果，具有地方推广的价值。 参考文献： 1 魏敏敏, 韩艳荣. 观察温针灸对复发性流产患者黄体中期子宫动脉血流及子宫内膜容受性的影响研究J. 中国社区医师,2020, 36(36):92-93. 2 张克梅,汪许红,陈梅,张嘉欧,徐海燕,陆云飞,舒静.黄体中期子宫动脉血流动力学异常与自然流产的相关性研究J.现代实用医学，2019,31（1）:72-74. 3 孟艳丽. 穴位电刺激对薄型子宫内膜患者子宫内膜厚度及子宫动脉血流阻力的影响J. 医疗装备, 2020, 417(20):110-111. 吴小宝 李 晗 （宁夏医科大学总医院 宁夏银川 750001

7、） 【摘要】目的：【摘要】目的：探究机械通气治疗 ICU 重症心力衰竭患者的效果观察及有效率。方法：方法：本次研究 2018 年 2 月-2020 年 2 月在本院治疗的 60 例 ICU 危重症心力衰竭患者作为观察对象，应用双盲法将患者分为两个小组，观察组 30 例患者接受无创序贯机械通气治疗，对照组 30 例患者实施有创通气，以 PSV 方式至撤机。观察对比两组患者的治疗有效率、不良反应。结果：结果：治疗完成后，观察组总有效率 96.7%，对照组总有效率为 73.3%，两组间比较的差异显著 P0.05；随访观察到，观察组不良反应发生率 6.7%；对照组不良反应 26.7%，两组患者不良反应

8、发生率比较的差异显著。结论：结论：对 ICU重症心力衰竭患者结合使用无创序贯机械通气治疗，可以取得较好的治疗效果，患者出现不良反应的情况也较少，此方案用于治疗心力衰竭患者的安全性和可行性高，值得推广。 【关键词】【关键词】无创序贯机械通气；ICU；重症心力衰竭 心力衰竭是临床常见病症，患者的症状主要表现为气促、呼吸困难、下肢水肿等1。心力衰竭的出现， 主要与患者的心脏收缩功能、 舒张功能等相关， 如果患者的心脏不能正常进行舒张和收缩，会导致经脉系统中的血液出现淤积的情况，并且还会导致患者的动脉血液受到影响，出现灌注不足的情况。心力衰竭危害非常大，这类患者往往生命体征十分不稳定，并且还可能出现一

9、系列并发症的情况。本研究即抽取我院收治的 60 例重症心力衰竭患者作为观察对象，分组后实施不同的治疗措施，对比探究机械通气治疗 ICU 重症心力衰竭患者的效果观察及有效率，详细如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 此次研究进行的时间在 2018 年 2 月2020 年 2 月，对 60 例 ICU 重症心力衰竭患者进行观察，实验期间，通过随机分组，一组为观察组，30 例，男女比例为 14:16；患者年龄区间 6071 岁，平均为（65.62.3）岁；另一组为对照组，30 例，男女比例 15:15，患者的年龄在 6172 岁，平均年龄为（65.12.2）岁。对比两组一般资料，差异不大，实验可

10、行。 1.2 方法 所有患者经鼻气管插管后，使用呼吸机容量型辅助-控制（ACMV）机械通气，待患者自主呼吸增强后即改为同步间隙指令+压力支持方式（SMV+PSV）的同时，积极给予抗感染、祛痰、气道分泌物引流、扩张支气管及纠正电解质等综合治疗，此后根据患者通气状况，血气分析结果，调整吸入氧浓度，潮气量、呼吸频率及 PSV 水平。当患者胸片提示支气管、肺部感染明显吸收，体温、 外周血白细胞计数正常和痰液减少消失后， 通气氧合功能好等肺部感染控制窗， 逐步降低 SMV呼吸频率和 PSV 水平，直至 SMV 呼吸频率降低至 10-12 次/min，PSV 水平降低至 10cmH2O 时，拔除气管插管，

11、改用无创呼吸机经鼻面罩持续双水平正压通气治疗，PSV10-12cmH2O，PEEP3-5cmH2O 序贯治疗，观察患者病情好转则采用间隙无创通气，降低压力支持水平直至完全脱机。对照组上机插管后操作与观察组相同，改用 SMV+PSV 模式后仍按照常规有创通气方式，降低呼吸频率 5-6 次/min，PSV 水平 5-8cmH2O 常规脱机。 1.3 观察指标 疗效评价：若患患者的气促、呼吸困难等症状完全消失，心功能基本恢复，则为显效；治疗后，分析患者的症状，基本消失，并且心功能状况有所恢复，评定为治疗有效；在整个疗程过后，患者症状如故，或出现恶化情况，评定为无效。对比观察组和对照组的总有效率。不良

12、反应：治疗期间对患者进行密切随访，记录患者有无出现不适情况，对比两组患者的不良反应发生率。 1.4 统计学处理 研究中产生的各项数据运用 SPSS19.0 版本软件实现统计分析工作， 运用 t 检验验证二元比较正态分布资料，应用方差分析功能验证多项比较正态分布资料，如果 SPSS19.0 给出 P0.05 的结果，表明各项数据比较具有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患者治疗效果比较 治疗完成后， 观察组总有效率 96.7%， 对照组总有效率 73.3%， 两组间比较的差异显著 P0.05，见表 1. 表 1 两组患者治疗效果比较 组别 显效 有效 无效 总有效率 观察组（n=30） 30（

13、66.7） 9（30.0） 1（3.3） 29（96.7） 对照组（n=30） 12（40.0） 10（33.3） 8（26.7） 22（73.3） X 6.3849 P 0.05 2.2 两组患者的不良反应发生情况比较 随访观察到，观察组不良反应发生率 6.7%；对照组不良反应发生率 26.7%，两组患者不良反应发生率比较的差异显著（P0.05） ，见表 2. 2.两组患者的不良反应发生情况比较 组别 气管粘膜损伤 发炎 支气管痉挛 总发生率 观察组（n=30） 1（3.3） 0（0.0） 1（3.3） 2（6.7） 对照组（n=30） 3（10.0） 3（10.0） 2（6.7） 8（26

14、.7） X 6.6739 P 0.05 3 讨论 近年来，心力衰竭的发生率越来越高，导致心力衰竭的致病因素也非常多，如果患者前负荷过重会导致患者的主动脉瓣关闭不全，导致左心室的负荷也过重，这种情况在贫血、甲亢等患者中常见，回心血量的增加让患者出现心力衰竭的情况。从疾病根本上来说，心力衰竭属于心血管疾病，患者的典型病理特征是呼吸障碍、肺功能受损等，一旦发病，患者的肺部在进行换气的过程中，可能存在障碍情况。也有部分心力衰竭患者在患病期间出现肺水肿等并发症，肺水肿会导致患者病情恶化，发展为心源性休克，进而导致死亡。对心力衰竭的患者结合使用机械通气治疗，可以有效改善患者的呼吸障碍情况，帮助患者调整呼吸

15、，解除肺水肿。机械通气治疗还能够让心力衰竭患者的气道得到扩张，降低气道闭合的发生率，还能尽可能避免患者的肺泡萎缩，在一定程度上让患者的血氧饱和度上升，再配合药物的治疗，及时减轻患者的病痛困扰。关于机械通气治疗重症心力衰竭的内容，也成为临床研究中的重点。本研究显示，观察组患者的治疗总有效率达到 96.7%，出现不良反应的患者有 3 例，治疗效果较好。 综上所述，对 ICU 重症心力衰竭患者结合使用无创序贯机械通气治疗，可以取得较好的治疗效果，患者出现不良反应的情况也较少，此方案用于治疗心力衰竭患者的安全性和可行性高，值得推广。 参考文献： 1 洪艳,陈敏.美托洛尔及厄贝沙坦氢氯噻嗪在老年重症心力

16、衰竭急诊内科的疗效观察J.当代医学,2020,26(16):169-170. 2 李淼.纳洛酮联合皮质醇类激素治疗重症肺炎合并心力衰竭患儿的临床疗效观察J.首都食品与医药,2020,27(11):90. 通讯作者：通讯作者：李晗 谢文君 （丽珠医药集团股份有限公司 北京 100036） 【摘要】【摘要】目前大分子抗血管生成类药物与 PD-1/PD-L1 的联合的疗效已经得到证实，而小分子 TKI 类药物安罗替尼单药治疗作为晚期非小细胞肺癌三线治疗推荐，也已经纳入 2020 年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，本文希望旨在探索安罗替尼与 PD-1/PD-L1 作为非小细胞肺癌治疗中强强联合的

17、可行性。 【关键词】【关键词】安罗替尼；PD-1/PD-L1；非小细胞肺癌 1 不可手术的非小细胞肺癌发病情况和治疗现状 肺癌一直是所有恶性肿瘤疾病中发病率和致死率最高的肿瘤。2018 年度全球肿瘤统计分析报告显示，全球肺癌的男女发病率分别为：年龄标化率 1.5/10 万和 14.6/10 万；死亡率为 ASR27.1/10万和 11.2/10 万。 而我国肺癌的发病率也高居不下， 根据 2019 年 1 月国家癌症中心的数据显示， 2015年全国恶性肿瘤发病率最高的为肺癌，发病人数为 78.4 万。肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种病理组织类型，仅有 19%的肺癌患者在诊断后生存期超过

18、 5 年。从 2009-2015，全美的非小细胞肺癌 5 年生存率仅为 25%。非小细胞肺癌是目前肺癌中最常见的病理类型，约占到肺癌总数的 85%。 对于不可手术的非小细胞肺癌患者，IIIA 期、IIIB 期、IIIC 期的非小细胞肺癌患者根据体能状态评分（PS 评分） ，评分好的（PS 0-1 分）的患者，指南优先推荐同步放化疗方案，而部分因各种原因不能耐受同步放化疗的患者，可以采用序贯化疗-根治性放疗。 针对 IV 期非小细胞肺癌患者的治疗则主要分为驱动基因突变阳性和驱动基因突变阴性两个治疗方向。驱动基因突变阴性的患者则多采用含铂双药治疗作为传统的一线治疗方案。而驱动基因突变阳性的患者占总

19、体 IV 期非小细胞肺癌中患者人群的比例在西方人群中仅为 30%，虽然中国人群的比例高于西方国家，仍有接近一半的患者为驱动基因阴性的。传统的含铂双药化疗并不能很好的改善非小细胞肺癌患者的晚期生存获益，其中位无进展生存期 (median progression free survival，万方数据特别健康 2021 年第 24 期 论著 241 mPFS)与中位总生存期(median overall survival，mOS)只有 5-6 个月和 11-12 个月。而随着免疫疗法和抗血管生成药物的发现，更多的治疗方式被获批用于非小细胞肺癌的治疗。2020 年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，在

20、 PS 0-1 分的患者中，将帕博利珠单抗单药（PD-L11%）和帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为该类患者的一线治疗 I 级推荐；阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗在非鳞癌非小细胞肺癌中获得了 II 级推荐；卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨/顺铂+重组人血管内皮抑制素维持治疗也同样获得 II 级推荐。 2 PD-1/PD-L1 治疗非小细胞肺癌临床研究 一种程序性细胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）是 CD28/CTLA-4 家族的一种免疫受体，在与 PD-L1 或 PD-L2 两种配体相互作用时，通过结合蛋白酪氨酸磷

21、酸酶 SHP-2 来负性调节抗原受体信号。由于配体在体内分布广泛，其生物学意义几乎渗透到免疫反应的各个方面，包括自身免疫、肿瘤免疫、感染免疫、过敏反应等,所以 PD-1 激动剂和拮抗剂在临床试验中都有广泛的应用。 目前国内获批上市的 PD-1 抗体有：百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗 (Nivolumab，商品名Opdivo “欧狄沃” )； 默沙东公司的帕博利珠单抗(Pembrolizumab， 商品名 “可瑞达” )； 君实的 JS00l(商品名“拓益”)；信达公司的信迪利单抗(Sintilimab，商品名“达伯舒”)；恒瑞公司的卡瑞丽珠单抗(Camrelizumab，商品名“艾瑞卡”)以及

22、百济神州公司的替雷利珠单抗(Tiselizumab，商品名“百泽安” )。 国内获批上市的 PD-Ll 抗体为阿斯利康公司的度伐利尤单抗(Durvalumab， 商品名 “英飞凡” )：国外上市的 PD-L1 抗体有罗氏公司的阿特珠单抗 (Atezolizumab)、辉瑞和默克公司联合推出的Bavencio 以及阿斯利康公司的度伐利尤单抗。国内已获批非小细胞肺癌相关适应症的PD-1/PD-L1 有百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗、默沙东公司的帕博利珠单抗、罗氏公司的阿特珠单抗 (Atezolizumab)、恒瑞公司的卡瑞丽珠单抗、阿斯利康公司的度伐利尤单抗。仍有多个PD-1/PD-L1 在该适应

23、症上进一步开发。 Keynote-024 研究1中纳入了 305 例 PD-L1 TPS 均50%且 EGFR/ALK 野生型晚期 NSCLC患者，帕博利珠单抗较化疗显著延长无进展生存期（PFS） （中位 10.3 个月 vs 6.0 个月）和总生存期（OS） （中位 30.0 个月 vs 14.2 个月，HR=0.63） ，显著提高客观有效率（44.8% vs 27.8%） 。与接受化疗组的患者相比，接受 pembrolizumab 单药治疗的患者报告的严重治疗相关不良事件（3-5 级）较少（分别为 31.2%和 53.3%） 。接受 pembrolizumab 单药治疗的患者治疗相关的死亡

24、发生率为 1.3%（2/154） ，而接受化疗的患者则为 2%（3/150） 。 Keynote-042 研究进一步将入组标准扩大至 PD-L1 TPS1%，在其亚组分析中，PD-L1 水平为1%-49%的患者在pembrolizumab单药治疗组和化疗组总生存率相当 （中位13.4个月vs 12.1个月） ,而该研究的显著获益人群仍为 PD-L1 TPS50%的患者2。在 2019 年的世界肺癌大会（WCLC）上公布了 Keynote-042 研究 262 例中国患者亚组分析的结果，在 PD-L1 TPS50%的人群中，pembrolizumab 单药治疗组与化疗组相比，总生存期显著延长（中

25、位 20.0 个月 vs 14.0 个月） ，TPS1%-49%的患者中，总生存期也显著延长（中位 19.9 个月 vs 10.7 个月）3。 针对 III 期非小细胞肺癌的患者在同步放化疗后的维持治疗，阿斯利康的度伐利尤单抗也有较好的研究结果。PACIFIC 研究中，度伐利尤单抗组的 PFS 显著优于安慰剂组（中位 PFS 16.8 个月vs 5.6 个月） ，且度伐利尤单抗组的疾病缓解率，疾病缓解维持时间、发生远处转移或死亡时间显著优于对照组。 3 安罗替尼治疗非小细胞癌临床研究 安罗替尼是由我国自主研发的一种口服的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂, 可抑制血管内皮生长因子受体（vas

26、cular endothelial growth factor receptor VEGFR） 、血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维生长因子（Fibroblast growth factor, FGF）和 c-Kit 等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。 在 III 线治疗中，ALTER 0303 纳入 437 例至少经两线治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，分别给予安罗替尼（n=296）或安慰剂（n=143） ，结果显示，安罗替尼显著延长 PFS（中位 5.4 个月 vs

27、 1.4个月，P0.0001）和 OS（中位 9.63 个月 vs 6.30 个月，P0.05） ，且 ORR 和 DCR 较安慰剂组也有显著提高（P 值均0.0001） 。而研究还发现，驱动基因是否突变并不影响 PFS，在三线治疗中安罗替尼对 EGFR 基因突变阳性或阴性或存在 T790M 突变的患者均显示出确切抗肿瘤作用。国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）已于 2018 年 5 月批准安罗替尼的三线适应症，用于既往至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 4 安罗替尼联合 PD-1/PD-L1 临床研究 PD-1/PD-L1 免疫治疗不仅

28、在单药治疗中显示出足够优越的抗肿瘤活性，免疫疗法的联合治疗更是当前最为热门的研究方向。 免疫治疗的疗效可能与肿瘤的免疫微环境有关，患者预先存在的 T 淋巴细胞浸润是对免疫检查点抑制剂产生疗效的必要先决条件。根据肿瘤微环境中免疫细胞，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs)的多寡，实体肿瘤可分为“热肿瘤”和“冷肿瘤” 。大多数“冷肿瘤”患者局部肿瘤免疫原性较低、免疫抑制性较强，对 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效不佳。 抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。临床数据显示，抗血管生成药物与其他 NS

29、CLC 系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可管理。考虑到肿瘤患者中血管内皮生长因子的表达增加，会使肿瘤微环境中的淋巴细胞功能下降，进而抑制抗肿瘤免疫反应。应用血管内皮生长因子受体药物能使淋巴细胞转运增加、浸润增强，增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。 已有的 IMpower150 研究中，评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇/卡铂(ACP)、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇/卡铂(ABCP)、贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂(BCP)一线治疗非鳞 NSCLC 的疗效，其主要重点是比较各组间的 PFS 和 OS。2018 年美国临床癌症学会年

30、会（ASCO）报道的结果显示，与 BCP 组相比，ABCP 组显著延长了 PFS 显著延长 1.5 个月（中位 8.3 个月 vs 6.8 个月） ，延长 OS 4.5 个月（中位 19.2 个月 vs 14.7 个月） 。2018 年 12 月 FDA 批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇/卡铂一线治疗 EGFR/ALK 阴性晚期非鳞 NSCLC 的适应症。而今年的美国癌症研究协会年会（ACCR）上，该研究的最终数据得到公示，结果显示在 EGFR 敏感突变人群中，ABCP 组和 BCP 组 OS 分别为 29.4 个月和 18.1 个月，四药联合将 OS 延长了 11.3 个月，但 AC

31、P 组较 BCP 组未观察到 OS 获益。 国产 PD-1 与国产小分子抗血管生成药物的探索也再如火如荼的进行中，凭借 ALTER 0303、ALTER1202 的结果，安罗替尼先后被批准应用于非小细胞肺癌及小细胞肺癌的三线治疗。区别于贝伐珠单抗的仅在非鳞癌的非小细胞肺癌患者中获益， 安罗替尼在肺鳞癌和非鳞癌的患者中均存在足够的获益，这将给非小细胞肺癌的适应症开发打开更广阔的空间。 近两年，安罗替尼联合化疗方案逐步踏入晚期肺癌的一线治疗，2019 年世界肺癌大会上公布了信达的 IBI308 的 I 期探索性研究，评估安罗替尼联合化疗一线治疗 EGFR/ALK/ROS1 阴性的IIIB/IV 期

32、非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。结果显示入组的 30 例患者中，联合治疗的客观缓解率达到 60%，疾病 控制率达到 96.7%。虽然该研究后续仍需进一步观察 PFS 和 OS，但该数据的公布仍然对免疫治疗和安罗替尼的联用提供足够的信心。 表 1 中是目前正在开展的安罗替尼联合 PD-1/PD-L1 的临床研究情况。可以看出，大部分临床研究仍处于早期阶段，而开发的受试人群涉及差异化的适应症开发思路。 表 1 安罗替尼联合 PD-1/PD-L1 临床研究现状 5 总结与展望 小分子多靶点的抑制剂靶向受体包括 VEGFR， 最初的 2、 3 期临床研究中并不足以给非小细胞肺癌受试者带来足够的生存获

33、益， 例如卡铂和紫杉醇联合或联合或不联合索拉菲尼治疗非小细胞肺癌、吉西他滨/顺铂联合或不联合索拉菲尼治疗非小细胞肺癌、凡德替尼联合培美曲塞二线治疗非鳞状非小细胞肺癌、索拉菲尼/凡德替尼联合化疗一线治疗/二线索拉非尼联合培美曲塞（NCCTG N0626）等。而免疫单药治疗虽然被证明对患者带来了较为明显的生存获益，但对于肿瘤标记物的依赖性问题依然不容忽视。CSCO2020 年非小细胞肺癌指南中，将 PS 0-1 分的患者中，帕博利珠单抗单药 （PD-L11%） 和 （PD-L1 1%-49%） 分别作为 IA 类证据和 IIA 类证据， 充分说明在 PD-L1表达不同的患者中疗效存在一定的统计学差

34、异。此外 PD-L1 检测本身即存在一定的不稳定和不准确性，主要原因是 PD-L1 的表达随治疗变化，且检测平台的差异和检测技术缺乏标准化也会影响到 PD-L1 表达的测量结果。 而其他肿瘤标记物例如 TMB、 微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)等指标在局部晚期 NSCLC 患者中免疫治疗疗效预测存在较大的争议。在 CheckMate-026 和POPLAR/OAK 研究的探索性分析中提示高 TMB/bTMB 患者能从免疫治疗中获益。但在 Keynote系列研究的探索性分析的结果显示 tTMB 与疗效无相关性，无论 tTMB 的高或低，帕博利珠单抗联

35、合化疗在鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗中均显示出生存获益。 有研究表明微卫星不稳定-高可以预测帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的疗效。CheckMate-142 临床研究中，评估纳武利尤单抗与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性结直肠癌的疗效结果，在 MSI-H 患者中，单药治疗组和联合治疗组的客观缓解率优于微卫星不稳定-低的患者。 基于上述考虑， 免疫联合治疗的探索需求越发迫切。 目前的抗血管生成类药物主要分为三大类：靶向 VEGF-血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）的大分子单克隆抗体；靶点包括 VEG

36、FR 的多靶点小分子 TKI；重组人血管内皮抑制素。Impower150的获批充分证明了抗血管生成类药物与免疫治疗的可行性， 安罗替尼作为第二类唯一在我国获批上市用于治疗晚期三线非小细胞肺癌患者的抗血管生成类药物自然会受到免疫联合治疗市场的青睐。信达的 IBI308 已经在初步临床疗效数据中证实了 PD-1 与安罗替尼联合用药的可行性，但仍需关注患者的后续的生存获益以及用药的安全性。 安罗替尼作为小分子 TKI 类药物， 可与胞内段酪氨酸激酶域竞争性结合， 抑制其磷酸化过程，阻断细胞下游信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤血管生成。除了与血管生成关系密切的 VEGF/VEGFR 以 外 ， 血 小

37、 板 源 性 生 长 因 子 / 受 体 （ plateletderived growth factor/receptor, PDGF/PDGFR） 、 成纤维细胞生长因子/受体 （fibroblast growth factor/receptor, FGF/ FGFR） 及 c-Kit等均是这类药物的作用靶点32。由于不具有明显的选择性，因此这一类药物的不良反应通常较单靶点药物明显，所以通常此类药物具有较窄的安全治疗窗。 而免疫治疗自身的不良反应也不容忽视， 免疫检查点抑制剂通过和相应的免疫检查点特异性结合，一定程度上阻断肿瘤对免疫检查点的抑制作用，从而激活机体的肿瘤免疫。但同时激活的 T细

38、胞也会对正常的细胞产生过度的杀伤，因此就导致了免疫相关的不良反应（immune-related adverse events，irAE）的发生。免疫检查点抑制剂相关不良反应可发生在全身各个不同的脏器及组织，包括皮肤、胃肠道、肝脏、肾脏、肺、眼睛、内分泌、心脏、肌肉、中枢或外围神经系统，导致各种不同的临床症状。大部分的免疫相关不良反应临床表现为轻度可耐受、可逆转的，但有些反应也会导致严重的器官功能永久性损伤，甚至危及生命。按照目前通用的不良反应分级标准（the common terminology criteria for adverse events，CTCAE） ，irAE 可分为 5 级，

39、分别为轻度、中度、重度、 危及生命和死亡。 根据目前所开展的多项临床研究数据来看， irAE 总的发生率约为 54%-76%。不同的脏器发生 irAE 的时间不同，总的来说其中位发生时间一般为距离首次治疗的 2-16 周左右。但也有报道可在治疗开始的数日内或治疗结束超过 1 年后发生。而肺炎等肺部 irAEs 的发生率在非小细胞肺癌中较高， 这可能与非小细胞肺癌患者合并慢性阻塞性气道疾病或接受过肺部放疗等既往治疗有关。而与接受 PD-L1 抑制剂治疗的患者相比，接受 PD-1 抑制剂治疗的间质性肺病和重度以上间质性肺病发生率显著增高（分别为 3.6% vs 1.3%和 1.1% vs 0.4%

40、） 。 总而言之，安罗替尼和 PD-1/PD-L1 的联合给药在目前看来有较大的开发空间，但仍应注意其对患者安全性的管理和控制。 参考文献： 1 Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% or greater. J Cli

41、n Oncol 2019;37:537-546. 2 Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2019;393:1819-1830. 3 Wu Y L,

42、 Zhang L, Fan Y, et al.KEYNOTE-042 China Study: First-Line Pembrolizumab vs Chemotherapy in Chinese Patients With Advanced NSCLC With PD-L1 TPS 1%EB/OL.WCLC 2019,abstract MA11.02. 杨 阳 刘 艳 （克拉玛依区天山路街道社区卫生服务中心 新疆维吾尔自治区克拉玛依市 834000） 【摘要】目的：【摘要】目的：探讨常态化疫情防控下早期预警季节性呼吸道传统性疾病的预防措施及效果。方法：方法：此次实验报告截取的时间在 2019 年 9 月-2020 年 9 月期间，以克拉玛依区北师大附小的 500 例学生展开调查，均对其实施呼吸道传染性疾病的预防措施，分析实施前后的预防效果。结果：结果：实施后出现流行性感冒、麻疹、风疹、流行性腮腺炎、水痘等疾病的发生率对比实施前更低，p0.05；实施后，500 例学生的知识掌握率为（97.50%） 。对比实施前更高，p0.05。结论：结论：对学校开展预防季节性呼吸道传染性疾病的预防措施后，效果显著，能够降低呼吸道传染病发生率，值得推广。 【关键词】【关键词】呼吸道传染性疾病；预防措施；预防效果；知识掌握率 万方数据