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1、冠脉微血管病变的临床特点与防治冠脉微血管病变的临床特点与防治 冠心病治疗的微时代冠心病治疗的微时代山东省千佛山医院山东省千佛山医院 曲海燕曲海燕背背 景景在临床表现为心绞痛并行有创冠脉造影的病人中，至少在临床表现为心绞痛并行有创冠脉造影的病人中，至少10%-30%没有发现冠状动脉疾病没有发现冠状动脉疾病（Farrehi PM，et al.and Bradley SM,et al.）其中，多达其中，多达50%-65%的病人被认为有冠脉微循环功能失的病人被认为有冠脉微循环功能失调调（coronary microvascular dysfunction(CMD),即即微血管心绞痛微血管心绞痛（Rei
2、s SE,et al.and Geltman EM,et al.）冠脉微循环的临床特点冠脉微循环的临床特点Herrmann J,et al.European Heart Journal(2012)33,27712781CMD的概念起源及认识的概念起源及认识1967 Likoff等首等首次描述了心次描述了心电图有心肌电图有心肌缺血表现但缺血表现但冠状动脉造冠状动脉造影正常的心影正常的心绞痛病人，绞痛病人，并提出冠脉并提出冠脉微循环失调微循环失调的可能的可能19731988Kemp首次使首次使用了用了“X综合综合征征”这一术这一术语语Cannon 和和 Epstein提出提出了了“微血管性微血管性
3、心绞痛心绞痛”19972013ESC稳定性稳定性心绞痛指南：心绞痛指南：“心脏心脏X综合综合征征”被列入被列入ESC稳定性冠稳定性冠状动脉疾病指状动脉疾病指南：南：“微血管微血管功能障碍功能障碍”正正式成为冠心病式成为冠心病发病机制之一发病机制之一首次将微血管病变的位置提升至冠心病的基本发病机制之一，而在这之前的版本里粥样硬化斑块被认为是导致冠心病的最常见原因呼吁介入领域的心内科医师不要忽视PCI手术患者的微血管问题。指出，无明显冠脉狭窄的冠心病仍然属于心血管风险较高的情况。背背 景景近三年来我国心脏病介入例数的增长情况（万）近三年来我国心脏病介入例数的增长情况（万）Herrmann J,et
4、 al.European Heart Journal(2012)33,27712781生理因素生理因素血管外压迫血管外压迫左室舒张末压左室舒张末压右室舒张末压右室舒张末压主动脉主动脉近端血压近端血压控制血管反应控制血管反应性的机制性的机制毛细血管毛细血管小静脉小静脉远端血压远端血压神经因子神经因子去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素乙酰胆碱乙酰胆碱前小动脉前小动脉小动脉小动脉决定因素决定因素心脏代谢心脏代谢腔内压力腔内压力血流剪切力血流剪切力冠脉微循环的病理生理特点冠脉微循环的病理生理特点冠脉血流是由主动脉窦与与冠状窦之间的压力阶差驱动的冠脉血流是由主动脉窦与与冠状窦之间的压力阶差驱动的在
5、没有狭窄的情况下，心外膜冠状动脉主要起输送血管的在没有狭窄的情况下，心外膜冠状动脉主要起输送血管的作用，对于冠脉血流只产生约作用，对于冠脉血流只产生约10%的阻力的阻力毛细血管和静脉则主要作为容量血管，容纳约毛细血管和静脉则主要作为容量血管，容纳约90%90%的心肌的心肌血流，而且同样对冠脉血流只产生约血流，而且同样对冠脉血流只产生约10%的阻力的阻力在正常情况及很多病理状态下，冠脉血管的阻力主要是由在正常情况及很多病理状态下，冠脉血管的阻力主要是由前小动脉（直径前小动脉（直径500m）和小动脉（直径）和小动脉（直径200m）所）所控制控制冠脉微循环的病理生理特点冠脉微循环的病理生理特点前小动
6、脉属于心外膜（心肌外）血管，对于剪切力及血管前小动脉属于心外膜（心肌外）血管，对于剪切力及血管内压力产生反应，从而保持远端小动脉床足够的灌注压，内压力产生反应，从而保持远端小动脉床足够的灌注压，前小动脉负责约前小动脉负责约25%的冠脉血管阻力的冠脉血管阻力小动脉是真正意义上的冠脉循环心肌内调节成分，它们负小动脉是真正意义上的冠脉循环心肌内调节成分，它们负责约责约55%的冠脉血管阻力的冠脉血管阻力冠脉微循环的病理生理特点冠脉微循环的病理生理特点小动脉按照直径及其张力调节的机制通常又分为两类，小动脉按照直径及其张力调节的机制通常又分为两类，直径直径100-200m的小动脉属于的小动脉属于内皮依赖内
7、皮依赖性，将血流相关性，将血流相关的刺激转换成为血管舒缩反应，即血流增加引起血管舒张，的刺激转换成为血管舒缩反应，即血流增加引起血管舒张，反之亦然反之亦然直径直径40-100m的小动脉主要通过血管平滑肌细胞的牵张的小动脉主要通过血管平滑肌细胞的牵张受体对管腔内的压力变化产生反应受体对管腔内的压力变化产生反应（肌源性控制）（肌源性控制），即当，即当管腔内压力增加时收缩，降低时舒张管腔内压力增加时收缩，降低时舒张冠脉微循环的病理生理特点冠脉微循环的病理生理特点直径直径40m的小动脉通过心肌的的小动脉通过心肌的代谢活动来调节代谢活动来调节，代谢，代谢增加引起小动脉的舒张，从而导致增加引起小动脉的舒张
8、，从而导致40-100m的小动脉内的小动脉内压力下降及肌源性扩张，而后者又引起上游血流增加从而压力下降及肌源性扩张，而后者又引起上游血流增加从而引起内皮依赖性的血管扩张引起内皮依赖性的血管扩张内内 容容CMD的定义的定义1CMD的发病机制的发病机制2CMD的临床特点的临床特点3CMD的治疗的治疗4冠脉微血管功能失调的定义及预后冠脉微血管功能失调的定义及预后冠脉微血管功能失调冠脉微血管功能失调（CMD）的典型定义是当从休息到的典型定义是当从休息到应激状态时由于小动脉扩张受损导致血流增加不足应激状态时由于小动脉扩张受损导致血流增加不足有有CMD的病人临床预后较差，如较高的住院率、心血管的病人临床预
9、后较差，如较高的住院率、心血管不良事件增加包括猝死、心梗、心衰及冠脉再血管化不良事件增加包括猝死、心梗、心衰及冠脉再血管化微血管功能失调的预后微血管功能失调的预后Years follow-upPetersen JW,Pepine CJ。Trends Cardiovasc Med2014 Nov 7;Coronary Flow Reserve微血管功能失调的预后微血管功能失调的预后Petersen JW,Pepine CJ。Trends Cardiovasc Med2014 Nov 7;Coronary Flow ReserveCMD的潜在病理生理机制的潜在病理生理机制 内皮功能失内皮功能失调调
10、平滑肌细胞平滑肌细胞功能失调功能失调自主神经功自主神经功能障碍能障碍管腔阻塞管腔阻塞血管壁渗出血管壁渗出及或重构及或重构血管周围纤血管周围纤维化维化周围压迫周围压迫舒张期充舒张期充盈时间减盈时间减少少结构性结构性功能性功能性血管外血管外非阻塞性非阻塞性CAD性胸痛性胸痛 CMD vs 其他胸痛原因其他胸痛原因 微血管性心绞痛微血管性心绞痛胃食管反流疾病胃食管反流疾病肌肉骨骼性胸痛肌肉骨骼性胸痛X X综合症综合症Y Y综合症（冠脉慢血流）综合症（冠脉慢血流）冠脉痉挛冠脉痉挛无复流现象无复流现象除阻塞性冠心病以外的胸痛原因除阻塞性冠心病以外的胸痛原因疼痛感觉疼痛感觉异常异常交感功能交感功能失调失调
11、内皮功能内皮功能失调失调粥样硬化及粥样硬化及炎症炎症冠脉痉挛冠脉痉挛心包痛心包痛精神心理精神心理性性胃肠道胃肠道骨骼肌肉骨骼肌肉性性肺脏肺脏不包括阻塞不包括阻塞性冠心病的性冠心病的胸痛原因胸痛原因平滑肌功平滑肌功能失调能失调Marinescu et al.J Am CollCardiol Img 2015;8:21020关于关于X综合征综合征X综合征：是临床知晓率很高的、常常作为非综合征：是临床知晓率很高的、常常作为非CAD性胸痛性胸痛治疗研究纳入标准的一个临床群体治疗研究纳入标准的一个临床群体心脏心脏X综合征常常多见于女性患者，有心绞痛、冠脉正常、综合征常常多见于女性患者，有心绞痛、冠脉正常
12、、有缺血证据，如异常心电图发现或核素负荷试验阳性有缺血证据，如异常心电图发现或核素负荷试验阳性然而，对于然而，对于X综合征目前并没有标准定义，引起综合征目前并没有标准定义，引起X综合征综合征胸痛的病理生理原因从非心脏性原因到胸痛的病理生理原因从非心脏性原因到CMD不等不等相反，微血管性心绞痛是一种能够识别的病理生理机制，相反，微血管性心绞痛是一种能够识别的病理生理机制，因此应该作为一个因此应该作为一个独特的临床群体被治疗独特的临床群体被治疗阻塞性冠心病与阻塞性冠心病与CMD造成心肌缺血的不同造成心肌缺血的不同Lanza and Crea.Circulation.2010;121:2317-23
13、25阻塞性冠心病的心肌缺阻塞性冠心病的心肌缺血涉及到供血血管相血涉及到供血血管相关的所有区域，导致关的所有区域，导致区域性收缩减低区域性收缩减低而而CMD所致心肌缺血所致心肌缺血呈点状分布于心肌，呈点状分布于心肌，因为其相邻部位为正因为其相邻部位为正常收缩功能的细胞常收缩功能的细胞，导致收缩功能异常的导致收缩功能异常的探查困难，而且这种探查困难，而且这种缺血更容易发生于缺血更容易发生于心心内膜下内膜下CMD的临床分型的临床分型类型类型特征特征临床表现临床表现发病机制发病机制I型型不伴有结构不伴有结构性心脏病或性心脏病或瓣膜病瓣膜病X综合征，继发于心血管危险综合征，继发于心血管危险因素因素内皮功
14、能障碍内皮功能障碍平滑肌功能障碍平滑肌功能障碍血管重塑血管重塑II型型伴有结构性伴有结构性心脏病或瓣心脏病或瓣膜病膜病HCM,DCM,淀粉样变淀粉样变,高血高血压性心脏病压性心脏病,主动脉狭窄主动脉狭窄血管重塑血管重塑NO释放受损释放受损微血管周围的纤维化微血管周围的纤维化周围压迫（如高心病）周围压迫（如高心病）III型型合并阻塞性合并阻塞性冠心病冠心病稳定性心绞痛稳定性心绞痛 Takotsubo心心肌病肌病狭窄远端的前小动脉收缩或毛细血管征募，狭窄远端的前小动脉收缩或毛细血管征募，AMI相关者早期与缺血相关，晚期与再灌相关者早期与缺血相关，晚期与再灌注损伤、斑块碎屑堵塞及无复流相关注损伤、斑
15、块碎屑堵塞及无复流相关IV型型医源性医源性经皮再血管化之后（经皮再血管化之后（PCI&CABG）1/3的病人有新发心梗证据管腔堵塞的病人有新发心梗证据管腔堵塞V型型心脏移植后心脏移植后 Herrmann et al.Camici and Crea冠脉微循环病变的临床表现冠脉微循环病变的临床表现原发性微血管心绞痛原发性微血管心绞痛(Primary microvascular angina,MVA)：指那些有心绞痛发作但没有伴随明显的心脏或全：指那些有心绞痛发作但没有伴随明显的心脏或全身性疾病，提示身性疾病，提示CMD是引起症状的唯一原因是引起症状的唯一原因这种命名方式用来与伴发于特殊疾病的这种命
16、名方式用来与伴发于特殊疾病的MVA来区别，后来区别，后者可以命名为继发性者可以命名为继发性MVA临床通常用排除法来诊断临床通常用排除法来诊断包括不同病理生理机制的患者群包括不同病理生理机制的患者群冠脉微循环病变的临床表现冠脉微循环病变的临床表现稳定型原发性稳定型原发性MVA原发性微血原发性微血管心绞痛管心绞痛不稳定型原发不稳定型原发性性MVA冠脉微循环病变的临床表现冠脉微循环病变的临床表现稳定型原发性稳定型原发性MVAMVA劳累诱发劳累诱发类似类似X综合征综合征无心脏或全身性疾病无心脏或全身性疾病可以合并危险因素（高血压病或糖尿病）可以合并危险因素（高血压病或糖尿病）预后较好预后较好冠脉微循环
17、病变的临床表现冠脉微循环病变的临床表现不稳定型原发性不稳定型原发性MVA冠脉微循环导致的新发的或恶化的心绞痛冠脉微循环导致的新发的或恶化的心绞痛发作时间延长，静息发作或轻微活动诱发发作时间延长，静息发作或轻微活动诱发心电图提示心电图提示NSTE-ACS，但，但CAG正常正常心肌标记物轻度增高，如心肌标记物轻度增高，如TNI排除心外膜冠脉痉挛及短暂血栓形成排除心外膜冠脉痉挛及短暂血栓形成常因常因ACS入院入院冠脉微循环病变的临床表现冠脉微循环病变的临床表现伴有伴有ST段抬高的原发性段抬高的原发性MVA少数情况下，散发的广泛的小冠状动脉强烈收缩或痉挛可少数情况下，散发的广泛的小冠状动脉强烈收缩或痉
18、挛可以引起严重的心肌缺血以引起严重的心肌缺血导致左室功能减低导致左室功能减低心电图可见心电图可见ST段抬高段抬高冠脉微循环病变的临床表现冠脉微循环病变的临床表现微血管变异型心绞痛微血管变异型心绞痛Mohri et al等等1998年报道部分静息心绞痛病人（有时劳年报道部分静息心绞痛病人（有时劳力可诱发）力可诱发）短暂跨壁心肌缺血短暂跨壁心肌缺血ST段抬高段抬高CAG正常正常冠脉内注入乙酰胆碱可复制心绞痛及冠脉内注入乙酰胆碱可复制心绞痛及ST段抬高，但心外段抬高，但心外膜冠脉无痉挛膜冠脉无痉挛提示广泛的冠脉微血管痉挛提示广泛的冠脉微血管痉挛冠脉微循环病变的临床表现冠脉微循环病变的临床表现应激性心
19、肌病应激性心肌病（心尖球囊综合症）（心尖球囊综合症）强烈的情感或体力活动诱发强烈的情感或体力活动诱发胸痛、胸痛、ST段抬高、心衰或心源性休克段抬高、心衰或心源性休克CAG阴性，左室造影提示心尖部室壁运动消失阴性，左室造影提示心尖部室壁运动消失推测因交感活性过强导致持续性的微血管收缩或痉挛，导推测因交感活性过强导致持续性的微血管收缩或痉挛，导致心肌缺血或顿抑致心肌缺血或顿抑心绞痛心绞痛冠脉正常冠脉正常急性不稳定性急性不稳定性心绞痛心绞痛慢性稳定性慢性稳定性心绞痛心绞痛血管痉挛性血管痉挛性心绞痛心绞痛静息心绞痛静息心绞痛单次发作单次发作反复发作反复发作逐渐恶化逐渐恶化劳力型心绞痛混劳力型心绞痛混合
20、型心绞痛合型心绞痛急性不稳定型急性不稳定型MVA稳定型稳定型MVA血管痉挛性心绞痛血管痉挛性心绞痛血栓导致的心绞痛血栓导致的心绞痛CMD的诊断的诊断目前，目前，CMD的诊断要求如下：的诊断要求如下：冠脉造影排除心外膜冠脉异常冠脉造影排除心外膜冠脉异常获得获得CMD的客观证据（如果可能，取得心肌缺血的证据）的客观证据（如果可能，取得心肌缺血的证据）临床线索：劳力性胸痛持续数分钟，对硝酸酯类药物无临床线索：劳力性胸痛持续数分钟，对硝酸酯类药物无反应或反应很慢反应或反应很慢在潘生丁或多巴酚丁胺负荷超声心动图试验中诱发出心在潘生丁或多巴酚丁胺负荷超声心动图试验中诱发出心绞痛及绞痛及STST段压低，但无
21、相应的室壁动度异常，高度提示段压低，但无相应的室壁动度异常，高度提示微血管来源的症状微血管来源的症状微循环功能的评估微循环功能的评估有创评估有创评估如冠脉内多普勒导丝如冠脉内多普勒导丝采用侵入性方法测定的冠采用侵入性方法测定的冠脉血流储备脉血流储备(CFR)(2,5)耗时且增加风险耗时且增加风险经胸多普勒超声测量冠脉血经胸多普勒超声测量冠脉血流流（CBF2.0强烈提示）、强烈提示）、超声造影超声造影心脏磁共振成像心脏磁共振成像(CMR)分析分析应用应用PETPET测定的心肌血流储测定的心肌血流储备备(MFR)金标准金标准无创评估无创评估RecommendationsClassLevel 推荐行
22、运动或多巴酚丁胺负荷超声试验以明确是否推荐行运动或多巴酚丁胺负荷超声试验以明确是否有与心绞痛及有与心绞痛及STST段改变相关的局部室壁运动异常段改变相关的局部室壁运动异常aC 行经胸多普勒超声观察行经胸多普勒超声观察LADLAD血流，并测量静脉给予腺血流，并测量静脉给予腺苷后的舒张期冠脉血流，从而评估冠脉血流储备苷后的舒张期冠脉血流，从而评估冠脉血流储备bC 如造影发现冠脉正常，可考虑冠脉内给予乙酰胆碱如造影发现冠脉正常，可考虑冠脉内给予乙酰胆碱及腺苷，并应用多普勒测量评估内皮依赖性及非内皮依及腺苷，并应用多普勒测量评估内皮依赖性及非内皮依赖性冠脉血流储备，并检测微循环心外膜冠脉的痉挛赖性冠脉
23、血流储备，并检测微循环心外膜冠脉的痉挛bC对可疑冠脉微循环疾病的检测方法对可疑冠脉微循环疾病的检测方法冠脉微循环病变的治疗冠脉微循环病变的治疗为经验性治疗，原因是为经验性治疗，原因是对于其发病原因的理解有限对于其发病原因的理解有限治疗性试验的结果是非结论性的，因为病人选择的差异、治疗性试验的结果是非结论性的，因为病人选择的差异、样本量小、设计缺陷、缺乏样本量小、设计缺陷、缺乏CMD改善的客观证据改善的客观证据CMD的机制及结果概念说明的机制及结果概念说明 Herrmann J.et al.Trends Cardiovasc Med2015;25:104-6.血管外机制血管外机制血管功能改变血管
24、功能改变血管结构改变血管结构改变心绞痛心绞痛慢性，稳定性慢性，稳定性负荷试验阳性负荷试验阳性急性冠脉急性冠脉综合征综合征心衰心衰左室左室EF保留保留QTc延长及延长及心律失常？心律失常？CMD针针对对机机制制治治疗疗针针对对症症状状治治疗疗冠脉微循环病变的治疗冠脉微循环病变的治疗G.Guarini et al./Pharmacology&Therapeutics 144(2014)283302BBs:HR及心肌收缩力及心肌收缩力硝酸酯：硝酸酯：前负荷前负荷CCBs:HR及心肌收缩力及心肌收缩力依伐布雷定：依伐布雷定：HRACEI:冠脉阻抗冠脉阻抗L-精氨酸：精氨酸：冠脉阻抗冠脉阻抗尼克地尔尼克
25、地尔:微血管扩张微血管扩张氨茶碱：氨茶碱：小动脉扩张小动脉扩张Rho激酶：激酶：平滑肌细胞收平滑肌细胞收缩缩TMZ:脂肪酸氧化脂肪酸氧化雷诺嗪：雷诺嗪：抑制脂肪酸氧化及抑制脂肪酸氧化及钠通道钠通道尼克地尔：尼克地尔：鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶稳定型原发性稳定型原发性MVA的治疗的治疗由于症状是劳力诱发的，故由于症状是劳力诱发的，故受体阻滞剂是首选，受体阻滞剂是首选，特别适特别适合于高交感活性的病人（如静息或低体力活动心率快者），合于高交感活性的病人（如静息或低体力活动心率快者），在一个小型研究中优于硝酸酯及钙拮抗剂在一个小型研究中优于硝酸酯及钙拮抗剂(Lanza,GA,et al.)钙拮抗剂和硝
26、酸酯类在临床试验中的结果有争议，对于钙拮抗剂和硝酸酯类在临床试验中的结果有争议，对于受体阻滞剂不能控制症状者有所帮受体阻滞剂不能控制症状者有所帮助助稳定型原发性稳定型原发性MVA的治疗的治疗然而然而，对于诱发心绞痛的阈值非常多变者，非二氢吡啶类，对于诱发心绞痛的阈值非常多变者，非二氢吡啶类（甚至于二氢吡啶类）（甚至于二氢吡啶类）钙拮抗剂可以作为一线治疗钙拮抗剂可以作为一线治疗微微血管上缺乏血管上缺乏L型钙通道，主要为型钙通道，主要为T型钙通道型钙通道特异性特异性T型钙通道阻滞剂咪拉地尔改善冠脉微循环功能及型钙通道阻滞剂咪拉地尔改善冠脉微循环功能及心绞痛心绞痛症状，但因严重的药物相互左右产生致死
27、性不良反症状，但因严重的药物相互左右产生致死性不良反应而撤市应而撤市（Beltrame JF,et al.J Am Coll Cardiol.2004;44:57 62.）稳定型原发性稳定型原发性MVA的治疗的治疗短效硝酸酯类药物治疗只能缓解约短效硝酸酯类药物治疗只能缓解约50%病人的症状病人的症状 (Kaski JC,et al.)冠脉内给予硝酸酯并不能影响冠脉慢血流（冠脉内给予硝酸酯并不能影响冠脉慢血流（SCF）,提示提示在慢血流的病人中硝酸酯作用有限在慢血流的病人中硝酸酯作用有限(Mangieri E,et al.Cathet Cardiovasc Diagn.1996;37:37538
28、1)稳定型原发性稳定型原发性MVA的治疗的治疗ATP敏感性钾通道开放剂敏感性钾通道开放剂-尼可地尔尼可地尔1983年年Noma首次报首次报道道ATP敏感性钾通道敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP），），其特征是通道活性随胞其特征是通道活性随胞内内ATP浓度浓度升高而被显著抑制升高而被显著抑制是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道，系在一起的重要通道，在调节细胞功能中起关键作用在调节细胞功能中起关键作用 其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺细胞、动脉平滑肌、细胞、动脉平滑肌、脑
29、神经元、肾脏等脑神经元、肾脏等KATP 通道开放可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，而关闭则促进胰通道开放可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，而关闭则促进胰岛素分泌。岛素分泌。KATP成为高血压、心绞痛、糖尿病及缺血性脑损伤等多种疾病的治成为高血压、心绞痛、糖尿病及缺血性脑损伤等多种疾病的治疗靶点疗靶点稳定型原发性稳定型原发性MVA的治疗的治疗ATP敏感性钾通道开放剂敏感性钾通道开放剂-尼可地尔尼可地尔KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，通过扩张心肌内其对微血管的扩张作用逐级增强，通过扩张心肌内阻力血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量，这是阻力血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量
30、，这是KATP独特的独特的作用作用尼可地尔有效扩张微小冠脉尼可地尔有效扩张微小冠脉2.Akai K,et al.Eur Heart J.J Cardiovasc Pharmacol.1995 Oct;26(4):541-7.大冠脉（直径2358m）中冠脉（直径14911m）微小冠脉（直径874m）尼可地尔（g/kg/min）尼可地尔（g/kg/min）尼可地尔（g/kg/min）直径（ID）变化%注：数据来源于动物实验研究 与心肌缺血相关的与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道敏感性钾通道u 血管平滑肌血管平滑肌细胞膜上的细胞膜上的 KATP(sarcolemmal KATP channel,sK
31、ATP)u 线粒体膜上的线粒体膜上的KATP(mitochondrial KATP,mitoKATP)mito KATP心脏保护作用机制心脏保护作用机制尼可地尔对稳定性心绞痛患者冠脉事件的影响IONA随机对照研究 作者：IONA研究组 出版杂志：Lancet.2002 Apr 13;359(9314):1269-75.5.IONA Study Group.Lancet.2002 Apr 13;359(9314):1269-75.研究设计研究设计随机、双盲、安慰剂对照研究前2周：尼可地尔10mg，2次/日随后：尼可地尔20mg，2次/日随访时间随访时间(年年)无事件发生率无事件发生率安慰剂尼可地
32、尔风险降低17%P=0.014尼可地尔显著降低主要终点发生率尼可地尔显著降低主要终点发生率主要终点包括：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院HR：0.8395%CI：0.720.97稳定型原发性稳定型原发性MVA的治疗的治疗优化药物治疗后症状持续不缓解者的治疗选择优化药物治疗后症状持续不缓解者的治疗选择ACEIACEI（或（或ARB）可能通过对抗血管紧张素）可能通过对抗血管紧张素II的血管收缩或的血管收缩或氧化剂作用而改善微血管功能，能够改善症状及运动耐量，氧化剂作用而改善微血管功能，能够改善症状及运动耐量，尤其适合用于合并高血压及糖尿病尤其适合用于合并高血压及糖尿病患者患者ACEI
33、可刺激可刺激NO的合成，后者有利于血管舒张、改善血管的合成，后者有利于血管舒张、改善血管弹性、抑制血管增厚弹性、抑制血管增厚(Shahin Y,et al)ACEI能够降低心室压力，抑制交感张力的增加，故常用于能够降低心室压力，抑制交感张力的增加，故常用于症状性症状性CMD的治疗的治疗(Kaski JC,et al)稳定型原发性稳定型原发性MVA的治疗的治疗优化药物治疗后症状持续不缓解者的治疗选择优化药物治疗后症状持续不缓解者的治疗选择他汀主要通过抗炎、抗粥样硬化的作用，能够改善内皮功他汀主要通过抗炎、抗粥样硬化的作用，能够改善内皮功能、促进血管舒张，可用于能、促进血管舒张，可用于CMD病人的
34、治疗病人的治疗(Tiefenbacher CP,et al)，他汀联合，他汀联合ACEI的效果更好的效果更好受体阻滞剂的效果通常令人受体阻滞剂的效果通常令人失望失望绝经前或绝经期妇女可以考虑雌激素治疗绝经前或绝经期妇女可以考虑雌激素治疗不稳定型原发性不稳定型原发性MVA的治疗的治疗钙通道阻滞剂能够下调微血管张力及缓解痉挛，钙通道阻滞剂能够下调微血管张力及缓解痉挛，从而改善从而改善冠脉血流储备冠脉血流储备CMD的其他药物治疗的其他药物治疗依伐布雷定通过特异依伐布雷定通过特异性阻断窦房结的性阻断窦房结的If电流而减慢心率，电流而减慢心率，在稳定性冠心病病人中，依伐布雷在稳定性冠心病病人中，依伐布雷
35、定在控制心率之外，定在控制心率之外，仍仍能够改善能够改善CFR在一个涉及在一个涉及46例例CMD病人的研究中，依伐布雷定改善了病人的研究中，依伐布雷定改善了心绞痛的严重程度心绞痛的严重程度(Villano A,et al)CMD的其他药物治疗的其他药物治疗雷诺嗪是另外一种可能对雷诺嗪是另外一种可能对症状性症状性CMD病人有所帮助的新病人有所帮助的新型抗心绞痛药物，有人提出其抗心绞痛作用的机制是通过型抗心绞痛药物，有人提出其抗心绞痛作用的机制是通过阻滞缺血心肌细胞中的晚钠通道而阻止有害的钙超载阻滞缺血心肌细胞中的晚钠通道而阻止有害的钙超载(Chaitman BR.et al)小型研究提示：雷诺嗪
36、在非冠状动脉阻塞性心绞痛中能够小型研究提示：雷诺嗪在非冠状动脉阻塞性心绞痛中能够显著改善症状显著改善症状(Mehta PK,et al)与依伐布雷定比较，雷诺嗪能明显与依伐布雷定比较，雷诺嗪能明显改善改善CMD病人的无缺病人的无缺血运动耐受时间血运动耐受时间(Villano A,et al)CMD的其他药物治疗的其他药物治疗NO调节剂：调节剂：NO是通过激活鸟苷酸环化酶通路防止平滑肌细胞的激活，是通过激活鸟苷酸环化酶通路防止平滑肌细胞的激活，内皮依赖性调节冠脉微血管张力的重要成分内皮依赖性调节冠脉微血管张力的重要成分西地那非能够抑制环磷酸鸟苷的分解，促进血管平滑肌的西地那非能够抑制环磷酸鸟苷的
37、分解，促进血管平滑肌的松弛，提高冠脉的松弛，提高冠脉的CFRCMD所致顽固性心绞痛的治疗所致顽固性心绞痛的治疗说明心脏的疼痛敏感性较强，可采取以下措施：说明心脏的疼痛敏感性较强，可采取以下措施：嘌呤衍生物（氨茶碱、苄氨茶碱）首选用于止痛，这一作嘌呤衍生物（氨茶碱、苄氨茶碱）首选用于止痛，这一作用与阻断腺苷受体有关用与阻断腺苷受体有关腺苷是主要的心脏疼痛介质，其在缺血区域的释放增加会腺苷是主要的心脏疼痛介质，其在缺血区域的释放增加会导致微血管心绞痛的痛感导致微血管心绞痛的痛感这类药物还能使冠脉血流向缺血区域重新分布这类药物还能使冠脉血流向缺血区域重新分布内脏痛抑制剂丙咪嗪，副作用较大内脏痛抑制剂
38、丙咪嗪，副作用较大CMD所致顽固性心绞痛的治疗所致顽固性心绞痛的治疗脊髓刺激器：调节疼痛相关的神经信号并通过调节交感张脊髓刺激器：调节疼痛相关的神经信号并通过调节交感张力而增加心肌血流力而增加心肌血流(MBF)，有研究显示：经皮脊髓刺激，有研究显示：经皮脊髓刺激能明显减轻症状（能明显减轻症状（Jessurun et al。Eur J Pain 2003;7:50712）神经电刺激法有抗缺血效果，改善生活质量神经电刺激法有抗缺血效果，改善生活质量体外反搏体外反搏(EECP):增加心脏的回心血量，增加心脏的回心血量，Luo等发现等发现EECP能够改善能够改善CFR及心绞痛症状及心绞痛症状(Luo
39、et al.Cardiology 2012;122:2608.)所有病人均应接受包括阿司匹林及他汀所有病人均应接受包括阿司匹林及他汀在内的二级预防治疗在内的二级预防治疗推荐推荐阻滞剂作为一线治疗药物阻滞剂作为一线治疗药物如如阻滞剂不能有效控制症状或不能被阻滞剂不能有效控制症状或不能被耐受，则推荐应用钙拮抗剂耐受，则推荐应用钙拮抗剂对于有顽固性症状者可以考虑对于有顽固性症状者可以考虑ACEIACEI或尼或尼克地尔克地尔上述药物无效者可以考虑嘌呤衍生物或上述药物无效者可以考虑嘌呤衍生物或非药物治疗例如神经刺激技术非药物治疗例如神经刺激技术2013年年ESC SCAD指南指南7.1.3.3.5 Ni
40、corandil.Nicorandil is a nitrate derivative of nicotinamide that can be used for the prevention and long-term treatment of angina,177 and may be added after b-blockers and CCBs.It is EMA but not FDA approved.Nicorandil dilates epicardial coronary arteries and stimulates ATP-sensitive potassium chann
41、els(KATP)in vascular smooth muscle.In the prospective Impact Of Nicorandil in Angina(IONA)study,over a mean of 1.6 years in 5126 patients with SCAD,CV events were reduced by 14%(relative risk 0.86;P?0.027).However,symptom relief was not reported.177 Long-term use of oral nicorandil may stabilize cor
42、onary plaque in patients with stable angina.311 Occasional side-effects include oral,intestinal and perianal ulceration.尼可地尔可用于长期治疗和预防心绞痛IONA证明在5126例SCAD患者中尼可地尔减少心血管事件14%长期口服尼可地尔可稳定冠脉斑块偶然的副作用包括口腔，肠道和肛门周围溃疡CMD的治疗的治疗控制控制危险因素危险因素SCSEEC受体阻滞剂受体阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂雷诺嗪雷诺嗪黄嘌呤黄嘌呤ACEI依伐布雷定依伐布雷定尼克地尔尼克地尔黄嘌呤黄嘌呤三环类抗抑郁药三环类
43、抗抑郁药传统抗缺血药物传统抗缺血药物非传统非传统抗缺血药物抗缺血药物减轻躯体症状减轻躯体症状的药物的药物干预干预顽固心绞痛顽固心绞痛继续继续继续继续继续继续继续继续SCS：脊髓刺激：脊髓刺激EEC:体外增强反搏体外增强反搏Crea et al.小小 结结微血管性心绞痛在临床上并不少见微血管性心绞痛在临床上并不少见,这部分病人有较这部分病人有较高的住院率、心血高的住院率、心血管不良事件发生率管不良事件发生率临床表现几乎涵盖所有阻塞性冠心病类型临床表现几乎涵盖所有阻塞性冠心病类型其药物治疗除了传统抗心肌缺血药物之外，可考虑其药物治疗除了传统抗心肌缺血药物之外，可考虑ACEI、尼克地尔、嘌呤衍生物、及经皮脊髓刺激术等尼克地尔、嘌呤衍生物、及经皮脊髓刺激术等 谢谢！谢谢！59