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1、WHO中枢神中枢神经经系系统统肿肿瘤新分瘤新分类类目录摘要摘要诊断原断原则和挑和挑战命名法命名法弥漫型胶弥漫型胶质瘤瘤弥漫型星形弥漫型星形细胞瘤和胞瘤和间变型星形型星形细胞瘤胞瘤胶胶质母母细胞瘤胞瘤少突胶少突胶质细胞瘤胞瘤少突星形少突星形细胞瘤胞瘤儿童弥漫型胶儿童弥漫型胶质瘤瘤其它星形其它星形细胞瘤胞瘤室管膜瘤室管膜瘤神神经元与混合型神元与混合型神经元元-胶胶质肿瘤瘤髓母髓母细胞瘤胞瘤其它胚胎源性其它胚胎源性肿瘤瘤神神经鞘瘤鞘瘤脑膜瘤膜瘤孤立性孤立性纤维性性肿瘤瘤SFT/血管外皮瘤血管外皮瘤总结摘要摘要2016 CNS WHO建立了肿瘤分子诊断的新概念，对弥漫型胶质瘤、髓母细胞瘤和其它胚胎性肿
2、瘤中进行了重分类。胶质母细胞瘤-IDH野生型和IDH突变型；弥漫型中线胶质瘤-H3 K27M突变型；RELA基因融合的室管膜瘤；髓母细胞瘤-WNT激活型和SHH激活型；C19MC扩增的伴有多层菊形团的胚胎性肿瘤等。在非典型性脑膜瘤中增加脑侵犯作为一个诊断标准孤立性纤维性肿瘤/血管外皮细胞瘤合并为一个诊断条目，并采用软组织分级法分为三级。诊断原断原则和挑和挑战应用用组织学和分子基因会出学和分子基因会出现诊断不一致的情况，在断不一致的情况，在这种情种情况下，基因型表型况下，基因型表型胜过组织学表型。例如学表型。例如弥漫型胶质瘤出现星形细胞成分但却具有IDH突变和1p/19q缺失，应诊断为少突胶质细
3、胞瘤，IDH突变+1p/19q缺失；肿瘤镜下表现为少突胶质细胞形态但是具有IDH,ATRX和TP53突变，而没有1p/19q，应诊断为弥漫型星形细胞瘤，IDH突变。星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤的分类标准带来一个问题：是否基因学诊断可以单独执行，而不依赖于组织学诊断？答案是否定的。病理依旧需要诊断为弥漫型胶质瘤（而不是其它肿瘤类型），WHO分类仍然遵循组织学标准。命名法命名法弥漫型星形细胞瘤，IDH突变；髓母细胞瘤，WNT激活型；两个基因突变：少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q缺失。缺乏基因突变，描述为野生型，如胶质母细胞瘤，IDH野生型。一些特殊的基因型，如RELA基因融合
4、的室管膜瘤。缺乏分子诊断定义为NOS（其它类型）。NOS分类表明没有足够的证据分到其它特定的诊断。弥漫型胶弥漫型胶质瘤瘤新的分类将所有弥漫型胶质瘤（无论是星形细胞还是少突胶质细胞）归于一组，而不是所有的星形细胞瘤归于一类。这种分类基于相同的IDH1和IDH2基因突变；把具有相似预后标志物的肿瘤归为一组。弥漫型胶质瘤包括WHO分级II级和III级的星形细胞瘤，II级和III级的少突胶质细胞瘤，IV级的胶质母细胞瘤，以及儿童相关的弥漫型胶质瘤。这种新分类将毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤（生长方式局限、缺乏IDH突变、有BRAF融合/突变）、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（TSC1/TSC2突变）
5、与弥漫型胶质瘤相区分开来。即弥漫型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤归为一类（都有IDH突变），而毛细胞星形细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤不属于一类（毛瘤为BRAF融合）。弥漫型星形弥漫型星形细胞瘤胞瘤和和间变型星形型星形细胞瘤胞瘤WHO II级弥漫型星形细胞瘤和WHO III级间变型星形细胞瘤新版都各自分为IDH突变型，IDH野生型和NOS三类。对于II级和III级肿瘤，绝大部分都有IDH突变型。如果免疫组化学显示IDH1 R132H以及基因测序IDH1位点均为阴性，则诊断为IDH野生型。但是弥漫型星形细胞瘤IDH野生型少见，需要与更低级别病变鉴别，如节细胞胶质瘤；而间变型星形细胞瘤IDH野生型也相当罕见
6、，绝大部分这种肿瘤与IDH野生型胶质母细胞瘤的基因改变高度类似。新版删除了原浆型星形胶质细胞瘤和纤维型星形胶质细胞瘤，保留了IDH突变的肥胖型星形细胞瘤。删除了大脑胶质瘤病的诊断，改成一种胶质瘤的生长模式。脑内广泛浸润多个脑叶，双侧生长和突入幕下的大脑胶质瘤病现在作为多种弥漫型胶质瘤亚型的生长模式。胶胶质母母细胞瘤胞瘤新版分为胶质母细胞瘤，IDH-野生型（约占90%的患者），原发胶母，主要发生于55岁以上的患者；胶质母细胞瘤，IDH-突变型（约占10%的患者），继发胶母，有低级别胶质瘤病史，更常见于年轻的患者；胶质母细胞瘤，NOS，未能进行IDH检测胶质母细胞瘤。55岁以上的胶质母细胞瘤患者几
7、乎没有IDH的突变，因此R132H IDH1免疫组化为阴性无需行IDH测序。胶胶质母母细胞瘤胞瘤新版增加了一个新的分型：上皮样胶质母细胞瘤。上皮样胶质母细胞瘤以大的上皮样细胞为特征，富含嗜酸性胞浆，染色质空泡状，大红核仁（类似于恶黑），出现类似横纹肌样细胞。常见于儿童及青年，有大脑皮层或间脑的病变，同时伴有BRAF V600E突变（免疫组化可检测）。一系列横纹肌样的胶质母细胞瘤缺乏INI1，区别于同样具有上皮样表现的其它肿瘤。IDH野生型的上皮样胶质母细胞瘤同样缺乏成人IDH野生型胶质母细胞瘤的EGFR的扩增和10号染色体的缺失；却常有ODZ3半合子的缺失。这些病例可能有低级别胶质瘤的病史，特
8、别是多形性黄色星形细胞瘤（PXA）。新版修改了旧版具有PNET成分的胶质母细胞瘤，改为具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤，这种肿瘤常由各个级别的弥漫型星形细胞瘤组成（少数还具有少突胶质细胞瘤成分）。镜下为界限清楚的结节，含有原始神经外胚叶细胞并具有一定分化（如Homer Wright菊形团，Syn阳性GFAP阴性），可有MYC或MYCN的扩增。这些肿瘤可向全脑和脊髓播散。其中1/4的患者有较低级别胶质瘤的病史。胶胶质母母细胞瘤胞瘤新版保留了小细胞胶质母细胞瘤、颗粒细胞胶质母细胞瘤的分类。小细胞胶母表现为均匀一致的小蓝细胞，部分区可类似于少突胶质细胞瘤，常具有EGFR的扩增；颗粒细胞胶母呈胞浆颗粒
9、状（类似巨噬细胞）、富含溶酶体。这两种胶母形态学即使缺乏典型的微血管增生或坏死，也提示预后不良。胶胶质母母细胞瘤胞瘤胶胶质母母细胞瘤胞瘤-上皮上皮样胶母胶母(Ep-GBM).（a）影像学病灶位置表浅（）影像学病灶位置表浅（b）与周）与周围脑组织看似界清，但常看似界清，但常有有转移（移（c）大的上皮）大的上皮样细胞，胞胞，胞浆嗜酸，空泡核，大核仁；嗜酸，空泡核，大核仁；部分部分肿瘤瘤细胞出胞出现核偏位，核旁包涵体，核偏位，核旁包涵体，类似于横似于横纹肌肌样细胞胞（箭（箭头）（）（d）部分部分肿瘤周瘤周围可出可出现低低级别胶胶质瘤形瘤形态，如局，如局灶出灶出现多形性黄色星形多形性黄色星形细胞瘤胞瘤
10、PXA样区域，如怪异的巨核区域，如怪异的巨核细胞胞但缺乏核分裂，大量嗜酸性但缺乏核分裂，大量嗜酸性颗粒小体，粒小体，类似空泡似空泡样星形星形细胞的胞的黄瘤区。黄瘤区。胶胶质母母细胞瘤胞瘤-具有原始神具有原始神经元成分的胶元成分的胶质母母细胞胞瘤瘤(GBM-PNC).(Ep-GBM).(a)影像学与影像学与经典胶母典胶母类似，出似，出现环形形强化的化的肿块，细胞密度高胞密度高在在DWI上出上出现弥散受限（弥散受限（b）GBM-PNC恶性克隆增殖，在弥漫型性克隆增殖，在弥漫型胶胶质瘤的背景上出瘤的背景上出现高高细胞密度的胞密度的结节（c）典型的）典型的H-W菊形菊形团（d）出）出现间变特征的大特征
11、的大细胞（胞（类似髓母），似髓母），细胞体胞体积增大，染增大，染色色质粗粗颗粒，巨形核，核扭曲粒，巨形核，核扭曲变形形少突胶少突胶质细胞瘤胞瘤确诊需要：IDH基因突变+1p19q缺失证实。当无确切的基因结果时，组织学上典型的少突胶质细胞瘤应分类归到NOS。少突星形少突星形细胞瘤胞瘤几乎所有组织学特征显示星形和少突两种成分的肿瘤应用基因检测均可分类至星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤中的一种。因此WHO II级和WHO III级少突星形细胞瘤的诊断应归为NOS。儿童弥漫型胶儿童弥漫型胶质瘤瘤新版增加了儿童弥漫型胶质瘤的分类弥漫型中线胶质瘤（diffuse midline glioma），H3 K27M突
12、变。旧版的弥漫内生型脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG）。弥漫型中线胶质瘤有组蛋白H3基因H3F3A或HIST1H3B（少见）的K27M突变，儿童原发，偶见于成人，位于丘脑、脑干和脊髓等中线结构，呈弥漫型生长。儿童弥漫型胶儿童弥漫型胶质瘤瘤-弥漫型中弥漫型中线胶胶质瘤瘤,H3K27M突突变.这种种肿瘤好瘤好发于儿童青少年的于儿童青少年的脑干（特干（特别是是脑桥）、脊髓、丘）、脊髓、丘脑，形，形态学学变异很大（异很大（a）脊髓病灶表）脊髓病灶表现为不不强化的髓内占位，化的髓内占位，在在T2加加权相上信号异常（相上信号异常（b）细胞密度低，异型性
13、小（胞密度低，异型性小（c）肿瘤瘤细胞高表达胞高表达H3K27M突突变蛋白（蛋白（d）肿瘤瘤细胞胞ATRX缺失缺失其它星形其它星形细胞瘤胞瘤间变型多形性黄色星形细胞瘤，WHO III级，作为一个明确分型加入2016 WHO。间变型PXA诊断标准为：大于5个核分裂象/10个HPF；可伴有坏死。降低毛黏液样型星形细胞瘤的分级（因为毛粘与毛瘤存在组织学和基因重叠）。室管膜瘤室管膜瘤增加了一个亚型：RELA基因融合的室管膜瘤，发生在绝大多数儿童的幕上肿瘤，预后较经典的室管膜瘤差，免疫组化有特异性的L1CAM表达。删除了细胞型室管膜瘤。神神经元与混合型神元与混合型神经元元-胶胶质肿瘤瘤增加的新分型1弥漫
14、型软脑膜胶质神经元肿瘤（diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor），也就是既往文献报道的儿童浸润型少突胶质细胞样的软脑膜肿瘤。这类肿瘤好发于儿童和青少年，常引起弥漫的软脑膜病变，组织学可见到有类似少枝的OLC样细胞，表达OLIG2、S-100和Syn，在一部分的病例中见到神经元成分；但如病灶长在脊膜上有时很难找到肿瘤实质细胞。这种肿瘤常具有BRAF基因融合、染色体1p缺失和/或19q的缺失，却没有IDH的突变。患者预后多变，肿瘤往往因生长缓慢而继发性脑积水。神神经元与混合型神元与混合型神经元元-胶胶质肿瘤瘤-弥漫型弥漫型软脑膜胶膜胶质神神经元元肿瘤瘤(
15、DLGNT).（a,b,c）尸）尸检标本本显示示DLGNT患者有广泛的脊髓和大患者有广泛的脊髓和大脑蛛网膜蛛网膜下腔下腔软脑膜浸膜浸润和和纤维化，同化，同时有有侧脑室室肿块和大小不等的囊和大小不等的囊腔形成（内有粘液），腔形成（内有粘液），肿瘤瘤细胞沿着血管周胞沿着血管周Virchow-Robin间隙隙向向脑实质内播散（内播散（c）广泛）广泛软脑膜浸膜浸润。增加的新分型2小脑的多结节和囊泡状肿瘤（multinodular and vacuolated tumor of the cerebrum），该肿瘤好发于小脑，形态学有多发结节和囊泡形成，肿瘤细胞向神经胶质和/或神经元分化，在部分病例中还可
16、见神经节细胞。神神经元与混合型神元与混合型神经元元-胶胶质肿瘤瘤髓母髓母细胞瘤胞瘤新版髓母根据基因分4个亚型WNT激活型SHH激活型非WNT/SHH的group3型非WNT/SHH的group4型代替了旧版的组织学分型（促结缔组织增生型/结节型，广泛结节型，大细胞和间变型）。WNT亚型预后最好；group3亚型预后最差；SHH亚型（命名是源于Sonic Hedgehog信号通路）预后和group 4亚型的髓母形似（在最好的WNT亚型和最差的group3亚型之间）。其它胚胎源性其它胚胎源性肿瘤瘤新版删除了PNET（旧版的CNS PNET被归入NOS），新分类基于19号染色体（19q13.42）C
17、19MC区域的扩增。C19MC扩增的肿瘤包括ETANTR（伴有神经原纤维和真菊形团的胚胎源性肿瘤，即多层菊形团的神经源性肿瘤）、室管膜母细胞瘤和部分髓上皮瘤。在出现相同的ETANTR/ETMR组织学形态时，1）若有C19MC扩增诊断为：伴有多层菊形团的胚胎性肿瘤（embryonal tumor with multilayered rosettes,ETMR）,C19MC变异。2）若无C19MC扩增缺失诊断为：伴有多层菊形团的胚胎性肿瘤，NOS。髓上皮瘤的诊断仍然按照组织学特征（因为髓上皮瘤没有C19MC扩增）。非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）新版以INI1或BRG1（罕见）突变来定义。I
18、NI1和BRG1可用免疫组化检测（核染色缺失，需有内对照）。AT/RT的诊断需要明确的分子基因。如果肿瘤具有AT/RT的组织学特点但是不具有基因突变，只能描述性地诊断为具有横纹肌样特征的CNS胚胎源性肿瘤。神神经鞘瘤鞘瘤新版增加了两个新分类黑色素性神经鞘瘤，临床明确恶性生物学行为，与Carney复合体和PRKARIA基因有关，区别于传统神经鞘瘤。混合神经鞘瘤。明确定义了两种恶性外周神经鞘瘤（MPNST）的亚型上皮型MPNSTMPNST伴神经束膜分化。脑膜瘤膜瘤明确脑侵犯为非典型脑膜瘤的诊断标准，出现脑侵犯的WHO-I级脑膜瘤与WHO-II级脑膜瘤存在相似的复发和死亡率。肿瘤侵犯脑组织、以及镜下大于4个核分裂像/10HPF，满足这两个标准即可诊断WHO-II级非典型性脑膜瘤。孤立性孤立性纤维性性肿瘤瘤SFT/血管外皮血管外皮瘤瘤新版合并了SFT和血管外皮瘤成为一个新的诊断条目：孤立性纤维性肿瘤/血管外皮瘤，因其都具有12q13易位，NAB2和STAT6融合引起STAT6在核内表达。新版还引入了软组织肿瘤分级，将孤立性纤维性肿瘤/血管外皮瘤分为三级I级对应有更多的胶原，较低的细胞密度，有类似SFT的梭形细胞；II级细胞增多，胶原减少，可见肥胖细胞和“鹿角”样血管，类似血管外皮细胞瘤；III级，出现间变型血管外皮细胞瘤的特征，镜下大于5个核分裂像/10HPF。