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1、精选优质文档-倾情为你奉上临床药理学一、口服降血糖药有磺酰脲类、胰岛素增敏药、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制剂、餐时血糖调节药1.磺酰脲类：第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮第三代：格列齐特药理作用：降血糖作用是通过：与胰岛细胞表面磺酰脲受体结合，阻滞ATP敏感的K+外流细胞膜去极化增强电压依赖性Ca2+通道胞外Ca2+内流胰岛细胞分泌和释放胰岛素；抑制胰高血糖素的分泌；增加组织对胰岛素的敏感性。对正常人和糖尿病患者均有降血糖作用，对胰岛功能完全丧失或胰腺切除者无效。用途：大部份型糖尿病；体重正常或偏低者；尚保持一定的胰岛细胞功能。 I型糖尿病配合胰岛素用于对
2、胰岛素耐受的病例。氯磺丙脲与格列本脲能促进抗利尿激素的分泌，治疗尿崩症。不良反应：低血糖反应，发作较胰岛素缓慢，但持续时间可长达1-5天，可致死亡。常见有皮肤过敏，胃肠不适，神经痛，也可致肝损害，尤以氯磺丙脲多见。继发性失效，多在用药1月至数年后出现。换用其它磺脲类药物仍可能有效。部分药物的特点：氯磺丙脲：作用强，维持时间长，低血糖反应较多见。血中半衰期为30-36h，作用持续时间为22-65h。肝损害多见。格列吡嗪：抑制血小板凝集，低血糖反应较短暂。格列喹酮(糖适平)：由肝、胆清除适用于合并肾脏功能障碍的患者。致畸，影响注意力集中。格列齐特：抗凝强，低血糖反应罕见且较轻。2.胰岛素增敏药：罗
3、格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等，能改善胰岛细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。作用机制：激活过氧化物酶增殖体受体，调节基因转录，阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性；改善胰岛细胞；增加外周组织葡萄糖转运体的转录和合成；减低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达；脂肪细胞分化，总数增加。主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。该类药物低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。3.双胍类：甲福明(二甲双胍)、苯乙福明(苯乙双胍)降糖作用不依赖于胰岛功能的完整性，胰岛功能完全丧失的糖尿病人，仍有降血糖作用。双胍类对
4、糖尿病病人有降血糖作用，对正常人去无作用。作用机制：减少食物吸收(轻泻)，促糖酵解抑糖异生，促进组织摄取与利用、消耗葡萄糖。适用于轻症糖尿病，尤其是肥胖病人、单用饮食控制无效者，常与磺酰脲类或胰岛素合用。不良反应：大剂量可引起吸收不良，易导致维生素B6及叶酸缺乏；严重时可发生乳酸血症、酮血症(促进糖的无氧酵解)，肝、肾功能不良者更易发生。4.-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖降血糖机制：抑制-糖苷酶后，能减少碳水化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。治疗型糖尿病。 不良反应：胃肠道反应。服药期间应增加饮食中碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物疗效。5.餐时血糖调节药：瑞格列奈 瑞格列奈为
5、一种新的非磺酰脲类口服降血糖药。其作用机制与磺酰脲类相似，促进储存的胰岛素分泌。口服起效迅速(15min)，半衰期约lh，作用短暂，餐前给药可较好地控制餐后高血糖的出现。主要适用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者，糖尿病肾病者。二、抗菌药物(选择题)选药耐药金葡菌：苯唑西林；三四代头孢；沙星；万古霉素；新大环内酯；氨基苷；复方制剂绿脓杆菌：羧苄，哌拉；第三代头孢(头孢他定)；氨基苷(妥布，庆大，阿卡)；沙星；多粘；碳青霉稀类支原体，衣原体，军团菌，弯曲菌：大环内酯；沙星G+菌：青G；第一代头孢；大环内酯G-菌：广谱青；第三代头孢；氨基苷；沙星立克次体：四环素厌氧菌：甲硝唑；替硝唑；阿莫西林；甲硝
6、唑；大环内酯；沙星；氨基苷无效弯曲菌：阿莫西林；甲硝唑；大环内酯；沙星；-拉唑；铋；硫糖铝一般菌轻度感染可用：四环素；SMZ+TMP流脑：青G；三代头孢；氯霉素；SD+TMP；沙星；哌拉伤，副伤寒：三代头孢；氯霉素；沙星骨：克林；林可；磷霉素；沙星胆道：头孢哌酮、头孢曲松；四环素类；大环内酯类； 克林；林可；沙星前列腺：大环内酯；沙星；磺胺类；TMP；四环素。三、抗心律失常药(选择题2-3分)奎尼丁(Quinidine)-适度阻滞心肌细胞膜钠通道直接作用：抑钠，钙，钾通道间接作用：抗M胆碱作用；抗受体的作用。四、合理应用抗高血压药：1.有效治疗与终身治疗有效治疗：将血压控制在140/90mmH
7、g以下；纠正尽量不用药的错误。目标血压：138/83mmHg。终身治疗：病因不明无法根治需终身治疗。2.保护靶器官：ACEI长效钙拮抗药、AT1受体阻断药有保护靶器官的作用。3.平稳降压：要求谷/峰比在50%以上。4.联合用药：通过不同机制降压，可增加降压疗效；不同类降压药物的副作用可能相互抵消；不同峰效应时间的药物联合应用有可能延长降压作用时间；联合用药一般只需小剂量，不良反应发生率。5.个体化治疗：1978年WHO专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案。20世纪90年代抗高血压药物治疗方针从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案，即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度
8、及有无其它合并症等，选用药物。对病人进行抗高血压反应的敏感性试验。个体化治疗：伴糖尿病的降压药选择ACEI或ARB、钙拮抗剂。有左室肥厚的高血压应选择ACEI或ARB。有心衰的高血压首选利尿剂。在病情稳定后，加用ACEI或-受体阻滞剂(卡维地洛)。高血压，又有肾病：肾功正常可选ACEI或ARB，如已有肾功不全应选中枢性2受体激动药中的甲基多巴和利尿剂。有心绞痛的高血压患者应首选钙拮抗剂和-受体阻滞剂。有血脂异常的高血压患者：首选钙拮抗剂、ACEI、-受体阻滞剂。尽量避免使用-受体阻滞剂及利尿剂。高血压伴痛风：免用利尿剂，选用ARB-氯沙坦(科素亚。有喘息性支气管炎的高血压：可选用利尿剂或钙拮抗
9、剂但应注意低氯血症。如在用ACEI时引起咳嗽，可以改选ARB。而非选择性-受体阻滞剂应该禁用。合并外周血管病的高血压：可用钙拮抗剂、ACEI、1受体阻滞剂或血管扩张剂。不能用非选择性-受体阻滞剂。阳痿的高血压：首选-受体阻滞剂特拉唑嗪或缬沙坦，尽量不用利尿剂、-受体阻滞剂。妊娠高血压：最好选用中枢性2受体激动药甲基多巴、钙拮抗剂尼卡地平(佩尔地平)、尼群地平，而ACEI、ARB可致胎儿畸形，必须禁用。需要预防脑卒中的高血压：首选钙拮抗剂和ARB或ACEI。五、新药临床试验与药物临床试验管理规范(至少20分)新药：指我国未生产过的药品。增加新的适应症，改变给药途径制成新复方制剂和改变剂型的亦属新
10、药范围。我国将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。GCP：是有关临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按GCP进行。临床试验方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。如何保护受试者权利：经过伦理委员会批准；受试者签署新药的临床试验：I、II、III、IV期临床试验I期临床试验：是新药人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。研究人体对受试药的耐受程度及药代动力学，为II期临床试验用药方案提供科学依据。试验前准备获得SFDA的批文，及药检
11、部门对该批新药的质量检验合格证明。研究者审查全部临床前研究资料，并制定试验方案。并报伦理委员会通过。研究者应复习临床前药理与毒理研究资料，并掌握研究计划内容与要求。签署知情同意书。 耐受性试验分组：毒性小的药物组间距可大些(分组少一些)；毒性大的药物组间距可小些(分组多一些)。各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6-8人，不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。确定最小初试剂量：有同样药临床耐受性试验参考(国外文献)，取其起始量1/2作为起始剂量；有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量；同类药临床有效量的1/10；无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量。确定最大试
12、验剂量：同一药、同类药或结构相近的药物的单次最大剂量；大动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10；大动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2；最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；注意可操作性。当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，试验亦应结束。药动学试验：受试人数：20-30人分组：对照测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间(Tmax)，峰浓度(Cmax)，清除半衰期(t1/2b)，分布容积(Vd)，清除速率常数(Ke)，清除率(Cl)，血药浓度时间曲线下面积(AUC)等。判断受试药与参比制剂的生物等效性，这是考核仿制新药制剂内在质量的重
13、要指标之一。生物等效性试验包括：生物利用度比较试验；随机对照试验。期临床试验：在随机对照条件下详细考察药物的疗效、适应证和不良反应，对新药的安全有效性作出确切评价，据此推荐临床给药剂量。 对照性临床试验的设计原则(4性)：受试对象的选择应具有代表性：入选标准、排除标准及淘汰标准试验分组的随机性：具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。试验结果应具有重复性。临床试验设计应具备合理性：专业技术的要求和临床统计学要求。且要方便易行。对照试验一般原则：应符合“齐同可比”的原则(均衡原则)。对照组应能具备监控条件变化的作用。应考虑精神因素的影响(安慰剂，双盲法)。阳性对照选公认有效的药
14、物；阴性对照用安慰剂(仅用于慢性病人)。1.随机化：临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(Randomization)。(1)掷币法与随机数字表法：常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。(2)随机化区组方法的应用： a.二组例数相等的随机区组设计：适用于病人条件相似，要求二组病例数相等时。 利用随机数字表中的数字；利用区组随机表随机分配。b.配对随机区组设计：使一项总的随机对照试验由若干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求，又在一些主要特点上做到均匀分配。(3)多中心随机化 2.合理设置对照：(安慰剂或有效药)a.安慰剂对
15、照(阴性对照)：不含任何药理活性成分(如淀粉或乳糖)，且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。 适用于慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应(精神甚至躯体反应)，目的是避免假阳性结果。b.有效药对照(阳性对照)用于急重疾病。选择原则：国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机制用药方式方面与受试药有一定可比性。3.盲法设计：消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。单盲法：只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。双盲法：试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药
16、。避免试验者与受试者主观偏因的影响。双盲双模拟法：A药组加B药安慰剂，B药组加A药安慰剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同。三盲法：是研究对象、观察者和资料整理分析者均不知道研究对象分组和处理情况，只有研究者委托的人员或药物的制造者知道，直到试验结束时才公布分组和处理情况。 4.合理样本大小：重复性是消除试验误差的重要手段。期临床试验观察的病例数不少于100例；对于恶性肿瘤、危重病例及特殊病种所需例数，可根据具体情况而定。避孕药要求不少于1000例。保胎药与影响胎儿及子代发育的药应对婴儿进行全面观察，包括发育、智力等。常用对照性临床试验设计方法：平行对照设计：同期进行试验观察，
17、有利于消除时间和条件等因素造成的误差。交叉对照设计：减少抽样误差以及顺序误差 A组(受试药 洗脱期 对照药)TOR；B组(对照药 洗脱期 受试药)ROT 序贯对照试验期临床试验：在期临床试验基础上，通过扩大临床试验在多中心较大范围内进行药物评价，试验单位不少于3个，试验组人数要求不少于300例，其他要求与期试验相同。对某些比较复杂的技术标准或测试方法事先进行讨论或培训，统一方法和标准，对临床试验进行质量控制。期临床试验：又称上市后监察，主要是进一步考察新药的安全性和有效性。应进行多中心临床试验(30个单位以上)。安排在地理环境及民族分布不同的地区，以扩展受试对象的代表性。(一般2000例以上，
18、特殊疑难病例可仅需500例以上)。期临床试验内容包括：扩大临床试验对药物提供更可靠的评价依据。以特殊病人为对象的临床试验;对特殊对象进行临床用药评价。补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。不良反应监测，以发现一些发生率低的不良反应。 六、药物不良反应的分类：Davis分类法A型：是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低。B型：是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体的特异体质有关，如变态反应。难以预测，发生率较低，但其死亡
19、率较高。Inman分类法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。国家卫生部ADR监察中心制定的原则：疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。激发试验：再次接触是否出现同样反应。 七、药物相互作用引起的严重不良反应：高血压危象；严重的低血压反应；心律失常；出血；呼吸肌麻痹；低血糖反应；严重的骨髓抑制；听力损害；肾上腺皮质功能衰竭。高血压危象：单胺氧化酶抑制剂(格列本脲;呋喃唑酮)与促进去甲肾
20、上腺素自贮存部位释放药(麻黄碱;间羟胺)、三环类抗抑郁药、胍乙啶及左旋多巴合用，会引起去甲肾上腺素的大量积累，出现高血压危象。严重的低血压反应：氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋噻米等合用(这些利尿药有降压作用)；普萘洛尔不宜与氯丙嗪、哌唑嗪合用。心律失常：奎尼丁与氯丙嗪、氢氯噻嗪合用 出血：香豆素类口服抗凝药(华法林)与保泰松、甲氰咪胍；双香豆素+氯霉素。呼吸肌麻痹：氨基苷类全麻药、琥珀胆碱、硫酸镁、普鲁卡因胺、氯霉素低血糖反应：口服降糖药长效磺胺、保泰松、呋噻米；氯霉素、保泰松；受体阻断药。严重的骨髓抑制：甲氨蝶呤水杨酸类、磺胺类、呋塞米；别嘌醇硫唑嘌呤、巯嘌呤。听力损害：氨基苷类利尿药、抗组胺药八
21、、药动学非线性动力学过程：某些药物在体内的降解速率受酶活力的限制，通常在高浓度时是零级动力学过程，而在低浓度时是一级动力学过程，称Michaelis-Menten动力学过程。因为动力学过程在数学上呈非线性关系，故又称为非线性动力学过程。累积系数Rc：给药多次后，药物将在体内积累，药物达稳态的平均血药浓度(C)与一次给药后的平均血药浓度(C1)之比值称为积累系数。Rc= C /C1=1/(1-e-k) 负荷剂量(loading dose)：凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷剂量。负荷量X*=X0（1/1-e-K) =维持量积累系数。九、抗菌药物的PK/PD分类： (PK/PD模型-药动学/药
22、效学模型)根据PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类：浓度依赖性抗菌药物：浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。时间依赖性抗菌药物：杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4-5MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC。十、遗传因素与临床用药药物代谢酶的遗传多态性遗传多态性：许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传多态性。这种变异在人群中的发生率高到足以将他们从已存在的突变状态中分离出来。如乙酰化代谢及氧化代谢多态性分为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)两个表型之分。表型和基因型： 遗
23、传多态性是一种单基因性状。 EM为常染色体显性基因遗传，基因变异为纯合子或杂合子； PM为常染色体隐性基因遗传，基因变异为纯合子。如何知道强代谢与弱代谢：测代谢比；基因检测。药代动力学缺陷的类型：药物氧化代谢多态性：如异喹胍(DB)羟化代谢多态性和S-美芬妥英(S-MP)羟化代谢多态性。结合代谢多态性-乙酰化代谢多态性：如异烟肼。乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性水解代谢缺陷：假性胆碱酯酶缺陷，可使某些药物水解代谢障碍，药物浓度增高，导致不良反应发生。如琥珀酰胆碱。十一、治疗药物监测与给药方案 治疗药物监测(TDM)：是以药代动力学原理为指导，应用先进的分析技术，测定药物在血液或其他体液中的浓度，用以评价疗效或确立给药方案，使给药方案个体化。常用的个体化给药方法：重复一点法；稳态一点法专心-专注-专业