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1、中图分类号UDC博士学位论文学校代码密级CCLGALL2008方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病早期治疗反应与预后的关系Prognostic value of detection of lymphoblasts in theperiod of early treatment in childhood acutelymphoblastic leukemia with CCLG-ALL-08 protocol作者姓名：唐幸学科专业：临床医学八年制研究方向：儿科学院(系、 所)：湘雅医学院指导教师：尹飞教授俞燕副教授论文答辩日期 答辩委员会主席中 南 大 学二零一三年五月一苓一二，平工L月原创性声明本人
2、声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论
3、文全文数据库，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名： 导师签名日期：年一月一日八年制博士学位论文 中文摘要CCLGALL2008方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病早期治疗反应与预后的关系中文摘要研究背景急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常见的儿童恶性肿瘤，约占儿童肿瘤总发病数的20。近年来，随着基因分子生物学技术在临床中的广泛应用，临床危险度分层诊治，化疗药物及方案以及支持治疗的改进，儿童ALL的无事件生存率(Event free survival，EFS)大幅度提高。目前国内外各大诊疗中心对ALL临床危险因素的选择评估尚无完全统一的标
4、准，但由于早期治疗反应具备能更准确客观的反应宿主、疾病及疗效之间关系的特点，是目前儿童白血病领域研究的热点之一。研究目的本文分析总结了中南大学湘雅医院儿科189例ALL患儿临床资料，采用北京儿童医院ALL2008方案(简称CCLGALL2008方案)早期治疗反应及相关危险因素的评价标准，进一步探讨第8天(D8)泼尼松敏感试验、诱导治疗第15天(D15)和第33天(D33)骨髓原始+幼稚淋巴细胞百分比、D33微小残留病灶(Minimal residual disease，脚)、以及各遗传免疫特征对ALL患儿预后的影响。方法2009年1月至201 1年6月期间，在儿科确诊为ALL的患儿共268例，
5、其中189例接受CCLG-ALL2008方案化疗，分别于泼尼松治疗D8时外周血涂片计数幼稚细胞，诱导缓解治疗D1 5行骨髓形态学检测，D33行骨髓形态学和MRD检测。治疗之前均完善免疫分型(流式细胞术)、融合基因(FISH)、染色体核型(G显带法)等遗传免疫学检查。定期随访，随访时间为2年，记录持续缓解情况和生存期。比较临床危险度分层指标及生物学特征和患儿预后的关系。T八年制博士学位论文 中文摘要结果1泼尼松敏感试验中，172例为泼尼松反应良好(Prednisone good response，PGR)，占(172189，910)，17例为泼尼松反应不良(Prednisone poor res
6、ponse，PPR)，占(17189，90)，PGR和PPR组在免疫分型、融合基因、染色体核型均存在显著差异。BC啪L、MLL基因融合基因，TALL，复杂核型、少二倍体多见于PPR组；而正常核型及超二倍体，TELAML基因阳性多见于PGR组，差异有统计学意义。2初诊外周血白细胞计数、D8泼尼松敏感试验及骨髓免疫分型影响D15及D33骨髓缓解情况，差异有统计学意义。3189例接受CCLGALL2008方案治疗患儿，1年和2年的EFS分别为：(9574-15)、(798+3O)。共13例复发，复发率69。平均复发时间(18+03)月。复发患儿免疫分型及融合基因：免疫分型：B系10例，T系3例，融合
7、基因：BC啪L阳性2例，余基因阴性；复发可能危险因素：l例复发患儿D55 MRD104，升至高危，治疗1年半后复发； 4例患儿D33骨髓反应不良(D33 M2或M3或MRD10。2)，l例因胰腺炎导致化疗中断而复发，余下7例患儿无高危因素。189例ALL患儿中，死亡23例，死亡率121，感染死亡18例，复发后放弃治疗死亡5例。4172例PGR组患儿2年EFS为(8134-30)，17例PPR组患儿2年EFS为(5844-134)，两组患儿2年EFS有显著性差异。5诱导治疗D33骨髓反应以及MRD分组，分为三组：(M1且MRD；一102)18例，三组患儿2年EFS分别为(851+29)、(517
8、 4-117)、(4944-127)，组间二年EFS有明显差异；6SR、MR和HR组的2年EFS分别为(9124-49)、(8284-36)以及(5214-83)，三组间有显著差异(X2=4875，P104，4 cases with poor response ofD33 bone marrow(D33M2 or M3 or MRD1 0)，1 case had the chemotherapy Interrupted by pancreatitis，the last 7 cases had no Risk factors；The death rate was 121Deaths ofthe
9、infectionwere 1 8 cases，Deaths of given up treatment after recurrent was 5 cases4Significant difference was found in 2-yearS EFS for patients with PPRcompared with those with PGR(813+30)VS(5844-134)5In regard to the bone marrow response on D33 and MRD，there were dividedto three groups：(M1 and MRD一1
10、0。2)，there was also asignificant differences in 2-yearS EFS for the patientsamong the three groups6Significant differences werenot found in 2-yearS EFS for patients amongSR、MR and HR groups(912+49)VS(828436)VS(521483)。7Multiple factor analysis showed that MRD，respond to prednisone test，andTcell rati
11、on were independent prognostic factors for childhood ALLV八年制博士学位论文 英文摘要Conclusion：1Prednisone test was the initial index to show the early respond to therapy inchildren ALL，which affected by WBC countS in PB，the rate of T-cell and genenitctype2MRD，Respond to prednisone test，and Tcell ration were ind
12、ependentprognostic factors for childhood ALLThe 2-year EFS did not affect by the bonemarrow response on D 1 5The marrow status on D 1 5 can not predict outcome3The standardized clinical risk classification and periodical assessment oftreatment effect contribute to lower relapse and death rate，improv
13、e therate of induced remission，and improve the quality of life4CCLGALL-08 protocol had superiority in remission induction rateand it isWorthy of promotionacute lymphoblastic leukemia；early treatment respond；EFS：Immunophenotype；Fusion gene；vI八年制博士学位论文 目录目 录中文摘要IABSlRACT。IV英汉缩略语VIII前 言。1一日U 舌临床资料与方法3一
14、研究对象3二标本检测方法3三诱导缓解期相关判断标准4四危险度分级标准4六治疗效果评价标准7七随访调查方法。7八统计学分析一7结果9一一般资料9二泼尼松敏感试验。11三诱导治疗D15治疗反应13四诱导治疗D331 7五泼尼松敏感试验与D15、D33治疗反应及MRD的关系。20六D33 MIm与预后20七预后多因素分析21讨 论：!：!论文小结29参考文献30综述34附录l431标危组患儿必须同时满足下列所有条件：432中危组患儿必须同时满足下列所有条件：443高危组患儿必须满足以下条件之一：44附录245附录346致射48I八年制博士学位论文 英汉缩略语英汉缩略语英文缩写 英文全称 中文全称AL
15、LAracCRDNREFSEFIFCMFISHFSCGCGRHRL-AspMICMMTXMRDMRNRPRAcute lymphoblastic leukemia 急性淋巴细胞白血病Cytarabine 阿糖胞苷Complete remission 完全缓解Daunorubicin 柔红霉素Event free survival 无事件生存率Event-free survival interval 无事件生存间期Flow Cytometry 流式细胞术Fluorescence in situ hybridization 荧光原位杂交Forward scatter chromatic light
16、 前向散射光Glucocorticoid 糖皮质激素Glucocorticoid receptor 糖皮质激素受体High risk 高危L-Asparaginase 左旋门冬酰胺酶Morphology Immunology Cytogenetics 形态学免疫学细胞Molecular 遗传学分子生物学Methotrexate 甲氨蝶呤Minimal residual disease 微小残留病灶Mediunrisk 中危Non-remission 未缓解Parrtial remission 部分缓解PTR Prednisone tset response 泼尼松敏感试验PGR Prednis
17、one good response 泼尼松反应良好PPR Prednisone poor response 泼尼松反应不良Pred Prednisone 泼尼松-l-_-_-_l-_-_-l_I-l-_-l_-_-_-_-_一一lVIII八年制博士学位论文 英汉缩略语IX八年制博士学位论文 前言-吐-刖青急性白血病是最常见的儿童恶性肿瘤，约占十五岁以下儿童所有恶性肿瘤的35。该病以白血病细胞在骨髓中恶性增殖，并浸润至其他组织和器官为主要特征。在我国，每年约有一万五千例儿童发生急性白血病【。而ALL发病率最高，约占儿童急性白血病的75-80，占儿童肿瘤总发病数的20左右。随着抗菌药物和诊疗手段的
18、进步，过去一直威胁儿童健康的感染性疾病己得到良好控制，而以白血病为代表的恶性肿瘤已成为严重威胁儿童健康的世界性疾病12J。近几十年来，儿童及青少年ALL的治疗效果已经得到了明显改善。我国一些大城市的儿童血液专科治疗水平已与发达国家相近，五年EFS已经达到8513j。主要是与强调危险度分级治疗，联合化疗和预防中枢神经系统白血病等综合治疗密切相关。个体化危险度分级化疗对传统的化学治疗方案是很大的优化【8】。但是儿童ALL的复发率仍高达20，且复发后患儿治疗难度高且多预后不良。如何进一步改善ALL患儿预后，降低死亡率及复发率，是目前亟待解决的问题。ALL风险度分层的指标众多，如年龄、初诊白细胞计数、
19、免疫分型和细胞分子遗传学参数等等，但是尚无完全统一的标准。但在众多的临床危险因素中，早期治疗反应具备能更准确客观地反应宿主、疾病及疗效之间关系的特点，越来越受到临床医生的关注【41。早期治疗反应主要观察治疗后白血病细胞消失的速度，反映白血病细胞对化疗的敏感性。美国CCG(ChildrenS Cancer Group)首先报道观察结果，D8或D15骨髓白血病细胞1000ul者为反应差(Prednisone Poor Responders，PP鼬；泼尼松剂量：特殊情况不能口服，静滴甲基强的松龙(强的松剂量的80)。泼尼松口服剂量从足量的25起，根据临床反应逐渐加至足量，足量为60mgm2*d(以2
20、55075100递增)，7天内累积剂量210mgm2。肿瘤负荷大的患儿减低起始剂量(02-05mgKgd)，防止肿瘤溶解综合征的发生。如在使用泼尼松的过程中患儿的白细胞计数增高，表示强的松反应不良而被评为高危，应转用HR方案。32诱导缓解期判断标准：第15天骨髓中原始+幼稚淋巴细胞比例5*109L，除外腰穿损伤。诊断为中枢神经系统白血病必须符合以上至少一项， CNS1：CSF中无幼稚细胞；CNS2：CSF中WBC5个L，并见幼稚细胞。四危险度分级标准4八年制博士学位论文 临床资料与方法CCLGALL2008方案根据患儿初诊危险度，根据化疗过程中阶段评估的结果，来确定最终危险度，患儿被分为标危(
21、SR)，中危(胀)和高危(腿)三组。具体分组标准如下：41标危组须满足下列所有条件：(1)初诊时年龄110岁；(2)起病白细胞计数小于50x10 9L；(3)第八天时泼尼松反应良好；(4)非T系急性淋巴细胞白血病及非成熟B系急性淋巴细胞白血病(包括成熟B系急淋采用B淋巴瘤STAGEfour方案)，及B前体细胞急性淋巴细胞白血病；(5)融合基因检测：没有t(9：22)或BC刚ABL融合基因；(6)融合基因检测：没有t(4：11)或MLLAF4融合基因；没有MLL基因重排；没有t(1：19)或E2APBXl融合基因；(7)治疗第十五天骨髓表现为M1或者M2，第三十三天骨髓检测呈完全缓解状态；(8)
22、非CNS3(归入中度危险组)；42中危组患者须要同时满足以下所有条件：(1)不含t(9：22)易位或BCRABL融合基因，不含t(4：11)或MLLAF4融合基因或其他MLL重排基因；(2)泼尼松诱导反应良好：第八天外周血白血病细胞计数小于1000gl；(3)标危诱导缓解后第15天骨髓检测提示M3，或中危诱导缓解治疗后第15天骨髓检测提示M1或M2；(4)第33天骨髓微小残留病灶小于百分之一；并且同时最少满足以下条件中的一个：(1)初诊时诊断为CNS3(无其他高危因素)；(2)初诊时白细胞总数大于等于50x109L；(3)年龄超过十周岁；(4)T系急性淋巴细胞白血病；(5)基因检测提示：t(1
23、：19)易位或E2APBXl融合基因阳性；(6)年龄小于1岁并且没有MLL基因的重排。43高危组患儿必须满足以下条件之一：5八年制博士学位论文 临床资料与方法(1)t(9：22)染色体易位或BCRABL融合基因呈阳性；(2)t(4：l 1)染色体易位或MLLAF4融合基因或其它MLL重排呈阳性；(3)泼尼松诱导反应差：即第8天外周血白血病细胞计数大于等于1000gl；(4)中危组诱导缓解治疗后第十五天骨髓检测提示呈M3；(5)诱导缓解治疗第三十三天骨髓形态学不缓解(大于百分之五)，呈M2或M3：(6)第三十三天骨髓微小残留病灶102，或治疗第十二周微小残留病灶103。五治疗方案入组病例均采用泼
24、尼松诱导，继泼尼松诱导结束后，第8天开始采用VDLD(长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、地塞米松)治疗，三联鞘注防治中枢神经系统白血病(具体药物剂量见表1)，首次鞘注一般在第l天完成，为不影响泼尼松诱导实验，均为MTX单联鞘注，治疗过程中严格依据危险度分级标准进行化疗，具体药物计量详见表1。药物支持治疗包括输注血小板以及浓缩红细胞、粒细胞集落刺激因子和抗菌药物的采用、静脉营养支持，心、肝、肾等脏器的保护预防并发症的治疗。D1 533行骨髓形态学检测，及MRD检测。表1诱导缓解33天化疗方案表2鞘注药物剂量表6八年制博士学位论文 临床资料与方法MTX单联鞘注应尽量在强的松实验治疗第l天内就进行
25、(白细胞100109L可延迟至第23天进行)，尽量避免穿刺损伤性出血，第1次腰穿应由有经验的医生来操作，操作前应注意血小板计数及出血情况。如第1次腰穿有损伤，则需在第8天和第22天增加2次三联鞘注，CNS3患者在第8天和第22天增加2次三联鞘注，即诱导缓解治疗中每周一次鞘注治疗，直至脑脊液转阴，至少5剂。六治疗效果评价标准2013年4月10日为随访终点，按照国内现阶段通用儿童急性淋巴细胞白血病标准评估。完全缓解指临床上没有贫血、出血等白血病细胞浸润的表现：骨髓原始幼稚细胞小于百分之五，外周血涂片检测未发现幼稚白血病细胞；外周血涂片中性粒细胞绝对值大于等于15x109L，血红蛋白定量大于等于90
26、9L，血小板大于等于100109L。患者如果连续给予两个疗程的诱导治疗仍没有达到完全缓解就认为诱导治疗失败。此外，曾经已经完全缓解的患儿出现：骨髓原始幼稚细胞大于本分之十，或者外周血涂片检测发现白血病细胞，就可以认为复发。七随访调查方法记录患儿临床病理资料、治疗具体情况、随访情况等。包括：病案号、患儿姓名、年龄、性别、籍贯、家庭地址、联系电话、疾病确诊时间、初诊时外周血白细胞计数、D8外周血幼稚细胞数量、D15骨髓原始+幼稚淋巴细胞百分比、D33骨髓原始+幼稚淋巴细胞百分比、D33骨髓微小残留病灶、免疫分型及细胞遗传学特征。对进入维持治疗或完成全部疗程的患儿定期随访，无事件生存间期(Event
27、-free survival interval，EFI)：即患儿确诊后至第一次事故(诱导失败、复发、在持续完全缓解期内死亡、发生第二肿瘤等)或最后一次随访日期。综合以上各项指标，进行归类总结分析。八统计学分析采用SPSS 130统计软件进行分析。计量资料采用(Mean士SD)表示，计数资7 ，八年制博士学位论文 临床资料与方法料采用(中位数及四分位间距)表示，临床生物学特征比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；相关性比较采spearman法。无事件生存率采用KaplanMeier：j去计算，Log-rank检验比较组间生存率的差异，最后用COX比例风险模型分析独立因素的影响(剔除变量标准0
28、05进入，010复J1除)，以P50x109几者55例(291)。B系ALL(包括普通B、前B、早前B等)163例(862)，T系22例(112)，其他(T-B混合等)4例(21)。55例(291)患儿检测出白血病融合基因，其中BCRABL阳性18例(95)、MLL阳性17例(90)、PBXlTCF3阳性13例(69)、TELAML阳性7例(37)(见图2)。染色体核型正常及超二倍体共78例(413)；异常核型23例(122)。其中亚三倍体l例、少二倍体l例，大部分以复杂核型为主；其余88例(466)9八年制博士学位论文 结果未见核分裂象。55例白血病融合基因阳性患儿中，3例同时检测到BCRA
29、BL阳性及t(9；22)，3例同时检测到PBXlTCF3阳性及t(1；19)。图2189例患儿白血病融合基因分布情况3189例ALL患儿中，SR 34例(180)，MRIl3例(598)，HR42例(222)。平均随访(22+03)年，所有患儿1年和2年EFS分别为：(9574-15)、(798-t=30)。SR、MR和HR组的2年EFS分别为(9121：49)、(8284-36)以及(5214-83)，差异有显著性言0笔o=U 000 5 10 15 20 25 30time1要0-耋0争占000 5 10 15 20 25 30limenJ巳危危危删失危删失危硎失图3总体生存曲线及各危险组
30、生存曲线189例ALL患儿中，13例复发，复发率69。平均复发时间(18-403)月。复发患儿免疫分型及融合基因统计：免疫分型：B系10例，T系3例，融合基因：BCRABL阳性2例，余基因阴性：复发可能危险因素：l例复发患儿D55 MRD10八年制博士学位论文 结果104，升至高危，治疗1年半后复发； 4例患儿D33骨髓反应不良(D33 M2或M3或MRD10乏)，l例因胰腺炎导致化疗中断而复发，余下7例复发患儿无高危因素。189例ALL患儿中，死亡23例，死亡率121，感染死亡18例，复发后放弃治疗死亡5例，失访4例。二泼尼松敏感试验21泼尼松敏感试验情况189例患儿均接受泼尼松敏感试验，泼
31、尼松反应良好(PGR)者172例，占910；泼尼松反应不良(PPR)者17例，占90。22 PGl龃与PPl龃生物学特征比较两组患儿在性别、初诊时的年龄及初诊外周血白细胞计数方面差异无显著性p005)。PPR组T系ALL占353，高于PGR组(93)，差异有显著性妒104。34M1、M2、M3组预后分析D15治疗反应为M1的患儿2年EFS为(772+33)，M2组2年EFS(620-t114)，M3组2年EFS(400a：219)，差异无统计学意义(胗O05)。M1、M2、M3组患儿复发率分别为61、158、0，差异无统计学意义()(2=3013,P005)。(见表6、图5)表6D15治疗反应
32、各组的预后(n=189)组别 2年EFS()复发例()注：木log rank test撑卡方检验P_10-2者18例。42 D33治疗反应各组的临床生物学特征三组患儿在性别、年龄、融合基因及染色体核型方面差异无显著性(JP005)。组3中T-ALL比例高于组l和组2(389VS 93，47)，差异有显著性(P005)。(见表7)17囊蒹2H、一一。一一一I峪一一_【一一一3一n“Sn心吕o八N寸N8卜岭1)nn83峪一S岔峙一N式N一寸N寸一一n心o【vo“S一心试一H一寸Nn一卜寸一一n“oncnnooVN心6嘧“一_【一n岔vN蛤一。一一qNN一寸一价6一Nco=一一1【一N“Nnnv”o
33、0Vno一一A8n一卜。寻一一一n6一心“oN”昏一oN也8vnIno0V寸8吼8c)卜一N口G寸巴【=一一1心一_l一一N一”一心N一孰nno0八nno一n)口“S一A)岔n田9也vN一一一厶n一”oo八卜心寻一岔8)卜一N!一n心o口vG9一_)价N一I心vH一卜”一nc一价No价一，)(n舞N积聪逛裂藤求求越粘H粘酞掣墨一_zU卜H广I一)(山翅医一一鼍一盈U峨卜瞬o”Von瓜艇!-0一葚器函醐如蓬1b【)籁剥求醛嘏右霉器皿愈屦暴蛆戢v翁廿一一摹一器辞冬长牛H_u一道霉扑霉爿长些譬愚如堪谜絮翅nnQ一眯蟋仪籍逍扑书壁磊廿1000ul，患儿的预后差。激素敏感实验可以作为ALL最早期的疗效评
34、判标准，激素敏感性是影响儿童急淋疗效和预后的重要指标。糖皮质激素主要通过其核受体(Glucocorticoid receptor，GR)发挥作用【23,241。Glucocorticoid进入细胞，可以与细胞质内的受体(GR)结合，结合后受体活化，通过与特异性糖皮质激素反应元件结合，从而使目的基因转录激活或抑制，致细胞周期停止或细胞凋亡发生【251。半个世纪来，GC一直是ALL化疗方案中的重要药物之一。而临床实践中，患儿对GC的敏感性个体差异明显，即使在新发病例中，也大约有20的ALL患儿对糖皮质激素耐药。 有研究发现【4，在体外实验中，强的松诱导白血病细胞凋亡的平均LDS0(致死量为50的细
35、胞)，BCRABL阳性的幼稚细胞所用强的松剂量是BC啪L阴性的细胞4倍，两者之间存在显著差异性。他们认为BCR-ABL阳性的ALL的预后较差的原因之一可能是类固醇的敏感性较低。BCRABL融合基因与细胞凋亡的下调有关，而糖皮质激素在治疗ALL的主要作用就是诱导细胞凋亡，它是一个促凋亡剂，尤其在B淋巴细胞中。在本研究中，其中BCRABL阳性18例(95)，其中14例为PGR，4例为PPR，PPR占33；而在整个的189例患儿中，PPR占10，两者存在显著差异性；3例BC眦L融合基因及t(9；22)患儿，其中2例患儿第8天泼尼松反应不良，l例第8天泼尼松反应良好；提示BCRABL阳性与GC耐药有关
36、。通常，预后因素与重要临床生物特征有一定相关性，但是从患儿情况来看也存在不均一性，某些情况下也会给预后判断造成困难1261。如白细胞计数很高的患儿，即便肿瘤细胞对糖皮质激素很敏感，其D8外周血中幼稚细胞计数很可能大于l000ul；而对于低增生性的急淋患儿，绝大多数患儿外周血中幼稚细胞计数都小于1000ul，如此一来，此试验就没有了判断价值【271。同样，我们也发现诊初期外周血白细胞计数低于10x109L的80病例中，只有l例诱导后外周血中幼稚细胞数目1000ul，但是此80例患儿中第15天骨髓象有2例M3，第33天骨髓象有3例MRD10，7例104MIm10之)18例。三组患儿的2年EFS率分
37、别为(851+29)，(517 4-117)，(4944-127)，组间二年EFS率有明显差异，随危险度分级增高EFS呈降低趋势，差异有统计学意义(109 rank test X2=1 582，P=000010。2则相当于诱导失败B钔，而MRD介于两者之间则有待进一步治疗观察，并追踪D55 MRD变化。研究报道B副，采用定量PCR方法检测196例标危组ALL患儿，九个时间点的MRD水平，将第1l天和24天MRD104持续至16周者归入高危组，两者之间患儿归入中危组。三年复发率分别为0、94和47。而如果按照传统预后分组方法，标危组中有4055的ALL患儿最终复发。此外，Monika等一项多中心
38、研究报道35：1他们同样采用PCR方法检测MRD，将患儿分成不同的危险组，诱导缓解Dll和D24检测MRD小于l矿的ALL患儿3年内复发率为零，而巩固治疗16周后检测MRD仍高于104的患儿三年复发率却高达94；介于两者之间的ALL患儿三年复发率为47。Jacques乃引等根据巩固治疗后MRD水平分为1、2、3组的三组患者，3年复发率分别为75，23，2。本研究189例中，三组患儿的2年EFS率分别为(809士32)，(540=1=103)，(259-j=208)，组间二年EFS率有明显差异，组l高于组2及组3，差异有统计学意义(109 rank test X2=20402，P=-0000lO
39、。2则相当于诱导失败1钔BFM协作组151报道用定量P间点最具有CR方法检测240例儿童ALL治疗期发现第5周(T1)和第12周(T2)2个时临床意义，并提出根据两个时间点MRD水平进行危险度分组：低危(LR)组Tl、T2两个时间点MRD均为阴性，其3年复发率为2；高危Om)组T1、T2两个时间点MRD均_10-4，其3年复发率为75；介于两者之间为中危(IR)组，其3年复发率为23。根据MRD水平进行预后分组，其中高危组3年复发率(75)高于传统预后分组中高危组(70)。众多相关的研究有显示出MRD与儿童ALL、AML、成人白血病等预后的相当强烈的关系15191理论上MRD是较骨髓细胞形态学
40、更为精细的检测，然而考虑实验误差的可能，将骨髓细胞形态学及MRD结合起来，对33天骨髓反应有更为准确的判断，使患儿有准确的危险度分级，对患儿之后的治疗及预后指导意义更强。3个治疗方案的相关预后报道上海新华医院自1998-2002年共158例O18岁的ALL患儿入组【201，全部患儿采用XH99方案治疗，所有患儿2年、3年、4年、5年患儿EFS率为(859士31)，(830士36)，(809士41)，(724+78)；低危、中危、高危组5年EFS为(889士55)，(785士80)，5344-109)此研究认为，采用ALLXH99方案，按早期连续适度的原则治疗儿童ALL，降低了化疗相关死亡，总体
41、上提高了ALL患儿的5年EFS率。广州地区实施的GZ2002i211，自2002年至2009年，新诊断为SR及MR均采用GZ2002 ALL化疗方案治疗，共收入617例，入组446例。SR、MR组患儿的5年EFS分别为(820士40)、(780士50)。广州协作组方案中没有MRD检测，可能基于当时多中心协作的考虑，部分医院不具有MRD检测的条件。3R八年制博士学位论文 综述孙伊娜等报道221她们对198例采用CCLGALL2008方案治疗的ALL患儿，随访发现第33天总c R率达944，S R组和M R组为100，H R组为766。缓解时间分别为(192a：77)d，(237+91)d，(29
42、34-105)d，；无病生存949。于洁等233报道，2000年1月至2004年4月，重庆医科大学附属儿童医院ALL患儿231例，参照98方案进行诊断、分型及治疗，ALL缓解率为8953。无病生存83，复发17。杨明华等眈41采用ALL99全国方案对374例患儿进行诊治，接受诱导缓解治疗，儿童完全缓解率为936，5年EFS为(6814-56)，标危、高危5年EFS为(7524-6O)，(4764-116)总结目前儿童ALL的治疗已达到一个比较成熟的阶段，根据患儿生物学特征、细胞分子遗传学特征即MICM、早期治疗反应来划分危险度，使得低危组患儿化疗强度得以适当，不因过度化疗而死亡，这部分患儿5年
43、EFS及治愈率明显升高；并容易分出高危患儿，这部分患儿的化疗强度增强，但是无论哪个危险度分组，均有患儿复发，这可能与白血病细胞的耐药有关，而且白血病目前的发病机制不明，导致目前药物治疗没有靶向性，所以白血病的治疗进一步发展有待研究的突破。39八年制博士学位论文 综述参考文献Mihaela OnciuAcme Lymphoblastic LeukemiaJ，HematologyOnco logyClinics ofNorth America，2009，23(4)：655674；吴敏嫒，耿兰增，张永红，等北京儿童医院急性淋巴细胞白血病98方案疗效总结中华医学会第十四次全国儿科学术会议论文汇编200
44、6，5253Metzger ML，Weinstein HJ，Hudson MM，Association between radiotherapy VSno radiotllerapy based on early response to VAMP chemothempy and survivalamong children with favomble-risk Hodgkin lymphomaJJAMA2012，307(24)：2609-26 1 6；Zeidler L，Zimmermann M，Mfricke A，etalLow platelet counts after inductiontherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia are strongly associated withpoor early response to treatment as measured by minimal residual disease andare prognost