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1、发布日期 1022 栏目 生物制品评价生物制品质量控制 标题 EMEA临床实验用生物技术药物病毒安全性评价指引原则 作者 李敏 罗建辉 部门 审评五部 正文内容 EMEA临床实验用生物技术药物病毒安全性评价指引原则译自欧盟发布guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigational medicinal products审评五部 李敏 罗建辉核心词：病毒安全性 临床实验 临床实验研究用药（IMPs）译稿阐明 本文系国外指引原则中文译稿，翻译自2月1日由欧盟颁布执行“Guideline on virus safet
2、y evaluation of biotechnogical investigational medicinal products”，旨在向关注国内外同类技术问题评价规定新动向业界人士提供一种信息，可作为国内研究过程中科学技术有关层面借鉴，但不代表药审中心出台生物技术类药物指引原则。执行概要 本文献为临床实验用生物制品病毒安全性提供科学性指引原则，该指引原则涉及如下内容： 1）临床前及临床实验阶段所应完毕病毒安全性评价原则及其范畴。 2）可作为参照内容用于病毒安全性评价内部经验范畴。 3）安全性评价中应纳入风险评估。1、简介 保证生物制品病毒安全性是一种复杂过程，可靠IMP病毒安全性评价是非常
3、核心。 本指引原则为人用生物制品申报临床时应提交病毒安全性研究数据及资料提供建议。本原则参照ICH Q5A（见参照文献）制定，ICH Q5A定义了药物上市申请（MAA）时应提供研究数据。尽管ICH Q5A并未提供专供临床阶段用生物制品有关指引原则，但其基本思想是恰当且合用于本指引原则。 本指引原则提供了一种经协约承认IMPs病毒安全性评价办法，同步合用于整个欧盟范畴内药物制造商和监管部门。本指引原则特别有益于指引多中心临床研究，涉及涉及各种国家参加国际多中心临床实验。2、范畴 本指引原则合用于由按照Q5A规定建立人源或动物源细胞库经细胞培养制备人用生物技术类IMPs。许多IMPs源于已得到良好
4、认知啮齿动物细胞系如CHO、NS0或SP2/0，但当前仍有一系列其他细胞系在使用和建立过程中，对于这些细胞系应当详细状况详细分析（case-by-case）。 本指引原则合用于单克隆抗体和涉及重组亚单位疫苗在内DNA重组类IMPs病毒安全性评价。本指引原则不合用于重组病毒或细菌类IMPs（复制型和非复制型）、减毒活疫苗或灭活疫苗病毒安全性评价。来源于体外培养杂交瘤细胞IMPs亦不在本指引原则合用范畴内。 本指引原则概述了合用于临床实验任一阶段IMPs病毒安全性规定。本指引原则不合用于仅用于临床前研究IMPs评价。ICH Q5A提供了用于上市申请（MAA）所需研究数据规定。3、法规基本 欧盟临床
5、实验受“指令/20/EC”（Directive /20/EC，参见参照文献）监控，保证临床实验研究用药按照GMP规范制造是各成员国应肩负责任，上述均是临床实验研究用药评价所规定。4、指引原则正文4.1 普通原则 生物技术类IMPs病毒安全性研究目是为证明一种可接受、能保证临床受试者安全性病毒安全性水平。一种获证上市生物制品病毒安全性由三种互补途径加以保证，涉及：1）细胞系筛选和检测，其她人源或动物源性原材料筛选和病毒因子污染检测；2）下游工艺清除感染性病毒能力鉴定；3）在适当环节进行产品病毒污染检测（参见ICH Q5A）。 依照生物技术类IMP生产工艺及产品自身性质特点，可以预期会存在较上市批
6、准规定简化临床阶段病毒安全性研究，这些简化体当前：第一，生产终点对生产细胞/收获液（unprocessed bulk）病毒检测（见4.2.3某些）；第二，病毒去除验证（见4.2.4某些）。这种简化程序仅合用于ICH Q5A定义“类型A”或“类型B”细胞系。内部经验（见4.2.4某些）提供也将有助于病毒去除研究资料简化。 除提供研究数据外，尚需提供如下涉及下述几种或所有要素风险评估： 细胞系性质和历史； 细胞系特性认知限度； 生产中人源和/或动物源原材料使用和控制状况； 潜在产品暴露于外源污染也许性； 生产商采用该细胞系进行生产经验； 特定病毒去除工艺环节使用经验； 已刊登文献数据。4.2 保证
7、生物技术类IMPs病毒安全性4.2.1 细胞系认证：病毒检测 临床I期实验前应按照Q5A规定进行主细胞库（MCB）病毒污染检测。 工作细胞库（WCB）也许在临床实验进行期间才建立，因而，对某些初期临床使用IMPs而言，使用当时WCB尚未建立。一旦WCB建立，第一代WCB应按照ICH Q5A规定进行检测。然而，如果按照4.2.3某些/表1规定进行收获液检测，则不规定对达到体外细胞培养代次细胞进行病毒安全性检测。 由于当前所使用大多数细胞系均具有内源性逆转录病毒或病毒颗粒，且这些逆转录病毒或病毒样颗粒仍有也许在新细胞系中浮现，细胞检测中对逆转录病毒或病毒颗粒存在应予以特别关注。4.2.2 生物来源
8、原材料 IMPs病毒安全性需考虑用于生产生物来源（特别是人源或动物源）原材料安全性。一种以风险评估为基本原材料病毒安全性评估办法是可行，该风险评估注重原材料类型和来源，原材料工艺条件及检测，该类型原材料在药物生产中应用背景，收获液检测（参见4.2.3某些）。 申报单位应提供适当关于生物源性原材料病毒安全性资料。本某些参照了牛血清有关指引原则和“尽量减少动物海绵样脑组织病变传播风险”指引原则（见参照文献）。4.2.3 收获液病毒检测 与所处临床实验阶段无关，每批用于临床实验收获液均应按照Q5A规定进行检测。如果合用，检测样本应涉及细胞，且检测应涉及采用体外法和基于PCR原理办法进行外源病毒因子和
9、逆转录病毒样颗粒评价。CHO细胞系来源原液无需进行更多检测。对于NS0或Sp2/0细胞系进行生产，应进行一次性感染性逆转录病毒检测，如果存在生产用细胞系重大变更（如生产规模），则应重新进行检测。对于采用其她种类细胞系进行生产，需进行一次性感染性逆转录病毒检测和体内法病毒检测（依照ICH Q5A 3.2.3某些），如果存在生产用细胞系重大变更（如生产规模），则应重新进行检测。这些检测规定见表1。如果细胞系适于鼠细小病毒（MMV）生长，则应考虑MMV检测。 在进行收获液检测时，应结合细胞系来源和生产用原材料病毒安全性（参见4.2.2某些）进行考虑。如果应用了人源或动物源原材料如牛血清，则也许会规定
10、更多特殊因子检测。表1.收获液检测规定体外法检测感染性逆转录病毒检测*体内法检测*CHO细胞系需要，所有批次收获液无需无需NS0和Sp2/0需要，所有批次收获液需要，给定规模下一次性检测无需其她类型细胞系需要，所有批次收获液需要，给定规模下一次性检测需要，给定规模下一次性检测 *如果也许，检测样品应涉及细胞或细胞碎片以进行细胞有关病毒检测。对于灌注式细胞培养，生产商应拟定并证明最适合样品（含细胞样品）收集环节，收集超过批量生产代次细胞检测样品也是可行；在上述状况下，应证明采用分析办法合理性；如果已有敏感度更高办法可表白感性逆转录病毒检测成果为阴性，则感染性逆转录病毒检测可省略。 仅需在研发特定
11、阶段对前三批原液进行逆转录病毒或逆转录病毒颗粒检测（如果制备批次局限性三批，也可用更少批次）。4.2.4 病毒清除（virus reduction）验证 病毒清除验证目有两个，一方面，进行可被视为有效灭活/去除病毒工艺环节特性描述和评价；另一方面，进行病毒/病毒样颗粒去除总体水平定量分析，如内源性逆转录病毒颗粒。需综合细胞系性质、生物源性原材料应用状况和可有效灭活/去除病毒工艺环节性质，按照详细状况详细分析办法进行病毒清除验证。 跳出生产细胞系直接病毒检测成果来看，囿于病毒检测办法局限性，IMP依然存在潜在由原始细胞或生产细胞培养过程中由生物源性原材料带来未知病毒污染风险。因而，即便在不使用生
12、物源性原材料且细胞系已经全面检测状况下，仍应进行IMP下游生产工艺病毒灭活/去除效果评价。 病毒清除验证应在临床实验开始迈进行。潜在病毒也许是有包膜病毒或无包膜病毒，病毒清除研究应涉及有包膜病毒和小型无包膜病毒，最佳为细小病毒。特别指出，必要可证明所有已知收获液中存在病毒或病毒颗粒均可被下游生产工艺有效灭活/去除。B型细胞（参见Q5A定义）具有内源性逆转录病毒或逆转录病毒样颗粒，故在病毒灭活/去除验证中应采用逆转录病毒证明收获液中存在颗粒可被完全清除。 尽管下述耐用性研究（如工艺参数对病毒清除影响）并非所有状况下均规定进行，但病毒清除研究仍需按照Q5A原则进行。需对有病毒清除作用产品纯化环节进
13、行描述，评估这些环节灭活/去除潜在病毒污染物能力时需考虑生产细胞系病毒安全性（如，内源性逆转录污染物类型和水平），生产过程中人源和动物源性原材料使用和也许污染水平。人用药物委员会（CHMP）在“病毒验证研究指引原则注解”中也提供了详细有用信息。 勉励对一步以上生产用工艺进行病毒清除效果研究，同步，至少应进行两个互补环节（Orthogonal steps）评估。互补环节是指运用了不同作用机制进行病毒灭活/去除工艺环节，有效环节原则见“病毒验证研究指引原则注解”中描述。不需要对预期没有明显病毒清除效果工艺环节进行研究。 有效病毒清除环节可重复性应通过至少两次独立实验予以证明。 在验证研究进行过程中
14、，一旦生产条件可获知，则应在研究中采用相应工艺参数限度（如，最差状况）。然而，在工艺研发过程中，新生产工艺往往缺少对较差状况限度定义，在这种状况下，如果生产商可以证明采用设定点可代表实际生产过程中条件，则这样设定点也是合理。可支持上述研究简化状况如果可以证明某一环节可有效清除涉及小无包膜病毒（如细小病毒）在内广谱病毒，则仅进行单一环节病毒灭活/去除环节研究也许即为充分。然而，对于B型细胞，为证明存在充分逆转录病毒去除能力，普通需要对多于一步工艺进行评价。特定下游生产工艺环节前期应用经验。在生产商采用已建立并经鉴定生产工艺生产同类产品时，由于采用生产工艺相似，其他品种病毒清除研究数据也许合用于新
15、产品申报。 普通，为采用该类型工艺环节数据，需对工艺环节进行谨慎评估，涉及影响病毒清除工艺参数全面研究。如果可提供多于一种产品关于该环节研究数据，则这些产品在该环节病毒清除效率应是可比。新产品和已确立产品该特定工艺环节前生产工艺也应采用相似方略。 应提供前期内部数据可用于新产品根据。例如，只有当特定工艺环节前所得到中间产物有相似生化性质且为采用相似纯化工艺得届时，该工艺环节病毒清除数据才也许作为参照数据。生产商应对作为借鉴数据用工艺环节进行工艺环节核心分析和各自中间产物组份分析。例如，对于过滤环节，涉及过滤类型、单位过滤面积上样量、流速、压力和病毒过滤环节中间产物成分；对于层析环节，涉及层析参
16、数如柱床高度、上样量、缓冲液成分、中间产物成分和线性流速。此外，新产品也许包括前期产品不具有新成分，故需考虑这些成分对病毒清除效果影响。提供分析应足够证明在两种状况下，已建立工艺环节在灭活/去除病毒污染方面有相似能力。如果工艺环节比较数据没有足够信服力，或不可以足以排除产品自身特定灭活/去除潜在病毒能力影响，则应采用适当病毒进行至少一次研究以保证该工艺环节可以达到预期效果。如果工艺生产性能是明显不同，如采用相似设备得到了不同层析图谱，则如上述，对该环节应按照Q5A进行验证研究。 刊登文献数据有助于阐明某工艺环节病毒灭活/去除也许性，并也许为其作用机理提供一定线索，这些因素将增进对核心工艺参数摸
17、索和有待验证环节最差状况下工艺参数限度设定。 尽管如此，病毒清除也许依赖于各种工艺参数和中间产物详细组份。特定产品在引用已刊登病毒清除影响要素时，需要提供大量关于工艺一致性、中间产物一致性证明，且应拟定产品详细工艺参数未影响病毒清除效果。此外，工艺被赋予清除能力也许仅针对选定病毒（如层析环节），因而，需对文献数据进行谨慎地评估。 鉴于初期研发阶段使用层析柱专用性和生产批次有限性，对IMPs生产来说，特定层析柱再使用研究和清洁研究普通是不必要。然而，一旦在IMPs生产中多次重复使用层析柱，则需要在病毒清除能力研究中考虑开展该项研究。病毒清除验证 IMPs生产初期临床阶段（如I期）研究数据也许应用
18、于后续临床中，然而，IMP研发过程中也许会引入较大生产变更，必要考虑这些变更也许会直接或间接（由评价工艺环节外其他变更引起）影响病毒清除能力。因而，一旦已有数据无法反映后续临床实验中使用IMP生产状况时，必须在开始下一阶段临床迈进行再评价。依照引入变更类型，应重新考虑病毒选用，在必要状况下，应增长使用病毒类型以提供可信工艺清除病毒能力研究成果。即便在晚期扩大临床实验（III期）中不需要按照Q5A指引原则进行完整验证，生产商应证明所选用办法合理性，其中应涉及对模型病毒和已经评估工艺环节考虑。一旦最后身产和纯化工艺建立后，应按照Q5A进行全面病毒验证研究。4.2.5 分析办法描述和定性 在起始原材
19、料、中间产物病毒检测或生产工艺病毒清除能力评估过程中可采用不同类型分析办法。病毒检测办法涉及广泛基于各种批示细胞系细胞病变效应（cpe）和红细胞吸附实验体外法检测、体内法检测和特定病毒检测（如采用PCR办法）。针对逆转录病毒检测，可以采用透射电子显微镜（TEM），不同细胞系共培养和逆转录酶活性检测（如可采用荧光产物增强逆转录酶活性检测法（PERT）。 不依赖于临床实验阶段，无论定性还是定量病毒检测分析办法均应进行办法合用性验证。基本上，ICH Q5A第3.2章“推荐病毒检测和鉴定办法”和第4章“收获液病毒检测”中规定均为合用。为清晰地理解分析办法且明确其是如何被控制，应提供足够详细分析环节描述
20、，涉及试剂、办法对照、检测环节和承认原则，如果采用了概略环节描述，在相应处注明参照文献。 针对用于细胞库、其他起始生产原材料和收获液病毒检测检测办法，应以表格形式提供这些检测办法鉴定/验证成果概述，如采用适当阳性/阴性对照拟定特异性、敏感性、定量限和检测限等数值。无需提供关于这些检测办法完整办法学鉴定报告，但仍需准备好这些报告以备需要时提交。 针对用于病毒清除研究分析办法，应提供完整细节描述以证明该办法用于（模型）病毒颗粒定量是适当，描述应涉及关于定量限鉴定、特异性鉴定、办法固有变异度、缓冲液/基质对病毒感染力干扰、也许影响选用模型病毒对批示细胞感染能力产品及缓冲液细胞毒性分析等。4.3 病毒
21、安全性风险评估 除提供产品病毒安全性数据及其推算成果外，在临床实验注册时还应提供病毒安全性风险评估，4.1、4.2.1和4.2.4节所提及因素应作为病毒安全性风险评估首要考虑要素。与Q5A一致，细胞系病毒因子检测、所有人源或动物源性原材料病毒因子检测、病毒清除验证、在生产工艺适当环节中对产品进行感染性病毒污染排除检测均应作为风险评估考虑某些。 风险评估应涉及每剂量中病毒颗粒数量预计（参见ICH Q5A附录5），且应包括对所有生产工艺环节风险评估。 特殊状况下，在对临床实验病毒安全性综合评估时，进行临床参数（如适应症，给药剂量，人群暴露量、研究持续时间和病人免疫状态）权衡也是合理。在这种状况下，
22、需注意I、II、III期临床实验过程中某些参数是会发生变化。临床参数不应作为病毒安全性评估决定因素，但其也许影响从病毒安全性角度出发对临床实验审批最后结论。 每种状况均应详细状况详细分析。4.4 研发阶段病毒安全性再评价 IMP研发过程中经常引入工艺变更，且这些变更也许影响前期已拟定病毒安全性评价成果。一旦在病毒安全性风险评估已完毕工艺环节引入了变更，生产商应做相应记录。针对每次变更均应考虑与否需要进行病毒安全性风险再评价。在某些状况下，可以明确引入变更对病毒安全性风险评价无影响，但如果该变更将带来明确影响或其影响无法拟定期，则需进行风险评估再评价，且进行必要恰当实验研究，这种状况下，应考虑涉
23、及保证病毒安全性所有因素。 对于需要进行病毒清除验证研究变更，可参照4.2.4.2某些“再验证”有关规定。4.5 临床实验注册文献格式 应认真并清晰地提交保证病毒安全性完整程序资料，如果存在任何与本指引原则提出最低限度规定偏差，均应提供合理根据。 注册文献格式与“关于人用药物临床实验注册规定、重大变更告示和临床实验终结公示指引原则”规定一致，应涉及一种特定附件，例如附件2：附录2.1.A，2.1.A.2，外源试剂安全性评估，专门TSE风险因素数据，生物技术类IMPs和其他外源试剂病毒安全性等。应在附件中进行所有数据汇总，在借助尽量少主文献阐释内容状况下仍保持本某些独立性和完整性。在需要状况下，
24、应提供涉及细胞系检测和病毒清除研究原始数据完整报告，保证评价过程中对IMP病毒安全性最清晰理解。某些报告中原始数据可有合同实验室或国际实验室提供。当申请人使用前期内部研究数据时（如，来源于其她产品数据），应提供额外文献，该文献内容应保证可以进行内部数据评价，并可证明内部数据用于新产品合理性或支持性。 作为病毒安全性文献普通性考虑，提交信息应考虑到“申请人注意事项第2B卷，第II某些V:病毒文献”中陈述项目内容。参照文献（技术和/或法规）Directive /20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April on the
25、 approximation of the laws，regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human useICH Q5A：ICH harmonised tripartite guideline on Viral safety evaluation of biotechnol
26、ogy products derived from cell lines of human or animal originCHMP Note for guidance on virus validation studies：the design，contribution and interpretation ofstudies validating the inactivation and removal of viruses (CPMP/BWP/268/95)Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical
27、trial on a medicinal product for human use to the competent authorities，notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial (ENTR/F2/BL D().Volume 2B of the Notice to Applicants，Part II-IX. concerning chemical，pharmaceutical and biological documentation for biological medi
28、cinal products，Part II V：virological documentation(http:/ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-2/b/pdfs-en/part2_3en.pdf)CHMP Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products (EMEA/410/01 in its current version)CHMP Note for guidance on the use of bovine serum in the manufacture of human biological medicinal products (CPMP/BWP/1793/02).Ph. Eur. monograph on “Bovine serum” (01/:2262)备注