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1、糖尿病周围神经病变临床诊疗规范糖尿病周围神经病变临床诊疗规范由中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织撰写专家组名单起草专家胡仁明 樊东升专家委员会成员（按姓氏拼音排列）崔丽英 樊东升 高鑫 郭晓慧 洪天配 纪立农 母义明 宁光王毅 肖海鹏 邢小平 邹大进 周智广内容Content定义、流行病学及分型病因、发病机制及病理学诊断处理定义DefinitionofDPN糖尿病周围神经病变(DiabeticPeripheralNeuropathies，DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。AndrewJ.M.Boulton,MD,FRCP;Diabeti
2、cNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005最多见为：慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即“狭义DPN”中华医学会糖尿病学分会在1991年1月2000年12月对24,496例DM患者的分析发现神经病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病与病程相关。神经功能检查发现60%-90%的患者有不同程度的神经病变，其中30%-40%的患者无症状。在吸烟、年龄超过40岁以及血糖控制差的
3、患者中神经病变的患病率更高。流行病学EpidemiologyofDPN中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组;1991-2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析;中国医学科学院学报第24卷第5期糖尿病周围神经病变的分型 远端对称性多发性神经病变 是糖尿病周围神经病变最常见类型 局灶性单神经病变 或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经 非对称性的多发局灶性神经病变 同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变) 多发神经根病变 最常见为腰段多发神经根病变 主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状 自主神经病变 糖尿病自主神经病
4、变(DAN)是糖尿病常见的并发症 可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。糖尿病周围神经病变的病因和发病机制PathogenandpathogenesisofDiabeticPeripheralNeuropathyDPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明主要为代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子（NGF）缺乏等自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能有关Sheets MJ, King JL. JAMA 2002 288(20) 2579-2588醛糖还原醛糖还原酶途径酶途径心肌病变心肌病变 血栓形成血栓形成白细胞黏附性白细胞黏附性增强增强基底介质基底介质增厚增厚细胞生
5、长细胞生长与凋亡失调与凋亡失调血管收缩能力改变血管收缩能力改变血流紊乱血流紊乱细胞内高渗细胞内高渗异常血管增生异常血管增生细胞功能异常与受损细胞功能异常与受损蛋白质功能改变蛋白质功能改变基因表达改变基因表达改变激活细胞信号传导分子激活细胞信号传导分子葡萄糖毒性葡萄糖毒性(例如：反应中间产物例如：反应中间产物)蛋白激酶蛋白激酶C途途径径氧化反应中间产氧化反应中间产物途径物途径糖基化终末产糖基化终末产物途径物途径糖尿病周围神经病变的病理改变Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy 节段性脱髓鞘轴突变性常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴突变性有髓鞘神经纤维
6、无髓鞘神经纤维LargeSmall有髓纤维有髓纤维肌肉控制触摸振动位置觉运动神经薄髓纤维无髓纤维感觉纤维冷感觉疼痛觉温暖觉疼痛觉薄髓纤维无髓纤维自主神经纤维心率、血压、出汗、胃肠道、泌尿生殖系统功能A A / A CCA 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy病史糖尿病类型及病程糖尿病家族史吸烟史饮酒史既往病史等等糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy症状及体征1.远端对称性多神经病变：病情多隐匿，进展缓慢主要症状为四肢末端麻木，刺痛，感觉异常，通常呈手套或袜套样分布
7、，多从下肢开始，对称发生，呈长度依赖性。症状夜间加剧。体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低；痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。2.局灶性单神经病变：主要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第、和颅神经，面瘫在糖尿病患者中的发生率也高于非糖尿病患者。大多数在数月后自愈。糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy症状及体征3.非对称性的多发局灶性神经病变：起病急，以运动障碍为主，出现肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，大多数会在数月后自愈。4.多发神经根病变：腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌
8、群受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，晚上为重，2-3周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy症状及体征5.自主神经病变：心血管自主神经症状：直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心肌梗死，心脏骤停或猝死。消化系统自主神经症状：便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。泌尿生殖系统自主神经症状：排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳痿、月经紊乱等。其他自主神经症状：如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致
9、手足干燥开裂，容易继发感染。另外，由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能正常感知等。摘自：摘自：Standards of Medical Care in Diabetes2007American Diabetes AssociationDIABETES CARE, VOLUME 30, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2007糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查1.筛查方法痛觉：测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应温度觉：根据不同温度的变化来测定足部对温
10、度变化感觉的敏感性。压力觉：常用Semmes-Weinstein单丝(5.07/10g单丝)进行检测。以双足拇趾及第、第跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将单丝置于检察部位压弯，持续1-2秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感觉到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。10g单丝压力觉温度觉糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查1.筛查方法振动觉：常用128Hz音叉进行检查。将振动的128Hz音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试3次
11、，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在。踝反射：根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功能情况。128Hz音叉振动觉糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查2.神经电生理及形态学检查神经电生理检查神经传导功能检查(NCV)l适用于经上述检查后高度怀疑DPN但尚未确诊的患者，l可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变，则检查结果异常。l通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等
12、。形态学检查l皮肤活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。l神经活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。NCV糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查3.其他诊断和评估方法QST定量感觉检查lQST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能VPT振动觉阈值测定l简便、无创、重复性好、患者顺应性好，临床上常以VPT25伏特作为评判足溃疡风险的重要指标糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy
13、神经系统检查3.其他诊断和评估方法神经功能评分：较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。脊神经根的冠位MRI：疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层（23mm）扫描检查，有助于鉴别诊断与确诊。糖尿病周围神经病变的诊断标准CriteriaforthediagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN：温度觉异常
14、；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；振动觉异常；踝反射消失；神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）糖尿病自主神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticAutonomicNeuropathy糖尿病性心脏自主神经病变l目前尚无统一诊断标准l检查项目包括心率变异性、Valsalva试验(最长R-R间期与最短之比)、握拳试验(持续握拳3min测血压)、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。其他糖尿病自主神经病变l目前尚无统一诊断标准，l主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。糖尿病周围神经病变的预防
15、ProphylaxisofDiabeticPeripheralNeuropathy控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。加强足部护理定期进行筛查及病情评价 全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN 对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3-6个月进行复查糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy对因治疗：积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段 血糖控制 神经修复：如甲钴胺 抗氧化应激：如-硫辛酸 改善微循环：如前列腺素E2 改善代谢紊乱：如醛糖还原酶抑制剂 其他：如神经营养对症治疗：主要是
16、针对疼痛的治疗 治疗顺序：甲钴胺和-硫辛酸传统抗惊厥药新一代抗惊厥药度洛西汀三环类抗抑郁药物阿片类止痛药等糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy控制血糖 2型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总发生率降低25%，感觉神经功能减退的相对危险度(RR)降低40% 即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能 严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，还可能诱发急性疼痛性神经病变 寻找最佳的血糖控制速度非常必要糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPe
17、ripheralNeuropathy神经修复 神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要18个月 通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复 常用药如甲钴胺糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy抗氧化应激通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如-硫辛酸(ALA)等。改善微循环提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素E2(PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。改善代
18、谢紊乱通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。其他如神经营养，包括神经营养因子、C肽、肌醇、神经节苷酯(GS)和亚麻酸等。糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy对症治疗 甲钴胺和-硫辛酸：可以作为对症处理的第一阶梯用药。 传统抗惊厥药物：主要有丙戊酸钠和卡马西平 新一代抗惊厥药：主要有普瑞巴林和加巴喷丁 三环类抗抑郁药(TCA)：最常用阿米替林、丙米嗪和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）西肽普兰等 阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等 局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况
19、硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻辣椒素可减少疼痛物质的释放局部应用5的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状自主神经功能障碍血管扩张、血供增加 破骨细胞活跃病理骨折 骨质疏松周围神经功能障碍失去保护性感觉关节修复障碍关节结构破坏、脱位足畸形、溃疡足畸形、溃疡致残、截肢致残、截肢Front FootCalcaneusAnklePublication糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿）中国糖尿病杂志.2009;17(8):638-640神经修复剂神经修复剂在糖尿病周围神经病变中的应用在糖尿病周围神经病变中的应用Treated with a remedy of re
20、pair nerves in Diabetic Peripheral Treated with a remedy of repair nerves in Diabetic Peripheral Neuropathy Neuropathy 2022-4-2852弥可保弥可保是一种有效的是一种有效的神经修复剂神经修复剂Methycobal is a effective remedy of repair nerves弥可保弥可保能高浓度地转运入神经能高浓度地转运入神经细胞的细胞器，从而促进核酸和细胞的细胞器，从而促进核酸和蛋白质以及磷脂的合成，修复损蛋白质以及磷脂的合成，修复损伤的神经伤的神经1.容
21、易高浓度转运入神经细胞细胞器2.增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成3.促进髓鞘形成物质磷脂的合成4.促进轴浆转运5.促进轴突再生6.加快突触传递的早期恢复7.恢复被减少的神经传递物质-乙酰胆碱理论依据理论依据2022-4-2853弥可保弥可保是一种有效的是一种有效的神经修复剂神经修复剂 Methycobal is an effective remedy of repair nervesn病理研究显示：弥可保有效改善神经损害病理研究显示：弥可保有效改善神经损害Oonishia.et.al.:ClinicalPharmacology.10(2),p.247,1979Acrylamide3 weeks
22、No treatmentMethycobal(500 g/kg, im. 3 weeks) 对照组对照组弥可保组弥可保组 丙烯酰胺丙烯酰胺投与投与3周周直接证据直接证据2022-4-2854弥可保弥可保是一种有效的是一种有效的神经修复剂神经修复剂 Methycobal is an effective remedy of repair nervesn弥可保有效缓解弥可保有效缓解DPN患者的各种症状患者的各种症状上海多中心临床研究协作组甲钴胺治疗糖尿病神经病变临床观察中华内分泌代谢杂志1997年11月第13卷第4期197-20014.341395.7112720604163221734388108
23、723087530%20%40%60%80%100%下肢自发性疼痛(n=64)上肢自发性疼痛(n=46)感觉减退(n=55)麻木(n=88)发热(n=20)发冷(n=23)图图2 2 甲钴胺治疗后主观症状的改善甲钴胺治疗后主观症状的改善显著改善中度改善轻度改善无变化恶化间接证据间接证据2022-4-2855弥可保弥可保是一种有效的是一种有效的神经修复剂神经修复剂 Methycobal is an effective remedy of repair nervesn弥可保弥可保显著改善神经功能显著改善神经功能图3弥可保弥可保显著改善神经传导速度甲钴胺静脉给药治疗糖尿病性神经病变疗效观察一项周围神
24、经传导速度的定量测试研究46.948.936.938.725.736.937.646.820253035404550神经传导速度(m/s)正中神经胫神经腓肠神经正中神经运运动动和和感感觉觉神神经经传传导导速速度度的的提提高高治疗前治疗后p0.05p0.05p0.05p0.05MCVMCVSCVSCVMCV：运动神经传导速度SCV：感觉神经传导速度间接证据间接证据2022-4-2856弥可保显著改善正中感觉神经传导速度显著改善正中感觉神经传导速度（SNCV），优于其他），优于其他B族维生素族维生素贾海燕等.中国循证医学杂志，2005，5（8）：609-6182022-4-2857弥可保显著改善腓
25、感觉神经传导速度显著改善腓感觉神经传导速度（SNCV），优于较其他），优于较其他B族维生素族维生素贾海燕等.中国循证医学杂志，2005，5（8）：609-6182022-4-2858弥可保显著改善正中运动神经传导速度显著改善正中运动神经传导速度（MNCV），优于较其他），优于较其他B族维生素族维生素贾海燕等.中国循证医学杂志，2005，5（8）：609-6182022-4-2859弥可保显著改善腓运动神经传导速度显著改善腓运动神经传导速度（MNCV），优于较其他），优于较其他B族维生素族维生素贾海燕等.中国循证医学杂志，2005，5（8）：609-6182022-4-2860弥可保治疗DPN的
26、总有效率明显高于其他B族维生素治疗组 贾海燕等.中国循证医学杂志，2005，5（8）：609-6182022-4-2861 弥可保具有良好安全性具有良好安全性n该荟萃分析纳入该荟萃分析纳入30项针对弥可保与安慰剂、项针对弥可保与安慰剂、常规治疗或其他常规治疗或其他B族维生素相比的随机或族维生素相比的随机或半随机对照试验，共半随机对照试验，共1949例例DPN患者，患者，未报告弥可保治疗有严重不良反应事件未报告弥可保治疗有严重不良反应事件发生。发生。贾海燕等.中国循证医学杂志，2005，5（8）：609-6182022-4-2862总 结弥可保是有效的神经修复剂，是有效的神经修复剂，DPN基础治疗用药基础治疗用药v有效修复轴突变性有效修复轴突变性v对周围神经有显著保护作用对周围神经有显著保护作用v显著改善神经传导速度显著改善神经传导速度v显著提高显著提高DPN临床治疗效能临床治疗效能v安全性好安全性好