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1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,实用文档,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,实用文档,药物的分子设计策略,(3),：,先导化合物的质量与优化,一,、,概述,新药创制过程,:,将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。,生物学,:,活性评价模型和评价方法,化学,:,发现苗头化合物,(hit),和,(,或,),先导化合物,(lead),，优化结构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物,(drug candidate),按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批后进
2、入临床,I,期、,II,期和,III,期研究，最终经批准上市应用,这是一条研究开发链,确定候选药物是个重要环节,民间医学,偶然发现,生物,测定,发现,新靶标,确认,新靶标,发现,苗头物,确认,先导物,优化,先导物,确定,候选物,研究阶段,1980,年代以来的主要模式,原料药试验,制剂学试验,药效学试验,药动力学试验,安全性试验,I,期临床,II,期临床,III,期临床,上市,开发阶段,新药研究与开发过程,新药研发各个环节的价值贡献度,先导物的发现与优化约占价值链,10%,时程约,3-5,年,但决定了后面,90%,的命运,优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要,;,候选药物的质量取决
3、于先导物的优劣和优化准则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。,1.,从苗头化合物到先导物,苗头,化合物,(,hit):,对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。,苗头,化合物,的发现途径,:,理性设计,(,基于受体或配体结构和机制的分子设计,),随机筛选,(,天然产物和高通量筛选化合物库,),基于片段的筛选,(,仪器分析和分子模拟相结合的技术,),Hajduk PJ,et al.,Nat Rev Drug Discov,，,2007,，,6,：,211,219,Siegal G,et al.,Drug Discov Today,，,2007,，,12,：,1032,1039,苗头,化合物未
4、必都能进入研究阶段，因为固有的缺陷不能发展成先导物,活性表现为非特异作用,药代动力学不合理,物化性质差,毒副作用大,作用机制不明确,苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。,最常见的方法,电子等排置换原子、基团或片段,2.,先导物的标准,先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，,普遍认可的标准,-,类药特征,(drug-like),，反映在药效学、药代和理化性质上应达到一定的要求。,1).,药效学,-,活性,活性强度一般在,1.0,mol,L,-1,(,酶,),0.1mol,L,-1,(,受体,),范围,存在剂量,(,浓度,),和活性的相关性,2).,药代动力学性质,-,达到,ADME
5、T,的基本要求,口服生物利用度,(F),10,消除半衰期,(t,1/2,),30 min,与,CYP450,结合：低,在治疗窗口下，无毒性,对人肝微粒体的清除率,23,L,min,-1,mg,-1,分布容积,Vd,0.5L,kg,-1,与血浆蛋白的结合率,99.5,5-10,倍的治疗剂量下，无三致作用,3).,物理化学性质,相对分子质量,500;,水溶解性,10,g,mL,-1,；,脂水分配系数,clog P,或分布系数,log D 0,3.0,。,4).,化学结构,一般含脂肪或芳香环数,1,5,个,可旋转的柔性键,215,个,氢键给体不超过,2,个,氢键接受体不多于,8,个,偏离这些结构因素
6、,不能保障良好的药效、药代和物化性质。,先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获得专利以保障研发药物的知识产权。,由苗头物发展成先导物的性质变化,参数 苗头物均值 先导物均值 增量,分子量,174.1 382.8 207.7,氢键给体,1.7 1.7 0,氢键接受体,2.9 5.6 2.7,非氢原子数,12.8 28.5 15.7,增 量 大,成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药物潜能的过程的研究。,至少目前成药性是针对小分子化药来说的。,t,在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低成本。成药性评价包括：,1,）分子的结构特征：氢键结
7、合、,PSA(polar surface area,极性表面积 小于,140),、亲脂性、,shape,、分子量、,pKa,；站友提到的,Lipinski,五原则就是其中的一部分,2,）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性,3,）,ADME,4,）,PK,特征：清除率、半衰期、生物利用度,5,）毒性：,LD50,、,DDI,、,hERG,、遗传毒性，等,AstraZeneca,公司选择苗头并演化成先导的标准,AstraZeneca,公司选择苗头并演化成先导的标准,先导物的质量判断与保障,1).,先导物应有较大的化学空间进行优化,先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发,相对分子质
8、量大的先导物,与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物,结构中往往有,“,冗余,”,的原子或基团，不利吸收、过膜和代谢等,过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团。,单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避免错误的导向。,3.,先导物的优化,优化目的,将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物的过程,通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造中，使,药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学,(,物理化学,),等性质同步地构建于一个分子之中,优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。,优化的内容,1).,提高化合物对靶标分子的选择性或特异性,研发双,
9、(,或多,),靶标化合物，不仅对双靶标有选择性，而且作用强度应相近或匹配。,是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选择性不强，导致产生不良反应,2).,用细胞或功能性试验评价活性强度,3).,提高化合物的代谢稳定性,细胞色素,P450,试验,:,是否是重要,CYP,亚型的底物、诱导剂或抑制剂,;,肝微粒体和肝细胞温孵试验,:,评价代谢类型和速率。,4).,整体动物的药动力学试验,对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度和时间的关系、消除半衰期和清除率等。,组合化学和高通量筛选,(HTS),所得的
10、化合物，往往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发前途。,机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具,准确性、可靠性尚有不足。,5).,运用药物化学知识指导优化设计,整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和选择性、药代,(ADME),的合理配置，以判断受试化合物是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度，确保产生药效作用。,6).,改善溶解性和化学稳定性,在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳定原子或基团。,根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性,7).,确保候选药物的安全性,在高于药理有效浓度,(,或剂量,),下试验化合物的不良反应
11、或毒性，进行细胞毒试验和对心肌,hERG,钾通道抑制试验等。,由先导物发展成药物的性质变化,参数 先导物均值 成药后均值 增量,分子量,272.0 314.0 42.0,氢键给体,0.8 0.8 0,氢键接受体,2.2 2.5 0.3,C,log,P,1.9 2.4 0.5,非氢原子数,19 22 3,增 量 小,4.,候选药物的确定与开发,药效学,(,强度和选择性,),原则上强于或不弱于临床应用的同类药物,;,对大鼠、犬或灵长类动物,有适宜药代动力学,，如,:,口服生物利用度，合理的分布（如作用于外周的药物较少进入中枢系统，反之亦然），适宜的半衰期，较低的血浆蛋白结合率，与细胞色素,P450
12、,无相互作用（不是,CYP,的底物、抑制剂或诱导剂等）；,良好的物理化学性质,，如,:,水溶性、离解性、分配性、化学稳定性和多晶性等，这些是影响药代动力学、生物药剂学与制剂质量的因素。,安全性预试验,，如致突变和致畸试验，围产期毒性试验、对心肌,h,ERG,钾通道的抑制试验、用大鼠和（或）犬作一段时间（如一个月）的多剂量的耐受性和蓄积性试验观察。这些试验中任何一项出现问题，应终止开发。,选择多个候选药物，避免单打一,候选药物的开发有很强的时效性，为防止首先开发的化合物夭折而贻误时间，往往同时有后续跟进的药物（,back-up candidate,）。后续药物一般与首选药物的结构类似，作用机制相
13、同。后续药物的跟随开发到什么程度，取决于首选候选药物的命运。,成药性：候选药物的成药性,定义：具有足以使活性化合物能够进入临床,I,期试验的,ADME,性质和安全性质,(Lipinski),。,类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对先导物优化和候选药物的目标。,先导物 候选药物,优化,类药性,成药性,二、药物分子：宏观性质与微观结构的统一,药物与机体的相互作用,:,机体对药物的处置和药物对机体的作用,机体对药物的处置,:,遵循一般规律,具有共性特征,即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。,药物对机体的作用,:,药物分子的个性表现,受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合
14、,这种微观结构就是药效团。,药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,统一在分子的整体结构之中,宏观性质决定药代和物化性质,微观结构决定药理作用。,例：,分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置,微观：,“,1S,，,3R,二羟基戊酸；,宏观：分子骨架,-,疏水腔作用，理化性质,1.,药物的宏观性质,:,相对分子量,-,影响先导物成药性的重要参数,相对分子质量大的化合物,功能基团多,增加了与受体结合的机会和强度,相对分子质量大,不利于药物的过膜和吸收。,相对分子质量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性基团,不适宜作先导物。,包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等,分析了,1985,2
15、000,年间研发的候选药物在临床,I,、,II,、,III,期和注册申请的药物,并与上市的,594,个口服药物比较,结果表明,:,上市药物的相对分子质量主要分布在,200,450,;,处于,I,期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相对分子质量高的药物出现频率较大,;,临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量。,相对分子质量大的化合物成药的概率低。,Wenlock MC.Et al.J Med Chem,2003,46:1250-1256,水溶解性,难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发生聚集作用,形成聚集体,(aggregate),。聚集体可与
16、靶蛋白发生相互作用,出现假阳性,;,水溶解性是口服吸收的前提,是药物穿透细胞膜的必要条件。,溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的参数中有十分重要的意义。,提高水溶解性一般方法,:,在分子骨架上不影响药效团结合的边链处引入溶解性基团,以改善药代、增加药效。,6,位引入亲水性基团，不影响与激酶活性中心的结合，增加水溶性,脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均有贡献,药剂学,:,影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及制剂的稳定性,药动学,:,影响过膜性,与血浆蛋白的结合能力,组织分布,穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等,药效学,:,亲脂性基团或片段参与受体的亲脂性腔穴或裂隙
17、的疏水相互作用,促进药物与靶标的结合,生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以保障穿越细胞膜,;,但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配,极性表面积,(polar surface area,PSA):,分子中极性原子表面之总和,极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。,通常与药物的吸收和过膜,(,小肠和血脑屏障等,),过程相关联,表面积越大,极性越大。,统计学分析,1590,个,II,期以上临床研究的口服非,CNS,药物,PSA,最高阈值为,120,其中,50,80,出现的最多。超过,120,的药物难以吸收。,2.,药物分子的微观结构,:,与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或
18、片段,药物呈现药理作用,是同机体的靶标发生特异性结合,进而引发生物物理和,(,或,),生物化学变化的结果。,生物大分子的化学组成不同,有不同的三维结构和构象,与配体的结合部位也不同。,药物分子并非所有的原子与靶标结合,与某些位点结合是启动或呈现活性的原动力。,药物的药理作用是个性表现，由微观结构所决定,EGFR,抑制剂艾罗替尼,(erlotinib),喹唑啉环上的,N1,和,N3,作为氢键接受体,分别与,Met769,和,Thr766,形成氢键,固定于活性部位,4,位的胺苯基与疏水腔发生疏水相互作用,这三个结合位点是产生抑制作用的基本要素。,木黄素虽然是黄酮类化合物,但与该,EGFR,激酶以相
19、似的模式结合。,木黄素与艾罗替尼同,EGFR,激酶对接的比较,.,紫色为染料木黄素,绿色为艾罗替尼,药效团与受体的某些位点结合是呈现活性的原动力,保持的微观结构特征是,疏水的芳环、经,3,4,个原子单元与叔氮原子相连,微观结构体现了与阿片受体结合的药效团,是启动镇痛作用的载体,3.,先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效的综合修饰,微观结构决定了药效强度和选择性,;,分子的整体性质影响体内的药代行为和制剂质量,影响效力的发挥。这是一个由多维因素构成的空间。,三、骨架变换,骨架,药效团的支撑,药效团离散断续，骨架具有连续的结构特征,药效团依附于骨架,保持药效团，变换骨架，依据是受体的柔性和可
20、塑性；新骨架体现了结构的新颖性,1.,骨架变换的三个层次,以电子等排原理变换骨架结构,以优势结构为导向变换骨架结构,以结构,活性演化的方式变换骨架结构,1),以电子等排原理变换骨架结构,药效团为碱性氮及二个芳环，,芳环的置换包含了药效团的等排变换，也体现了分子骨架的变化,流感病毒的神经氨酸酶抑制剂,骨架：环己烯、二氢吡喃、环戊烷,药效团：羧基、碱性氮,(,胍基或氨基,),、甲基的相对位置相同,HMG-CoA Inhibitor,二羟基戊酸通过二个碳原子与一疏水片断结合，,这二个片断既是药效团又形成分子的整体,。,2),优势结构,优势结构：,某一结构骨架可构成对多种受体相结合的配体分子,临床半数
21、以上药物的骨架结构集中于,32,种结构片断,激酶抑制剂常摸拟,ATP,的结构，通过与酶的活性部位结合发挥抑制作用。,激酶抑制剂的优势结构在研发抗肿瘤药物方面占有突出的地位,3),骨架迁越,(Scaffold hopping),骨架迁越,:,用机算机方法,在数据库中寻找或,用类似物设计方法,寻找仍能保持活性的分子骨架。,目的：,改变物理性质，如增加药物的溶解度：将亲脂性的骨架用极性骨架替换。,改变药物的稳定性：调整骨架亲水,-,亲脂的相对程度。,提高药物的稳定性：将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定的低毒性骨架替换。,改善药代动力学性质：药物的毒性或不良反应有时是因骨架结构所致，例如吡啶和咪唑为骨
22、架的药物常与细胞色素,P450,结合，呈现不良反应等。,降低分子的柔性：一些活性分子的柔性键过多，构象的多样性导致与受体的亲和力降低。减少柔性键或用刚性骨架替换，可提高与受体的结合力，改善药代动力学行为。,提高对受体的亲和力：有的骨架参与同受体的结合。改变骨架可以提高对受体的亲和力。,获得专利保护。,a.5-HT,重摄取选择性抑制剂,药效团：二个芳环适宜距离处有一个二级胺,骨架及其取代基有很大的变通性,b.,多巴胺受体激动剂,c.,水杨酸与喹唑啉环的骨架变换,辣椒素受体,1(VR1),拮抗剂,非阿片类镇痛药,EGFR,抑制剂,形成分子内氢键，二个氧原子作为氢键受体，固定在酶的活性部位，烯丙酰氨
23、基与酶开口处氨基酸可发生迈克尔加成，活性增加,d.,鞘氨醇,-1-,磷酸,(SIP),受体抑制剂,e.,组蛋白去乙酰化酶,(HDAC),抑制剂,f.H3,受体拮抗剂,治疗肥胖症和认知障碍,g.,缓激肽受体,B1(KB1),拮抗剂,治疗慢性炎症和镇痛,四、模拟创新药物,(follow-on drug):,首创性药物,(pioneering drug):,作用于新靶点、新的作用环节和新的机制的新化合物实体,(new chemical entites),由生物学驱动。,模拟创新药物,:,靶点已知、靶点结构大都明确、有已知化合物或药物作参考，可利用靶点结构或药效团设计的药物,以化学作为驱动研究。,表
24、首创性药物与模拟创新药物的比较,内容,首创性药物,模拟创新药物,研制药物的目标,唯一、领先,超越、跟进,靶标,全新、未知,已知,靶标结构,未知,已知,配体或活性分子,无,有,药效团,无,有,化学空间,大,局限,投入,大,相对较小,市场竞争,暂时无,激烈,风险性,大,相对较小,1.,药物模拟创新的必要性,模拟创新策略，具可能性、必要性和现实性,各国至少投入一半或更多资源实施该策略,1).,首创药物具有巨大的结构优化空间,为了占据市场，未对首创药物作充分的结构优化,从而在,药效、药代、选择性或物化性质,有待进一步提高和完善,2).,路径清晰、成功率高,靶标和作用机制明确，可利用基于受体或基于药效团
25、的分子设计，投入较少、风险较低、成功率较高。,3).,克服化疗药物的耐药性,模拟性改构药常可克服首创药的耐药性。,4).,知识产权的需要,2.,模拟创新的基础,骨架和药效团,保持药效团，变换结构骨架；或变换骨架上的某些原子或基团,保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性,;,变换分子骨架，赋予了分子新的性质，有利于发挥药效,;,新骨架体现了结构的新颖性，具自主知识产权。,模拟创新分子设计的主要方法,:,骨架变换,(,电子等排、优势结构、骨架迁越,),1).,以电子等排原理变换骨架结构,电子等排,分子设计的经典方法，包括：原子、基团和环系间的变换,咪唑环用取代呋喃或取代噻吩替换，适当调整侧链取
26、代基，,模拟创新药的作用超越了首创药,2),以优势结构为导向变换骨架结构,3),以结构,活性演化的方式进行骨架迁越,钠,-,葡萄糖共转运蛋白,(SGLT-2),抑制剂，抗糖尿病,5HT2c,受体激动剂，减肥药，,因使心脏瓣膜发生变形,而上市一年后终止使用。,原因：同时激动,5HT2B,受体。,构象限制物，选择性大大提高，,未见心脏瓣膜发生变形,FDA,已受理其上市申请。,五、双,(,多,),靶标药物,双靶标作用的优势,同时干扰二个或多个环节,可提高疗效,至少对,10,个受体亚型的拮抗作用达,nmol/L,最初被贬为,“,赖药,”,，却是世界销量领先的抗精神病药。,1.,药物组合实现多靶标作用,
27、2.,双靶标药物的分类,1).,两个受体的调节剂,GPCR,结构、生化功能、物化性质上的相似性，较易实现,GPCR,双靶标药物的设计,;,可以是双激动剂、双拮抗剂，或一个是激动剂，一个是拮抗剂,;,双刃剑，注意发生非选择性结合。,2).,两个酶的抑制剂,两个酶的抑制剂是常见的策略,a.,可是,级联反应中上下游的两个酶,，如：抗炎、抗过敏及抗哮喘药的靶标环氧合酶、,5-,脂氧酶、血栓烷,A2,合成酶等,均起源于花生四烯酸氧化代谢级联反应中不同酶系，产物为炎症和过敏物质。,同时抑制两种酶有利于提高疗效。,b.,酶的不同亚型,在受体,酪氨酸蛋白激酶中最常见,3).,同时作用于受体和酶的双功能分子,设
28、计依据,-,酶和受体活性中心的结构相似,4).,同时作用于受体和转运蛋白或离子通道,内源性物质的受体及其转运蛋白常是研发中枢神经系统药物的靶标,兼具,、,1-,肾上腺素能受体拮抗作用,和钙通道拮抗作用片段，抗高血压,3.,双靶标药物的设计方法,1).,连接型双靶标分子,用不同长度的连接基,(L),将二个药物分子,(A,和,B),连接,二个分子缺少共同的药效团，保留了原分子的全部结构特征,连接基可化学或代谢酶降解，分解出,A,、,B,二个药物分别作用于,A,、,B,要求,A,、,B,的活性强度与药代性质相同或接近,A-L-B,A+B+(L),释放,NO,的非甾体抗炎药,阿片受体激动剂,镇痛作用优
29、于二个药物单用,核苷类和非核苷类,HIV,逆转录酶双重抑制剂,作用于同一靶标的两个不同位点，非裂解型双靶标分子,;,核苷类作用于酶活性中心，非核苷类作用于酶的变构位点,烷化剂与,EGFR,激酶抑制剂的结合,2).,融合型分子,二个先导分子的药效团有部分相同特征，可共用相同部分，融合于同一分子中,5HT1A,受体拮抗剂和,5HT,重摄取抑制剂融合,保持了药效团；节省相当大的结构片段；双靶点抑制作用。,5-,脂氧酶抑制剂和,H1,受体拮抗剂融合,治疗过敏性哮喘,组胺和白三烯是引起过敏和炎症的重要介质，阻断组胺并阻止白三烯生成的双重抑制剂，是研发新型抗过敏性哮喘的两个环节,抑制,ACE,NEP,抗高
30、血压和心肌梗死双重作用,ACE:,血管紧张素转化酶,NEP:,中性内肽酶,3).,并合型分子,并合型分子常来源于随机筛选得到，也可将存在相同药效团的二个分子直接合并成一个分子而无需加入连接基,;,常比融合型分子更简化，分子质量较小，是设计多靶标药物的理想策略,2,受体和,SERTI,拮抗剂,抗抑郁药,环氧合酶和,5-,脂氧酶双重抑制剂,4.,双靶标药物的物化性质,面临两大难题：,生物学方面，如何确保靶标组合的合理性和在病理过程中的顺应性，使体内外活性协调一致；,化学方面，如何使构建的分子在药效、药动和物化性质匹配合理。,设计技巧：准确地确定药效团，将相同的药效团特征作为共有特征,在不影响药效团
31、距离和取向的部位，剪切掉重复的不必要的原子，用化学键连接。,连接型：分子尺寸较大，与药代空间的交集较小，成药几率较小；,融合型：融合部分在缓冲区剪裁掉了部分原子或片段，活性与物化,/,药代空间的交集较大，增加了成药几率；,并合型：空间交集进一步增大，有利于成药。,物化性质和,药代动力学,空间,物化性质和,药代动力学,空间,物化性质和,药代动力学,空间,(a),(b),(c),连接型、融合型和并合型双靶标分子与物化/药代空间的相互关系示意图,六、,“,老药新用,”,从已有药物出发，创制新药的理念和过程,“,老药,”,大多以生理学或表型评价发现，当时对靶点和分子机制多不明确,或缺乏对靶标的系统试验
32、；,用新靶标筛选既有药物，发现新结构类型先导物的途径之一。,1.,药物的杂泛性,杂泛性,(promiscuity),：药物同时作用于两个多个靶点的现象,源于药物分子和靶标分子可采取不同构象相互结合。,药物以不同的分子形状和药效团分布，结合于不同靶标；,在诱导契合过程中，靶标的结合部位发生构象的改变,如：,CYP3A4,的杂泛性可适配并代谢不同结构的化合物，可代谢约,50%,的药物。,具两重性：双或多靶标参与，增强疗效；缺乏特异性，产生副作用。,重点讨论：发掘药物对新靶标的未知和潜在作用，研发新药。,2.,药物作为发现先导物的优势,有适宜的物化性质,良好的药代性质,安全性,优化后结构、活性具新颖性。,注意结构优化时对上述性质的影响,3.,实例,a.,从磺胺噻唑发现内皮素受体,ETA,拮抗剂,-,从抗菌药到心衰治疗药,b.,由磺胺类发现,5-HT6A,受体结抗剂,-,从抗菌药到提高认知能力药,c.,由苯二氮卓类发现磷酸二酯酶,4(DPE4),抑制剂,-,从安定药研制抗哮喘药,d.,由米那普令发现多种药物的先导物,.,