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1、糖尿病周围神经病变临床诊疗规范马东蔚糖尿病神经病变的危害性DPNDPN是糖尿病的最常见的长期并发症之一，是糖尿病的最常见的长期并发症之一，发病率高达糖尿病患者的发病率高达糖尿病患者的50%50%以上以上每年的非外伤性截肢患者中有每年的非外伤性截肢患者中有50%50%以上是糖以上是糖尿病患者尿病患者糖尿病患者一旦出现症状性周围神经病变，糖尿病患者一旦出现症状性周围神经病变，510510年的病死率明显提高，可达年的病死率明显提高，可达25%50%25%50%对对DPNDPN及早明确诊断，有助于及时有效的医及早明确诊断，有助于及时有效的医学干预，从而可能减慢或停止病情进展甚或学干预，从而可能减慢或停
2、止病情进展甚或逆转逆转2 2糖尿病神经病变的临床影响3 3糖尿病神经病变的诊断常被低估4 45 5内 容Content定义、流行病学及分型病因、发病机制及病理学诊断处理6 6定 义Definition of DPN糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathies，DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。Andrew J.M.Boulton,MD,FRCP;Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association;DIABETE
3、S CARE,VOLUME 28,NUMBER 4,APRIL 2005最多见为：慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即“狭义DPN”糖尿病神经病变的病程演变7 78 8DPN概述概述渐进、隐匿的过程渐进、隐匿的过程病理改变与症状严重程度不一致病理改变与症状严重程度不一致危害危害增加足部受伤的危险增加足部受伤的危险影响患者生活质量影响患者生活质量(感觉异常或痛性感觉异常或痛性神经病变神经病变)9 9中华医学会糖尿病学分会在1991年1月2000年12月对24,496例DM患者的分析发现神经病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生
4、，其患病与病程相关。神经功能检查发现 60%-90%的患者有不同程度的神经病变，其中 30%-40%的患者无症状。在吸烟、年龄超过 40 岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高。流行病学Epidemiology of DPN中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组;1991-2000 年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析;中国医学科学院学报 第24卷第5期1010糖尿病周围神经病变的分型Classification of Diabetic Peripheral NeuropathyClassification of Diabetic Peripheral Neuropa
5、thy远端对称性多发性神经病变是糖尿病周围神经病变最常见类型局灶性单神经病变或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经非对称性的多发局灶性神经病变同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变)多发神经根病变最常见为腰段多发神经根病变主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状自主神经病变 糖尿病自主神经病变(DAN)是糖尿病常见的并发症可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。1111急性感觉性神经病变急性感觉性神经病变少见少见因血糖急剧波动而致，如因血糖急剧波动而致，如DKA胰岛素治疗致血糖波动过大引起者称为胰岛素治疗致血糖波动过大引起者称为胰岛素性神胰
6、岛素性神经病变经病变主观症状严重、夜间加剧，客观检查无阳性发现主观症状严重、夜间加剧，客观检查无阳性发现1212糖尿病周围神经病变的病因和发病机制Pathogen and pathogenesis of Diabetic Peripheral NeuropathyDPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明主要为代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子（NGF）缺乏等自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能有关1313SheetsMJ,KingJL.JAMA2002288(20)2579-2588引起糖尿病并发症的信号传导通路引起糖尿病并发症的信号传导通路醛糖还原醛糖还原酶途径
7、酶途径心肌病变心肌病变血栓形成血栓形成白细胞黏附性白细胞黏附性增强增强基底介质基底介质增厚增厚细胞生长细胞生长与凋亡失调与凋亡失调血管收缩能力改变血管收缩能力改变血流紊乱血流紊乱细胞内高渗细胞内高渗异常血管增生异常血管增生细胞功能异常与受损细胞功能异常与受损蛋白质功能改变蛋白质功能改变基因表达改变基因表达改变激活细胞信号传导分子激活细胞信号传导分子葡萄糖毒性葡萄糖毒性(例如：反应中间产物例如：反应中间产物)蛋白激酶蛋白激酶C途途径径氧化反应中间产氧化反应中间产物途径物途径糖基化终末产糖基化终末产物途径物途径1414糖尿病周围神经病变的病理改变Pathology of Diabetic Peri
8、pheral Neuropathy 节段性脱髓鞘轴突变性常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴突变性有髓鞘神经纤维无髓鞘神经纤维1515病理生理改变病理生理改变结构改变结构改变结构改变结构改变功能异常功能异常功能异常功能异常神经神经神经神经末梢轴突消失末梢轴突消失末梢轴突消失末梢轴突消失局灶性脱髓鞘局灶性脱髓鞘局灶性脱髓鞘局灶性脱髓鞘轴突神经胶质染色体脱离轴突神经胶质染色体脱离轴突神经胶质染色体脱离轴突神经胶质染色体脱离 传导速率传导速率传导速率传导速率感觉阈值感觉阈值感觉阈值感觉阈值轴突转运轴突转运轴突转运轴突转运感觉减退、感觉异常疼痛感觉减退、感觉异常疼痛感觉减退、感觉异常疼痛感觉减退、感觉异常
9、疼痛血管血管血管血管神经内膜毛细血管阻塞神经内膜毛细血管阻塞神经内膜毛细血管阻塞神经内膜毛细血管阻塞基底膜增厚基底膜增厚基底膜增厚基底膜增厚内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀血小板及红细胞聚集血小板及红细胞聚集血小板及红细胞聚集血小板及红细胞聚集 血流血流血流血流运动期间血流不能增加运动期间血流不能增加运动期间血流不能增加运动期间血流不能增加神经内膜氧张力神经内膜氧张力神经内膜氧张力神经内膜氧张力1616周围神经系统简图周围神经系统简图LargeSmall有髓纤维有髓纤维肌肉控制触摸振动位置觉运动神经薄髓纤维无髓纤维感 觉 纤 维冷感觉疼痛觉温暖觉疼痛觉薄髓纤维无髓纤维自主神经纤
10、维心率、血压、出汗、胃肠道、泌尿生殖系统功能A A/A CCA 1717糖尿病周围神经病的诊断糖尿病周围神经病的诊断1.1.糖尿病病史糖尿病病史2.2.周围神经病的症状和体征周围神经病的症状和体征3.3.简单临床检查简单临床检查4.4.神经电生理检测结果神经电生理检测结果5.5.皮肤神经活检皮肤神经活检1818糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy病史糖尿病类型及病程糖尿病家族史吸烟史饮酒史既往病史等等糖尿病神经病变诊断糖尿病神经病变诊断糖尿病神经病变诊断糖尿病神经病变诊断ADAADA声明声明声明声明有神经病变症状（史）有
11、神经病变症状（史）1 1项或项或1 1项以上体征阳性项以上体征阳性1919糖尿病神经病变诊断糖尿病神经病变诊断糖尿病神经病变诊断糖尿病神经病变诊断多伦多共识多伦多共识多伦多共识多伦多共识 200920092020有症状的患者：至少1项体征阳性无症状患者：至少2项体征阳性2121糖尿病患者腰椎间盘突出、脑出血、外周血管病变、其他相关病史有神经内科、骨科鉴别诊断有神经病变症状无无神经病变症状踝反射膝反射振动觉针刺痛觉压力觉可选任意1项检查任意1项检查阳性诊断糖尿病周围神经病变任意1项检查阳性针刺痛觉振动觉压力觉可选任意1项检查阳性阳性膝反射踝反射阴性诊断糖尿病病周围神经病变如根据以上检查仍不能确诊
12、，或需鉴别诊断的患者，可做下肢神经肌电图检查2222糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy症状及体征1.远端对称性多神经病变：病情多隐匿，进展缓慢主要症状为四肢末端麻木，刺痛，感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多从下肢开始，对称发生，呈长度依赖性。症状夜间加剧。体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低；痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。2.局灶性单神经病变：主要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第、和颅神经，面瘫在糖尿病患者中的发生率也高于非糖尿病患者。大多数在数月后自愈。2323糖尿
13、病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy症状及体征3.非对称性的多发局灶性神经病变：起病急，以运动障碍为主，出现肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，大多数会在数月后自愈。4.多发神经根病变：腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌群受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，晚上为重，2-3周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。2424糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy症状及体征5.自主神经病变：心血管自主神
14、经症状：直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心肌梗死，心脏骤停或猝死。消化系统自主神经症状：便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。泌尿生殖系统自主神经症状：排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳痿、月经紊乱等。其他自主神经症状：如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。另外，由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能正常感知等。2525糖尿病患者每年必须进行远端对称性多神经病变的筛查，常用的检查方法有：针刺痛觉、温度觉、音叉振动觉（使用128Hz音叉）、双侧大拇趾跖侧的10-g
15、单丝压力觉以及踝反射。每年必须至少使用一项临床检查来检测神经病变，二项临床检查可以提高诊断率。摘自：摘自：StandardsofMedicalCareinDiabetes2007AmericanDiabetesAssociationDIABETESCARE,VOLUME30,SUPPLEMENT1,JANUARY2007各大指南推荐的DPN筛查方法2626学会学会指南指南压力觉压力觉振动觉振动觉针刺痛觉针刺痛觉温度觉温度觉腱反射腱反射2005ADA的的DPN声明声明1（10g单丝）单丝）（音叉）（音叉）（踝反射）（踝反射）DPN诊疗规范诊疗规范2（音叉）（音叉）（踝反射）（踝反射）2008加拿
16、大糖尿加拿大糖尿病指南病指南3（10g单丝）单丝）（音叉）（音叉）2010ADA糖尿糖尿病指南病指南4（10g单丝）单丝）（音叉）（音叉）（踝反射）（踝反射）2727糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神经系统检查1.筛查方法痛觉：测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应温度觉：根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。压力觉：常用Semmes-Weinstein单丝(5.07/10 g单丝)进行检测。以双足拇趾及第、第跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将单丝置于检察部位压弯，持续1-2秒，在病人闭眼
17、的状况下，回答是否感觉到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。10g单丝压力觉 温度觉2828检查前的注意事项检查前的注意事项房间温度控制在房间温度控制在房间温度控制在房间温度控制在3030左右，安静且放松左右，安静且放松左右，安静且放松左右，安静且放松检查开始前患者在房间内无寒冷的感觉检查开始前患者在房间内无寒冷的感觉检查开始前患者在房间内无寒冷的感觉检查开始前患者在房间内无寒冷的感觉检查时请避开胼胝或溃疡处检查时请避开胼胝或溃疡处检查时请避开胼胝或溃疡处检查时请避开胼胝或溃疡处请尽量使患者说出其最真实的感觉请尽量使
18、患者说出其最真实的感觉请尽量使患者说出其最真实的感觉请尽量使患者说出其最真实的感觉10g10g单纤维丝检查单纤维丝检查2929结果评判一 保护性感觉正常保护性感觉正常保护性感觉正常保护性感觉正常每个部位能正确感知每个部位能正确感知每个部位能正确感知每个部位能正确感知3 3次中的次中的次中的次中的2 2次以上者次以上者次以上者次以上者 保护性感觉缺失保护性感觉缺失保护性感觉缺失保护性感觉缺失 每个部位错误感知每个部位错误感知每个部位错误感知每个部位错误感知3 3次中的次中的次中的次中的2 2次以上次以上次以上次以上 附注：此为附注：此为附注：此为附注：此为20072007年国际糖尿病联盟之评判标
19、准，年国际糖尿病联盟之评判标准，年国际糖尿病联盟之评判标准，年国际糖尿病联盟之评判标准，并且单足的并且单足的并且单足的并且单足的3 3点中有点中有点中有点中有1 1点缺失即可评判为缺失点缺失即可评判为缺失点缺失即可评判为缺失点缺失即可评判为缺失10g单纤维丝检查单纤维丝检查3030结果评判二结果评判二结果评判二结果评判二 保护性感觉正常保护性感觉正常保护性感觉正常保护性感觉正常1010次检查中患者能感到次检查中患者能感到次检查中患者能感到次检查中患者能感到8 8次以上次以上次以上次以上 保护性感觉减弱保护性感觉减弱保护性感觉减弱保护性感觉减弱1010次检查中患者只能感到次检查中患者只能感到次检
20、查中患者只能感到次检查中患者只能感到1-71-7次次次次 保护性感觉缺失保护性感觉缺失保护性感觉缺失保护性感觉缺失1010次检查中患者感到次检查中患者感到次检查中患者感到次检查中患者感到0 0次次次次附注：此评判标准为密歇根筛查量表上的标准，建立在双足采用附注：此评判标准为密歇根筛查量表上的标准，建立在双足采用附注：此评判标准为密歇根筛查量表上的标准，建立在双足采用附注：此评判标准为密歇根筛查量表上的标准，建立在双足采用1010点检查的点检查的点检查的点检查的基础上基础上基础上基础上10g单纤维丝检查单纤维丝检查3131糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Per
21、ipheral Neuropathy神经系统检查1.筛查方法振动觉：常用128Hz音叉进行检查。将振动的128Hz音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试3次，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在。踝反射：根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功能情况。128Hz音叉振动觉3232糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神经系统检查2.神经电生理及形态学检查神经电生理检查神经传导功能检查(NCV)l适用于经上述检查后高度怀疑D
22、PN但尚未确诊的患者，l可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变，则检查结果异常。l通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。l l可以排除其他周围神经病变，如可以排除其他周围神经病变，如CIDPCIDP、运动神经元病变、炎性肌病、运动神经元病变、炎性肌病形态学检查l皮肤活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。l神经活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。NCVNCV是诊断DPN的金标准3333糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神经系统检查3.其他诊断和评估方法QST定
23、量感觉检查 lQST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能 VPT振动觉阈值测定l简便、无创、重复性好、患者顺应性好，临床上常以VPT 25伏特作为评判足溃疡风险的重要指标3434糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神经系统检查3.其他诊断和评估方法神经功能评分：较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。脊神经根的冠位MRI：疑为多发神经根病变者，可进
24、行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层（23mm）扫描检查，有助于鉴别诊断与确诊。3535糖尿病周围神经病变的诊断标准 Criteria for the diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN：温度觉异常；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；振动觉异常；踝反射消失；神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）3636诊诊断断排除性诊断排除性诊断VitB12缺乏症缺
25、乏症甲减甲减酒精中毒酒精中毒尿毒症尿毒症慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变（慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变（CIDP）局部因素：肿瘤压迫、炎症局部因素：肿瘤压迫、炎症3737糖尿病周围神经病变的预防 Prophylaxis of Diabetic Peripheral Neuropathy控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。加强足部护理定期进行筛查及病情评价全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3-6个月进行复查3838糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Ne
26、uropathy对因治疗：积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段血糖控制神经修复：如甲钴胺抗氧化应激：如-硫辛酸改善微循环：如前列腺素E2改善代谢紊乱：如醛糖还原酶抑制剂其他：如神经营养对症治疗：主要是针对疼痛的治疗 治疗顺序：甲钴胺和-硫辛酸传统抗惊厥药新一代抗惊厥药度洛西汀三环类抗抑郁药物阿片类止痛药等3939糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy控制血糖2型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总发生率降低2 5%，感觉神经功能减退的相对危险度(R R)降低
27、4 0%即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，还可能诱发急性疼痛性神经病变寻找最佳的血糖控制速度非常必要4040糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy神经修复神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要18个月通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复 常用药如甲钴胺4141糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy抗氧化应
28、激通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如-硫辛酸(ALA)等。改善微循环提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素E2(PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。改善代谢紊乱通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。其他如神经营养，包括神经营养因子、C 肽、肌醇、神经节苷酯(GS)和亚麻酸等。4242糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy对症治疗甲钴胺和-硫辛酸：可以作为对症处理的第一阶梯用药。传统抗惊厥药物：主要有丙戊酸钠和卡马西平 新一代抗惊厥药：主要有普瑞巴林和加巴喷丁 三环类抗抑郁药(TCA)：最常用阿米替林、丙米嗪 和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）西肽普兰等阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况 硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻 辣椒素可减少疼痛物质的释放 局部应用5的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状