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1、第十五章第十五章 药物的变质反应与代谢反应药物的变质反应与代谢反应 知识目标知识目标 n掌握氧化反应、还原反应、水解反应的类掌握氧化反应、还原反应、水解反应的类型及反应物；型及反应物；n掌握结合反应的类型及结合产物；掌握结合反应的类型及结合产物；n熟悉药物变质、代谢反应类型；熟悉药物变质、代谢反应类型；n了解药物变质反应与代谢反应的异同；了解药物变质反应与代谢反应的异同；能力目标能力目标 n 能根据药物的结构判断药物的稳定性，并能根据药物的结构判断药物的稳定性，并能提出药物在生产和使用过程中应注意的能提出药物在生产和使用过程中应注意的变质反应；变质反应；n能正确的认识药物的变质反应，提高药物能
2、正确的认识药物的变质反应，提高药物的生物利用度；的生物利用度；n能在药物作用过程中正确的应用药物的代能在药物作用过程中正确的应用药物的代谢反应；谢反应；第一节第一节 药物的化学稳定性药物的化学稳定性n 药物的变质反应：药物的变质反应：水解反应、氧化反应、水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。反应等。n药物的水解反应和氧化反应最为常见。药物的水解反应和氧化反应最为常见。n空气中二氧化碳对药物质量也有一定的影空气中二氧化碳对药物质量也有一定的影响。响。n易发生水解反应的药物在化学结构上一定含有易易发生水解反应的药物在化学结构上一定含有易
3、被水解的基团。被水解的基团。n易发生水解的基团：盐类、酯类、酰胺类、苷类、易发生水解的基团：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽等。糖、蛋白质、多肽等。n常见的：盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解、常见的：盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解、苷的水解苷的水解一、药物的水解性对药物稳定性影响一、药物的水解性对药物稳定性影响n盐类药物的水解盐类药物的水解一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水发一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当生复分解反应，生成弱电解质（弱
4、酸或弱碱）；当溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由溶液中析出。由溶液中析出。 H2NSO2NNaNNH2OCO2H2NSO2NHNN强酸弱碱盐盐酸地巴唑在水溶液中受热水解后析出地巴唑沉淀。强酸弱碱盐盐酸地巴唑在水溶液中受热水解后析出地巴唑沉淀。NHNCH2NHNCH2，HCl+ HCl酯类药物的水解：酯类药物的水解：n酯类药物包括：无机酸酯类、有机酸酯类及内酯酯类药物包括：无机酸酯类、有机酸酯类及内酯类药物，均有水解性，水解产物为酸和醇。类药物，均有水解性，水解产物为酸和醇。n一般情况下，酯类药物的水解反应为：一般情况下，酯类药物的水解反应
5、为：RCORO+ H2ORCOOH+ R OH 酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反生，且在碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应度快，并能水解完全。应度快，并能水解完全。 酰胺类药物的水解：酰胺类药物的水解：n酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代所生成的羧酸衍生物，亦易水解，产物为羧酸和所生成的羧酸衍生物，亦易水解，产物为羧酸和氨或胺。氨或胺。n一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：RCON H R +H2OR C O O H+
6、R N H2酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物水解反应过程酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物水解反应过程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。苷类药物的水解：苷类药物的水解：苷类药物均易水解，水解产物为苷元和糖。苷类药物均易水解，水解产物为苷元和糖。其他类型药物的水解：其他类型药物的水解： 有机药物除了上述几种结构类型易水解外，有机药物除了上述几种结构类型易水解外，尚有酰肼、磺酰脲、活泼卤素结构、肟类、腙尚有酰肼、磺酰脲、活泼卤素结构、肟类、腙类、多糖以及多肽等易水解的基团。在一定条类、多糖以及多肽等易水解的基团。在一定条件下也可发生水解反应。件下也可
7、发生水解反应。影响药物水解的结构因素：影响药物水解的结构因素：1 1药物化学结构的电子效应对水解速度的影响药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低，则水解速度增快；如果药物分子电子云密度降低，则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加，中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加，则水解速度降低。则水解速度降低。2 2离去酸酸性越强的药物越易水解离去酸酸性越强的药物越易水解 在在RCOARCOA水解时，水解时，C-AC-A键断裂，键断裂，A A- -为离去基团，为离去基团，A
8、 A- -与与H H+ +形成形成H H+ +A A- -，H H+ +A A- -称为离去酸。称为离去酸。 离去酸酸性越强的药物越易水解，反之，离去离去酸酸性越强的药物越易水解，反之，离去酸酸性越弱的药物越不易水解。酸酸性越弱的药物越不易水解。3 3邻助作用加速水解邻助作用加速水解 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。能引起分子内催化，使水解反应加速。 如青霉素类药物的水解除如青霉素类药物的水解除-内酰胺环不稳定内酰胺环不稳定以以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。 SNCH3C
9、H3COOHRCNHOO4 4空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢1010倍。倍。 OHOOCHOCH3CH3OHOOCHO3异丁基水杨酸 阿司匹林 影响药物水解的主要外界因素：影响药物水解的主要外界因素： 水分水分 溶液的酸碱性溶液的酸碱性 温
10、度温度 重金属离子重金属离子 药物的自动氧化过程：药物的自动氧化过程： 药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。空气中的氧自发引起的游离基链式反应。 二、药物还原性对药物稳定性的影响二、药物还原性对药物稳定性的影响具有自动氧化反应的官能团类型：具有自动氧化反应的官能团类型：1 1碳碳双键碳碳双键2 2酚羟基酚羟基3 3芳香第一胺芳香第一胺4 4巯基巯基 5 5其他类其他类 醛类、杂环结构等醛类、杂环结构等 药物的化学结构对自动氧化的影响药物的化学结构对自动氧化的影响 1 1在不同的化学结构中，在不同的化学结构中，CHC
11、H键的离解能不同。键的离解能不同。 2 2含有酚羟基结构的药物易于形成苯氧负离子发含有酚羟基结构的药物易于形成苯氧负离子发生异裂自动氧化。生异裂自动氧化。 3 3烯醇的自动氧化。烯醇的自动氧化。4 4通常芳香胺比脂肪胺更易发生自动氧化。通常芳香胺比脂肪胺更易发生自动氧化。 5 5含脂肪或芳香巯基的药物一般都具有还原性，含脂肪或芳香巯基的药物一般都具有还原性，均易发生自动氧化。均易发生自动氧化。 影响药物自动氧化的外界因素：影响药物自动氧化的外界因素：氧、光、金属离子、温度和溶液酸碱性等氧、光、金属离子、温度和溶液酸碱性等三、其他变质反应类型三、其他变质反应类型异构化反应异构化反应聚合反应聚合反
12、应 脱羧反应脱羧反应四、二氧化碳对药物稳定性的影响四、二氧化碳对药物稳定性的影响（一）改变药物的酸碱度（一）改变药物的酸碱度（二）促使药物分解变质（二）促使药物分解变质（三）导致药物产生沉淀（三）导致药物产生沉淀（四）引起固体药物变质（四）引起固体药物变质第二节第二节 药物的物理性、化学性配伍变化药物的物理性、化学性配伍变化一、药物的物理性配伍变化一、药物的物理性配伍变化指不同的药物混合在一起发生的物理性质的变化，指不同的药物混合在一起发生的物理性质的变化，比如潮解、液化、结块、分离、融化、分散、沉比如潮解、液化、结块、分离、融化、分散、沉淀或分层、粒径的变化及盐析等改变。发生物理淀或分层、粒
13、径的变化及盐析等改变。发生物理性配伍变化后，药物原来的物理性状不再存在，性配伍变化后，药物原来的物理性状不再存在，其疗效也会受到严重影响，甚至造成药物不符合其疗效也会受到严重影响，甚至造成药物不符合质量标准的要求。质量标准的要求。二、药物的化学性配伍变化二、药物的化学性配伍变化指不同的药物混合在一起而发生的化学性质指不同的药物混合在一起而发生的化学性质的变化，如产生气体，浑浊或沉淀、变色、的变化，如产生气体，浑浊或沉淀、变色、甚至燃烧和爆炸或外感无变化而产生其他甚至燃烧和爆炸或外感无变化而产生其他的毒副反应而产生有毒有害物质使原药物的毒副反应而产生有毒有害物质使原药物疗效改变的现象。疗效改变的
14、现象。第三节第三节 药物的贮存保管药物的贮存保管一、影响药物变质的外界因素一、影响药物变质的外界因素 影响药物变质的外界因素很多，如空气、光影响药物变质的外界因素很多，如空气、光线、温度、湿度、微生物和昆虫及时间等，这些线、温度、湿度、微生物和昆虫及时间等，这些因素对药物稳定性的影响往往是几种因素交叉进因素对药物稳定性的影响往往是几种因素交叉进行，它们相互作用、相互促进，加速药物的变质行，它们相互作用、相互促进，加速药物的变质失效。失效。 药物的贮存原则：药物的贮存原则： 任何一种药物都有可能在各种外界因素的影响任何一种药物都有可能在各种外界因素的影响下发生理化性质的改变及变质。所以根据药物的
15、理下发生理化性质的改变及变质。所以根据药物的理化性质，选择适当的贮存条件，采取适当的措施，化性质，选择适当的贮存条件，采取适当的措施，保证药品质量标准规定的贮存方法得以实施，使药保证药品质量标准规定的贮存方法得以实施，使药物的质量得到保证即为药物的贮存原则。物的质量得到保证即为药物的贮存原则。二、药物贮存的原则和方法二、药物贮存的原则和方法药物贮存的常用方法：药物贮存的常用方法：1.1.密闭贮存密闭贮存 密闭贮存是指将盛装药品的容器密闭，防止尘密闭贮存是指将盛装药品的容器密闭，防止尘土和异物进入药物的贮存方法。性质较为稳定和不土和异物进入药物的贮存方法。性质较为稳定和不易受外界因素影响而变质的
16、药物可以采用本方法贮易受外界因素影响而变质的药物可以采用本方法贮存。存。2.2.密封贮存密封贮存 密封贮存是指将盛装药品的容器密封，以防止密封贮存是指将盛装药品的容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入的贮存方法。风化、吸潮、挥发或异物进入的贮存方法。 凡是易风化、潮解、挥发、串味的药物可以采凡是易风化、潮解、挥发、串味的药物可以采用本方法贮存。用本方法贮存。 3.3.熔封或严封贮存熔封或严封贮存 熔封或严封是指将容器熔封或用适当的材料严熔封或严封是指将容器熔封或用适当的材料严封，防止空气和水份及其它气体入侵，防止污染，封，防止空气和水份及其它气体入侵，防止污染，必要时抽出空气或灌入惰性气体
17、后熔封的贮存方法。必要时抽出空气或灌入惰性气体后熔封的贮存方法。 凡是极易被空气中的氧气氧化或吸水后水解的凡是极易被空气中的氧气氧化或吸水后水解的药物以及一些生物制品采用本法贮存。药物以及一些生物制品采用本法贮存。4 4避光贮存避光贮存 避光贮存是指药物盛装于棕色玻璃瓶或黑纸包避光贮存是指药物盛装于棕色玻璃瓶或黑纸包裹的无色容器或其它不透明的容器中，避免药物受裹的无色容器或其它不透明的容器中，避免药物受光线的影响而变质的贮存方法。凡是见光易氧化、光线的影响而变质的贮存方法。凡是见光易氧化、易分解或易变色的药物均采用本法贮存。易分解或易变色的药物均采用本法贮存。 5.5.阴凉处、凉暗处及冷处贮存
18、阴凉处、凉暗处及冷处贮存 阴凉处贮存：阴凉处贮存：贮存温度不超过贮存温度不超过2020，适用于易，适用于易升华、易挥发和熔点低的药物或温度升高易被氧化升华、易挥发和熔点低的药物或温度升高易被氧化分解的药物。分解的药物。 凉暗处贮存：凉暗处贮存：避光且贮存温度不超过避光且贮存温度不超过2020，适，适用于遇温度较高时和遇氧、遇光易氧化分解的药物。用于遇温度较高时和遇氧、遇光易氧化分解的药物。 冷处贮存：冷处贮存：贮存温度贮存温度2 21010，适用于特定温，适用于特定温度度要求的药物的贮存，如某些生物制剂、维生素和抗要求的药物的贮存，如某些生物制剂、维生素和抗肿瘤药物等。肿瘤药物等。6 6指定温
19、度贮存指定温度贮存 某些药物由于特殊性质的要求，某些药物由于特殊性质的要求，需要在指定的温度条件下贮存。需要在指定的温度条件下贮存。7.7.干燥处贮存：相对湿度不超过干燥处贮存：相对湿度不超过40%40%（冬季）至（冬季）至70%70%（夏季），适用于易吸湿的药物或吸湿后引起潮（夏季），适用于易吸湿的药物或吸湿后引起潮解、稀释、发霉、分解、氧化、滋生微生物等的解、稀释、发霉、分解、氧化、滋生微生物等的药物。药物。8.8.特殊药品的贮存特殊药品的贮存 危险品：应按照其不同的特性特殊贮存危险品：应按照其不同的特性特殊贮存 特殊管理药品：专人专柜加锁或专库专人管理特殊管理药品：专人专柜加锁或专库专人
20、管理第四节第四节 药物的代谢反应药物的代谢反应药物的代谢反应类型：药物的代谢反应类型： 药物在体内的药物代谢类型以氧化、还原、药物在体内的药物代谢类型以氧化、还原、水解及与内源性物质结合等反应为常见。水解及与内源性物质结合等反应为常见。一、药物的代谢反应类型一、药物的代谢反应类型氧化反应氧化反应n氧化反应在药物的代谢反应过程中占有重要的地氧化反应在药物的代谢反应过程中占有重要的地位。很多脂溶性药物通过酶系的作用，经过氧化位。很多脂溶性药物通过酶系的作用，经过氧化反应增加水溶性后利于排泄。有些药物还可通过反应增加水溶性后利于排泄。有些药物还可通过生物氧化使药物活性增强，更好地发挥药理疗效。生物氧
21、化使药物活性增强，更好地发挥药理疗效。还原反应还原反应n还原过程对于药物代谢也相当重要。特别是含有还原过程对于药物代谢也相当重要。特别是含有羰基、硝基、偶氮基及卤代的药物在药物代谢过羰基、硝基、偶氮基及卤代的药物在药物代谢过程中可以被还原成羟基、氨基等官能团及卤化物程中可以被还原成羟基、氨基等官能团及卤化物的还原脱卤，还原产物有利于进一步的生物转化，的还原脱卤，还原产物有利于进一步的生物转化，有的还具有药理作用或毒性。有的还具有药理作用或毒性。水解反应水解反应n水解反应为常见的药物代谢反应。药物在体内的水解反应为常见的药物代谢反应。药物在体内的水解反应是在酶的作用下发生，且过程与体外的药水解反
22、应是在酶的作用下发生，且过程与体外的药物水解反应相似。物水解反应相似。 酯的水解速度受结构的空间效应和电效应的影响酯的水解速度受结构的空间效应和电效应的影响较为明显；酰胺及酰肼的水解较相应的酯的水解速较为明显；酰胺及酰肼的水解较相应的酯的水解速度要慢。度要慢。结合反应结合反应n药物在体内通过氧化、还原、水解等转化后，与药物在体内通过氧化、还原、水解等转化后，与内源性物质如葡糖醛酸、硫酸盐、氨基酸或谷胱内源性物质如葡糖醛酸、硫酸盐、氨基酸或谷胱甘肽等结合，生成水溶性的、无药理作用的产物，甘肽等结合，生成水溶性的、无药理作用的产物，从尿液或胆汁排出体外，这一过程称为结合反应。从尿液或胆汁排出体外，这一过程称为结合反应。二、药物代谢反应对药物活性的影响二、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢反应对药物活性的影响：药物代谢反应对药物活性的影响：1 1由活性药物转化成无活性代谢物由活性药物转化成无活性代谢物 2 2由无活性药物代谢转化成活性代谢物由无活性药物代谢转化成活性代谢物3 3由活性药物转化成仍有活性的代谢物由活性药物转化成仍有活性的代谢物4 4由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物 5 5经生物转化改变药物的药理作用经生物转化改变药物的药理作用