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1、中医药治疗的希望2016提要冠脉微循环障碍临床中常见的冠脉微血管病变改善微血管功能的药物12016冠状动脉分级n冠脉微循环是指直径150m的微动脉、毛细血管和微静脉构成的微循环系统n冠状动脉主干及其主要分支血管的内弹性膜和中膜平滑肌发达, 具有较强的收缩力, 能使管腔明显地缩小或扩大，从而调节和分配到心脏各部位的血流n而小动脉和微动脉（亦称外周阻力血管, 特别是直径 300um微动脉) 仍属肌性动脉, 其收缩和扩张可显著影响心肌血流量和冠状动脉阻力的变化n其中冠脉微循环网是冠状动脉主要的阻力血管床和心肌代谢场所2心外膜冠状动脉(直径27.5mm) 及其主要分支(12mm)冠状动脉小动脉(500
2、1000m) 微动脉（500m)、心肌组织毛细血管(平均8m) 和微静脉(500m)。2016心肌微循环是冠心病诊疗不可忽视的关键所在心肌血流中80%都参与心肌微循环J Nuci Cardiol, 2001, 8: 5992016心肌微循环障碍的发病机制n 冠脉微血管病变研究发现冠心病危险因素在引起冠脉大血管发生病变的同时或之前也会损害血管内皮功能、影响微小血管对舒血管物质的反应或是微血管发生结构上的破坏，从而造成微血管功能障碍导致心肌微循环灌注不足n 冠脉微循环阻塞冠脉粥样硬化不稳定斑块自行破裂或在PCI或溶栓治疗过程中碎斑块或小血栓堵塞冠脉远端发生冠脉微栓塞（CME),从而造成微血管阻塞影
3、响心肌微循环灌注n 冠脉微循环痉挛由于各种原因导致微血管床收缩，从而导致微循环障碍，心肌灌注不足2016心肌微循环障碍的病理机制Moens AL, et al. Int J Cardiol. 2005;100(2):179-90.微血管障碍氧化应激内皮损伤痉挛微血管栓塞血小板聚集血栓嗜中心粒细胞2016微血管功能的检测方法目前的技术尚无法在人体内直接观察微血管，现有的技术通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流和冠状动脉血流储备来反映冠脉微血管功能n 心肌血流量PET：正电子发射计算机技术，是目前相对直接和准确技术心肌声学造影：超声+对比剂（ml/min/g心肌）MRI：处于探索阶段n 冠脉血流量
4、（仅评价心外膜冠脉；间接）冠脉内插管（热稀释法；多普勒）ml/minTIMI评分03分n 微循环阻力指数IMRn 冠脉血流储备CFR62016微循环阻力指数IMRnIMR是特异性反映微循环阻力的指标，通过温度稀释法测量出冠脉血流和微循环两端的压力阶差，压力阶差除以冠脉血流就是微循环阻力系数n正常：IMR30FFR：血流储备分数，充血相与静态时流量比值CFR：绝对血流储备，狭窄冠脉的最大充血相流量或压力与假设同一冠脉完全正常时最大流量或压力比值7微血管心外膜下血管2016冠脉血流储备CFR冠脉血流储备（Max/Basal, 2.0为异常）n 通过冠脉内或静脉注射腺苷或潘生丁获得最大冠脉舒张血流量
5、，与基础冠脉血流量的比值即为冠脉血流储备n 冠脉内阻力主要来自微血管，冠脉血流储备可测定微血管对刺激的反应能力，冠脉造影正常时可间接反应微血管功能n 常用的超声心动图方法冠脉内多普勒超声技术经胸超声技术经食管超声技术8冠脉储备功能减退心肌代谢异常内皮功能障碍冠脉微血管病变交感神经反应性抑郁等心理因素 雌激素缺乏2016提要冠脉微血管病变 大血管病变合并微血管病变 微血管心绞痛（X综合征） 冠心病合并糖尿病 女性冠心病 PCI中的无复流现象临床中常见的冠脉微血管病变改善微血管功能的药物92016临床上心肌微循环障碍广泛存在无阻塞性CAD和心肌病有心肌疾病有阻塞性CAD由血运重建导致(继发性) 多
6、见于吸烟、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和微血管性心绞痛（X综合征），严重时足以导致心肌缺血。 可见于稳定性CAD或急性冠脉综合征(ACS)患者，多表现为治疗后心绞痛仍反复发作，新发或恶化型心绞痛 由血管收缩或远端栓塞导致，表现为血运重建后慢血流、无复流，可引发心绞痛、急性心梗、猝死、心衰等1.Camici PG, et al. N Engl J Med. 2007;356(8):830-40.2.Herrmann J, et al. Eur Heart J. 2012;33(22):2771-2782b. 2016阻塞性冠状动脉疾病心绞痛患者多数有隐匿性微动脉异常对冠脉循环侵入性评估结果B：心
7、肌桥E：内皮功能障碍F：血流储备分数低（0.80）R：微循环阻力指数高（25）Bong-Ki Lee et al. Circulation. 2015;131:1054-1060美国斯坦福大学对139例有明显心绞痛事件的阻塞性冠脉疾病患者进行全面的冠脉循环侵入性评估诊断发现，除了可见的大血管狭窄外，44%患者有内皮功能的下降，21%患者存在微循环功能障碍，5%患者的冠脉血流储备分数0.8。2016大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在COURAGE研究PCI+最佳药物治疗仅最佳药物治疗34%42%治疗后1年心绞痛发作比例治疗后1年心绞痛发作比例N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，11
8、49例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛，在降低死亡率方面无优势。Boden WE, et al. N Engl J Med. 2007;356:1503-16临床上最易被忽略却广泛存在的现象：大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在，提示了冠心病大血管病变往往可能合并有其他微血管病变存在。2016微血管性心绞痛（心脏X综合征）n 1030%的心绞痛症状病人接受CAG检查提示冠脉正常n 1973年Kemp提出了心脏X综合征的概念13n具有以下“三联征”心绞痛症状运动试验ST段压低冠脉造影正常（无狭窄、麦角新碱不能诱发冠
9、脉痉挛）n占心绞痛总数的10%-15%。n重要特征是冠状动脉血流储备受限。n多见于围绝经期女性 n可能与精神心理疾病相关 2016Sari I, et al. Int J Cardiol. 2008;127(2):262-5. 心肌呈色分级(MBG)反映心肌灌注情况，评分越高提示灌注越好。心肌充盈时间(MFT)越长提示灌注越差。不论是冠脉造影正常 或 有明确冠脉狭窄者合并糖尿病均伴随明显微血管灌注异常n对于LAD病变50%者，MBG、MFT指标均提示合并DM者微血管灌注显著较差；n同时，DM+冠脉造影正常者与对照+LAD病变破裂微栓子、稀疏(脱落)、紊乱等n 功能上大血管和微血管内皮功能障碍平
10、滑肌功能障碍 (冠脉痉挛等)炎症反应2016冠脉介入治疗中的无复流现象无复流定义：为正确处理冠脉阻塞后仍不能获得正常的冠脉血流发生率为0.65%，在大隐静脉移植的PCI中发生率高达30%具体发生机制尚不清楚，可能与以下因素有关n 远端血栓栓塞n 再灌注损伤n 微循环损伤n 血小板聚集n 中性粒细胞栓塞（neutrophilic plugging）微小血管层面162016冠脉无复流发生机制成功的再灌注治疗后可发生无复流（No-reflow，微血管阻塞，MVO）或慢血流n 部分患者在PCI成功（心外膜冠脉主支再通）后心肌并未获得满意的灌注n 是为急性冠脉微血功能障碍（CMD）17有研究显示，直接P
11、CI后，即使TIMI达到3级，冠状动脉微循环障碍也仍然可达到60%。2016冠脉无复流的临床影响及治疗选择冠脉无复流的临床影响n 短期p PCI后心梗及心脏marker升高的主要原因p 表现为胸痛，ECG变化，AVB，低血压p 急性心梗发生率32%，死亡率15%n 长期p 影响左室重构及心脏功能恢复p 心脏死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、EF降低等均显著增加缓解微血管阻塞及痉挛可改善无复流18Circulation. 2008;117:3152-3156临床上有明确的心绞痛症状的患者中20%30%冠脉造影正常。在我国，只有6.3%的冠脉微血管病变案例获得了正确的治疗。192014中国心脏病
12、大会报告2016Bolognese L, et al. Circulation. 2004;109(9):1121-6. 124例AMI患者，行成功PTCA治疗前、后接受冠脉内心肌声学造影(MCE)检测。平均随访4632个月。PTCA术后，100例患者术后再灌注血流充分(无微血管功能障碍)，另24例存在微血管功能障碍。微循环障碍是导致不良心血管事件的独立预测因素事件：心脏死亡事件： 心脏死亡、再梗死、心衰2016心肌缺血的发病机制固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄微血管功能障碍局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛以上机制可能重叠，并可随着时间的迁移而改变2013ESC指南扩大了SCAD的范畴21The
13、Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30稳定性冠状动脉疾病（SCAD）管理指南ESC发布的SCAD指南在关注大血管病变的基础上，强调小血管和微血管病变在冠心病发病机制中的作用。2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease2016多国指南已认识到微血管疾病在心血管疾病中的重要性ACCAHA
14、NSTE-ACS患者管理指南1冠状动脉微血管疾病和血管内皮功能障碍在非阻塞性CAD患者的NSTE-ACS病理生理中发挥重要作用CCS稳定性缺血性心脏病的诊断和管理指南2微血管疾病会导致心肌缺氧JCS血管痉挛性心绞痛诊断和治疗指南3冠状动脉微循环异常会导致心肌缺血。冠状动脉微血管痉挛无法通过血管造影来检测，必须通过一个诱发试验来间接测试。ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南4伴随有大部分临床典型特征的心绞痛，胸痛持续发作，反复住院，和运动量不一定呈正相关，运动负荷试验呈阳性，冠脉造影呈阴性。这种类型的心绞痛主要是由于微血管病变引起，因此称微血管心绞痛。1.2014 AHA/ACC Guideline
15、 for the Management of Patients With NonST-Elevation Acute Coronary Syndromes2.Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Diagnosis and Management of Stable Ischemic Heart Disease3.Guidelines for Diagnosis and Treatment of Patients With Vasospastic Angina (Coronary Spastic Angina) (JCS 2013)
16、4.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease2016提要冠脉微循环障碍临床中常见的冠脉微血管病变改善微血管功能的药物232016目前冠脉微血管病治疗方案如何选择心肌保护药物-受体阻滞剂钙离子受体拮抗剂ACEI/ARB类药物改善心肌能量代谢类药物硝酸酯类24他汀类药物p 以患者症状改善、长期生存率、不良事件发生率作为评估标准p 目的是改善心肌需氧/供氧矛盾,预防心室重构大部分药物难以多靶点覆盖微循环障碍的病因钾离子通道开放剂2016抗心绞痛治疗受体阻滞剂总体有效率1960%普萘洛尔能够减少病人缺
17、血负荷（Holter）阿替洛尔减少心绞痛发作，减少运动中ST段压低对于以下病人为首选治疗n 劳力诱发症状者n 交感活性增高者（静息心率快，运动后心率和血压增高25对于微循环痉挛所致者为禁忌！2016传统抗心绞痛药物硝酸酯类1./Michael A, et al. Circ Res. 1991;68:847-855. 直径（m） 对照 硝酸甘油冠状小动脉对硝酸甘油的反应此项动物研究结果显示硝酸甘油（GTN）不能扩张直径100m的小冠脉*P0.05（与对照值）由于微血管缺乏将硝酸酯转化成NO的巯基，而不能有效扩张微小冠脉2016抗心绞痛治疗钙拮抗剂n 一些小规模的对照研究提示CCB能够改善症状，
18、提高运动耐量，但另一些研究提示无效n 冠脉内注射地尔硫卓不能改善冠脉血流储备n CCB治疗微血管心绞痛的疗效尚未证实272016抗心绞痛治疗钾离子通道开放剂n 钾离子通道开放剂能直接松弛血管平滑肌，有较大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无明显作用。n 研究证实ATP敏感性钾离子通道开放剂尼可地尔对于小血管心绞痛的治疗有效率可能高达70%，但是在针对中国患者的治疗中发现，引起持续性头痛副反应的发生率高于硝酸酯类药物，且对青光眼患者及严重肝、肾疾病患者禁用。28王洪江，尼可地尔治疗不稳定型心绞痛药物安全性及有效性观察，大连医科大学，20082016其他药物改善微血管功能RA
19、S抑制剂n L-精氨酸/非对称二甲基精氨酸内皮NO他汀n 独立于降脂作用以外的保护作用，包括抗炎、减轻氧化应激等二甲双胍n 血管保护作用，改善内皮功能别嘌呤醇n 其代谢产物奥昔嘌醇能够在心输出量不变的情况下减少心肌耗氧29总体治疗有效率有限麝香保心丸治疗冠脉微血管病变的机制麝香保心丸治疗各种类型冠脉微血管病变的临床疗效302016麝香保心丸概述31成分：人工麝香、人参提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片中医药理：芳香温通，益气强心。作用于 “脉”血管保护促进治疗性血管新生保护血管内皮扩张冠状动脉抑制血管壁炎症“脉”2016麝香保心丸可改善内皮功能毛玉山等，麝香保心丸对2型糖尿病合并心绞痛
20、患者血管内皮功能的影响，中国中西医结合杂志 2004；24：10771079内皮依赖性舒张功能（FMD)8%9%10%11%12%13%14%治疗前治疗3个月治疗6个月对照组（n=37）麝香保心丸组（n=39）32P0.05P0.05在冠心病常规治疗基础上加用麝香保心丸可进一步改善血管内皮功能。2016抑制粥样硬化斑块内血管新生治疗后巨噬细胞金属蛋白酶(MMPs)的变化n抑制斑块的炎症、减少斑块内的血管新生可增强斑块的稳定性n麝香保心丸能有效抑制MMPs的分泌和表达，减少斑块内的血管新生，从而稳定斑块，减少危险事件的发生麝香保心丸可改善“易损”状态13.8515.2320.3920.14051
21、0152025HMP干预4周后各组的免疫组织化学染色面积HMP组对照组免疫组织化学染色面积()冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药 2004；26（suppl）：2326沈伟, 范维琥, 施海明, 等. 麝香保心丸对动脉粥样硬化斑块和缺血心肌中血管新生影响的实验研究 JJ. 中国中西医结合杂志, 2010, 30(12): 1284-1287.258.55359385462.50100200300400500正常对照常规+HMP治疗后常规治疗后UA治疗前P0.05P0.0533P0.05342016麝香保心丸调控心肌能量代谢心梗造模后心梗造模后15天，麝香保心丸组大鼠
22、尿液整体状态恢复至正常组附近而且具有时间依赖性天，麝香保心丸组大鼠尿液整体状态恢复至正常组附近而且具有时间依赖性的回调，的回调，表明麝香保心丸对心肌梗死具有较好的治疗作用。表明麝香保心丸对心肌梗死具有较好的治疗作用。对标志物的逆转表明，对标志物的逆转表明，麝香保麝香保心丸主要通过调控紊乱的能量代谢途径发挥其作用。心丸主要通过调控紊乱的能量代谢途径发挥其作用。Peng Jiang Molecular Biosystems, IF=4.0, 2011 3天天7天天模型组模型组15天天假手术假手术肌酸肌酸 烟酰胺单核苷酸烟酰胺单核苷酸 草酰琥珀草酰琥珀酸酸谷氨酸谷氨酸盐盐尿苷尿苷得分图得分图得分图得
23、分图2016麝香保心丸可提高患者冠脉储备功能2.182.212.123.101234治疗前治疗后两组冠脉慢血流患者治疗前后CFR变化对照组治疗组36P0.05冠状动脉慢血流患者CFR明显减低，长期应用麝香保心丸在降低血脂同时，可能通过减轻微血管的早期硬化和改善内皮功能而达到改善慢血流患者的冠状动脉血流储备的效果。宋开友等，麝香保心丸对冠状动脉血流缓慢患者冠状动脉血流储备作用的研究，长春中医药大学学报，2011，27（5）2016麝香保心丸治疗X综合征3701234治疗前治疗后胸痛频次（次/周）对照组治疗组张武宁等，麝香保心丸对合并高脂血症心脏X综合征患者的临床疗效，中国循证心血管医学杂志,20
24、13,6(5)麝香保心丸可减少心脏x综合征患者心绞痛的发作频率，提高患者的运动耐量，从而改善心脏x综合征患者的生活质量。P0.0101234治疗前治疗后硝酸甘油用量（片/天）对照组治疗组P0.01350390430470治疗前治疗后ST段压低最大值时间（秒）对照组治疗组400450500550600治疗前治疗后运动平板试验总时间（秒）对照组治疗组P0.05P0.052016麝香保心丸治疗糖尿病合并冠心病7.317.266.777.1312.6512.248.4210.42678910111213治疗组对照组组患者血糖测定(mmolL)用药前空腹血糖用药后空腹血糖用药前餐后2h血糖用药后餐后2h
25、血糖59.4%34.4%6.3%56.5%17.4%26.1%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%显效有效无效2组患者冠心病治疗效果评定(%)治疗组对照组38冠心病疗效评定：治疗后心电图STT改变恢复正常为显效，治疗后心电图STT改善（ST 段下降有回升且未达基线者或者T波由倒置变为低平者）为有效；治疗前后心电图无变化为无效。#,&#,&治疗组与对照组治疗总有效率，P0.05#与治疗前比，P0.05；&与对照组比，P0.05侯志杰等，麝香保心丸治疗冠心病合并II型糖尿病患者55例临床观察，医学理论与实践2014,27(20)201647.6648.0154.1250.4240455
26、055HMP组DSP组治疗前治疗后麝香保心丸改善糖尿病合并冠心病胰岛素抵抗39外周胰岛素敏感度(SI)林甲宜等，麝香保心丸治疗糖尿病合并冠心病对患者外周胰岛素抵抗、-细胞功能、心肌缺血和生活质量的影响，中成药2004；26（12）：13-16胰岛素释放率(IRG)麝香保心丸能改善胰岛素抵抗, 保护B细胞功能, 改善糖尿病合并CHD 慢性高血糖状态，保护微血管。21.9621.7224.1522.0920222426HMP组DSP组治疗前治疗后P0.01P0.012016麝香保心丸治疗女性冠心病403.064.174.131.982.782.78012345STNSTNT女性围绝经期冠心病患者治
27、疗前后心电图比较治疗前治疗后ST：缺血性ST段下移的电压总数NST：缺血性ST段下移的导联总数NT：缺血性T波倒置的导联总数麝香保心丸能有效缓解女性冠心病心绞痛症状及改善心电图，且安全性高，无明显副作用。P0.01P0.01P0.01文晓丽，麝香保心丸治疗女性绝经期冠心病心绞痛临床观察，亚太传统医药，2009,5(6)2016麝香保心丸改善冠脉慢血流患者血液流速93.3%77.5%86.0%60.0%37.5%26.0%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%治疗有效率无症状心肌缺血发作次数减少室性心律失常减少麝香保心丸组他汀组41王胜煌等，麝香保心丸辅助治疗冠状动脉慢血流
28、疗效观察，浙江中西医结合杂志，2011,21(6)两组冠状动脉慢血流（CSF）患者治疗后有效率比较麝香保心丸可明显缓解CSF患者胸痛或心绞痛，使无症状性心肌缺血发作及室性心律失常减少，有助于提高他汀类药物治疗CSF的疗效。P0.05P0.05P0.0520162.112.42.633ATAPTUA PCI保心丸治疗组UA PCI对照组2.592.82.953.4ATAPT择期PCI保心丸治疗组择期PCI对照组2.232.92.543.4ATAPT直接PCI保心丸治疗组直接PCI对照组谭巨涛等，麝香保心丸改善行冠状动脉介入术的急性冠状动脉综合征患者心肌微循环的研究，山西医药杂志,2011,40(
29、6):612-613. 麝香保心丸改善PCI术后缺血心肌微循环P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05AT：造影剂灌注开始时间 APT：灌注达峰时间麝香保心丸可改善ACS患者PCI治疗后的心肌微循环，保护心肌。422016麝香保心丸治疗各种类型心绞痛Meta分析43432016总临床事件累计发生率（Kaplan-Meier曲线）比较主要心绞痛事件累计发生率（Kaplan-Meier曲线）比较长期应用麝香保心丸减少临床事件发生44长期服用麝香保心丸（至少个月）可明显降低临床事件发生率，不良反应轻微临床事件：全因死亡、心脑血管疾病死亡、卒中、心衰、心血管原因住院或急诊等。朱慧，
30、罗心平，等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价。中国中西医结合杂志 2010；30（5）：474-477.2016麝香保心丸循证医学研究45国内最大规模的符合国际惯例的心血管中成药循证医学项目 2016HMP循证医学：多中心、随机、双盲、安慰剂对照麝香保心丸治疗组=1350例； 安慰剂组=1350例中心数目 100家入组时间 2011.052013.06竞争入组随访：随访期2年，共计8次随访研究持续时间：2011.052015.06纳入标准：1、心肌梗死半年以上；2、介入及搭桥半年以上；3、冠脉造影显示主要分支狭窄50%。筛选期2-4 周慢性稳定性冠心病患者纳入2700例随访期2年实验室检查及相关体检随访主要研究者：葛均波院士 范维琥教授数据管理：杭州泰格医药科技有限公司462015年7月已完成所有患者随访p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will Be写在最后谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日