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1、特发性炎性肌病诊疗规范特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIMs）是一组以累及皮肤和四肢骨骼肌为主要特征的自身免疫病。IIMs的临床表现多种多样，异质性强。随着对肌炎特异性抗体与肌肉病理的认识，IIMs的分类与诊疗取得了显著进展，但我国对其规范诊疗尚欠缺。本文制定了特发性炎性肌病诊疗规范，旨在规范炎性肌病的诊断、临床分型与治疗。IIMs的临床表现多种多样，异质性强，可将其分为：（1）皮肌炎、(2) 抗合成酶综合征、(3)免疫介导坏死性肌病、(4)多发性肌炎及(5)散发型包涵体肌炎等不同的亚型。临床上以前三种亚型最为常见。皮肌炎皮肌炎(derm
2、atomyositis, DM)是IIMs最常见的一类亚型。我国DM的发病率尚无准确的数据，各年龄段均可发病，女性相对多见。一、临床表现DM常呈亚急性起病，在数周至数月内出现皮疹及四肢近端肌无力，少数患者可急性发病。患者常伴有全身性表现，如发热、乏力、厌食及体重下降等。（一）皮肤及骨骼肌受累的表现DM的皮肤受累表现多种多样。常见的皮肤症状包括：1. Gottron疹：这是DM特征性的皮肤表现，表现为关节伸面，特别是掌指关节、指间关节或肘关节伸面的红色或紫红色斑丘疹，边缘不整，或融合成片，常伴有皮肤萎缩、毛细血管扩张和色素沉着或减退，偶有皮肤破溃（主要见于抗MDA5阳性患者）。此类皮损亦可出现在
3、膝关节伸面及内踝等处，表面常覆有鳞屑或有局部肿胀。2.向阳性皮疹(heliotrope rash): 这是DM另一特征性的皮肤损害，表现为上眼睑或眶周的水肿性紫红色皮疹，可为单侧或双侧，光照加重。3.甲周病变：甲根皱襞处可见毛细血管扩张性红斑或瘀点，伴有甲皱及甲床有不规则增厚。4.“技工手”：表现为手指的掌面和侧面皮肤过多角化、裂纹及粗糙，类似于长期从事手工作业的技术工人手，故名“技工手”。还可出现足跟部的表皮增厚、粗糙和过度角化，又称为“技工足”。5.其他皮肤粘膜改变：皮疹还可出现在两颊部、鼻梁、颈部、前胸V形区和肩背部(称为披肩征)。皮肤血管炎和脂膜炎也是DM较常见的皮肤损害；另外可有手指
4、的雷诺现象及手指溃疡。部分患者还可出现肌肉硬结、皮下小结或皮下钙化等改变。对称性四肢近端肌无力是DM肌肉受累的特征性表现。上肢近端肌肉受累时，可出现抬臂困难，不能梳头和穿衣。下肢近端肌受累时，常表现为上楼梯和上台阶困难，蹲下或从座椅上起立困难。患者远端肌无力不常见。随着病程的延长，可出现肌萎缩。约一半的患者有颈屈肌无力，表现为平卧时抬头困难。（二）其它脏器受累的表现间质性肺病（ILD）、肺纤维化、胸膜炎是DM最常见的肺部病变，表现为胸闷、气短、咳嗽、咯痰及呼吸困难等。少数患者有胸腔积液，喉部肌肉无力可造成发音困难和声哑等。膈肌受累时可表现为呼吸表浅、呼吸困难或引起急性呼吸功能不全。肺部受累是影
5、响DM预后的重要因素之一。DM累及咽、食管上端横纹肌较常见，表现为吞咽困难，饮水呛咳等。关节痛或关节炎也是DM常见的表现；心脏及肾脏受累相对少见，且无特异性。二、辅助检查01一般检查患者可有轻度贫血，白细胞正常或减少。重症DM患者常伴有外周白细胞下降，尤其是淋巴细胞的减少（抗MDA5阳性患者最常见）。血沉和C反应蛋白可以正常或升高。血清IgG、IgA、IgM、免疫复合物以及球蛋白正常或增高。补体C3、C4正常或减少。02肌酶谱DM患者活动期血清肌酶明显增高，如肌酸磷酸激酶（CK）、醛缩酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶及乳酸脱氢酶等，其中临床最常用的是CK，它的改变对肌炎最为敏感，升高的程度与肌肉损伤
6、的程度平行。03肌炎特异性抗体约70%的DM患者血清中存在DM的特异性自身抗体（myositis specific autoantibody, MSA），目前发现的DM特异性抗体有五种，即抗染色质解旋酶DNA结合蛋白(Mi-2)抗体、抗核基质蛋白-2(NXP-2)、抗转录中介因子1-(TIF1-)抗体、抗小泛素样修饰剂激活酶(SAE)抗体和抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体。不同的MSA具有各自独特的临床表型(见诊断要点中“临床分型”)。04肌肉病理DM的肌肉病理特点是炎症分布位于血管周围或在束间隔及其周围。浸润的炎性细胞以B细胞和CD4+T细胞为主。肌纤维表达MHC I分子明显上调。肌
7、纤维损伤和坏死通常涉及部分肌束或束周而导致束周萎缩。束周萎缩是DM的特征性表现。05其他辅助检查肌肉MRI检测可提示皮肤及肌肉的炎症、脂肪浸润、钙化及定位特定肌群的病变。MRI还可指导肌活检，也可能用于长期治疗的疗效评估和临床试验。肌电图检查对于DM的诊断有一定帮助，但不具有特异性。三、诊断要点（一）诊断标准目前临床上存在多个IIMs的分类诊断标准。有关DM的分类诊断建议采用最新的2020 ENMC制定的DM分类标准（表1），与其他分类标准相比，该标准更为简单、实用和准确。表1. 2020 ENMC-DM分类诊断标准（二）临床分型依据目前DM的MSA类型，可以将DM分为六种亚型：01抗Mi-2
8、型这类患者常表现为典型的皮肌炎特征，包括近端肌肉无力和典型的皮疹，但肺部受累相对少且轻，合并肿瘤的风险低。对激素及免疫抑制剂治疗反应好，预后良好。02抗NXP-2型典型的表现为严重的四肢近端和远端肌肉无力、皮下水肿及吞咽困难，血清CK水平显著升高。此外，抗NXP-2阳性者发生皮下钙化的比例高，尤其是青少年患者。抗NXP-2阳性者合并肿瘤的风险也较高。03抗SAE型这类患者相对少见，除表现为典型的皮肤及肌肉病变外，皮肤色素沉积样的皮疹较为多见，合并恶性肿瘤风险也较高。04抗MDA5型这类患者皮肤溃疡常见，多数患者的肌肉病变较轻或无明显的肌无力，既往的“无肌病性皮肌炎”主要见于抗MDA5阳性患者。
9、抗MDA5阳性患者的另一个突出特点是发生快速进展性ILD的比例高，且常伴有低淋巴细胞血症，对激素及免疫抑制剂治疗反应差。这是预后最差的一类DM亚型，死亡率高。05抗TIF 1-型这类DM患者除了表现为典型的DM皮肤、肌肉病变外，其特点是合并恶性肿瘤的风险明显升高。对于这类患者积极筛查肿瘤极为必要，尤其是在病程的前三年。合并肿瘤的类型多种多样，常见的有肺、卵巢、乳腺和结肠等脏器的实体肿瘤。06MSA阴性型上述五种DM特异性抗体均阴性，但符合2020ENMC有关DM的分类诊断标准的患者统称为MSA阴性型DM。这类患者存在较大的异质性，随着对MSA研究的深入，这些患者中也可能存在新型的MSA。四、治
10、疗方案及原则01糖皮质激素糖皮质激素是治疗DM的基础药物，但激素的用法尚无统一标准，一般初始剂量为泼尼松12mg/kg/d或等效剂量的其他糖皮质激素。患者常在用药12月后症状开始改善，然后开始逐渐减量。激素的减量应遵循个体化原则，减药过快容易出现病情复发。对于重症患者可加用甲基泼尼松龙冲击治疗，甲基泼尼松龙每日5001000mg，静脉滴注，连用3天。对激素治疗反应不佳的患者应及时加用免疫抑制剂治疗。02免疫抑制剂治疗DM常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢霉素A(Cs A)、他克莫司（TAC）、霉酚酸酯（MMF）及环磷酰胺(CYC)等。MTX和AZA一般于轻症患者，
11、对于改善患者的皮疹及肌无力有帮助。CsA、TAC、MMF及CYC主要用于中重度及难治性患者的治疗。其剂量及用法与治疗其他系统性风湿病如系统性红斑狼疮等相似。03静脉免疫球蛋白注射(IVIg)对于复发性和难治性的病例，可考虑加用IVIg。常规的治疗剂量是0.4/kg/d,每月用5天，连续用36个月以维持疗效。04生物制剂近年来抗B细胞抗体或JAK抑制剂等新型生物制剂用于治疗常规激素联合传统免疫抑制治疗效果不佳的患者的研究逐渐增多。但大部分研究都是小样本或个案报告，确切的疗效有待于进一步的大样本研究。特发性炎性肌病诊疗规范摘要特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myop
12、athies，IIMs）是一组以累及皮肤和四肢骨骼肌为主要特征的自身免疫病。IIMs的临床表现多种多样，异质性强。随着对肌炎特异性抗体与肌肉病理的认识，IIMs的分类与诊疗取得了显著进展，但我国对其规范诊疗尚欠缺。本文制定了特发性炎性肌病诊疗规范，旨在规范炎性肌病的诊断、临床分型与治疗。IIMs的临床表现多种多样，异质性强，可将其分为：（1）皮肌炎、(2) 抗合成酶综合征、(3)免疫介导坏死性肌病、(4)多发性肌炎及(5)散发型包涵体肌炎等不同的亚型。临床上以前三种亚型最为常见。抗合成酶综合征抗合成酶综合征(Anti-synthetase syndrome, ASS)是炎性肌病的一种亚型，临床
13、表现除肌肉受累以外，肺部受累常见，其他表现有关节炎、发热、典型皮肤病变和雷诺现象，伴有特征性的抗合成酶抗体，包括抗组氨酰tRNA合成酶抗体（抗Jo-1抗体）及其他合成酶抗体。据估计，全球ASS发病率约为19/10万，但目前尚无发病率的精确数据。ASS更常见于女性，平均发病年龄约为4055岁。一、病因与发病机制ASS确切病因与发病机制尚不清楚。有研究显示，环境暴露与ASS的发病有关，包括烟草、清洁化学品、鸟粪、霉菌和空气颗粒物等。在环境因素暴露的情况下，携带有相应遗传易感的基因人群，免疫系统发生异常，最终可能引起抗合成酶综合征。在欧美患者中，发现HLA-DRB1*03:01与ASS密切相关。二、
14、临床表现（一）症状和体征1.肌炎：ASS的肌肉受累从单独的血清肌酶升高到严重的肌无力和活动障碍。大多数ASS病人有肌无力表现，部分患者有肌痛。抗Jo-1抗体阳性患者肌痛和肌无力发生率高于抗苏氨酰tRNA合成酶抗体（抗PL-7抗体）和抗丙氨酰tRNA合成酶抗体（抗PL-12抗体）阳性患者。与其他ASS患者相比，抗异亮氨酰tRNA合成酶抗体（抗OJ抗体）阳性患者可能有更严重肌无力和萎缩。通常，ASS患者上下肢近端肌肉均无力，但下肢肌肉受累要多于上肢及颈部肌群受累，大约三分之一患者有颈部肌无力。临床上，亦有少部分患者无肌肉受累，肌酸激酶正常或肌电图正常，称之为“低肌病或无肌病”，可见于抗OJ抗体阳性
15、患者及部分抗Jo-1抗体阳性患者。三分之一的患者出现食道肌肉受累并伴有吞咽困难。亦可有不伴发肌无力的肌痛。部分肌肉有筋膜炎。65%的ASS患者大腿肌肉MRI检查异常，肌肉水肿主要发生在前侧肌群，而肌肉萎缩和脂肪替代常发生在后侧肌群。部分ASS患者存在肌肉容积缩小。2.间质性肺疾病不同队列研究ASS中ILD发生率不同。但不是所有的病人在起病初期就有ILD。临床表现为胸闷、气短、咳嗽、咯痰、呼吸困难和紫绀等。少数患者有少量胸腔积液，大量胸腔积液少见。高分辨率CT常见类型为非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）和寻常型间质性肺炎（UIP）。3.皮肤和其他骨骼肌外受累的表现（1）皮肤受累：
16、“技工手”是ASS特征性的皮肤病变。其他常见皮肤病变包括：向阳疹(heliotrope rash)，Gottron疹（征），披肩征，V字征，枪套征、甲周病变与雷诺现象等，严重时可出现指端溃疡。（2）心脏受累：心肌炎在ASS中少见，可在起病时发生，也可在病程中出现，可无明显临床症状，或可出现典型的心力衰竭症状，常与活动性肌炎相关。此外，部分患者可出现心包积液。（3）关节炎：ASS常有关节炎表现，与其他抗合成酶抗体相比，关节炎更常见于抗Jo-1抗体阳性的患者。值得注意的是，有少部分ASS合并关节炎患者抗CCP抗体阳性。（4）肿瘤：与DM相比，ASS的肿瘤发生率较低，但仍比普通人群肿瘤发生率高。（二
17、）辅助检查1.一般检查患者可有轻度贫血、白细胞增多。大部分患者血沉和C反应蛋白正常，少部分患者可升高。急性肌炎患者血中肌红蛋白含量增加。当有急性广泛的肌肉损伤时，病人可出现肌红蛋白尿。还可出现血尿、蛋白尿、管型尿，提示有肾脏损害。其他血清学检查有涎液化糖链抗原（KL-6），血清铁蛋白等。ASS患者可有KL-6及血清铁蛋白的升高，常常与ILD密切相关。2.肌酶谱检查患者可出现血清肌酶明显增高。如肌酸磷酸激酶（CK）、醛缩酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶及乳酸脱氢酶等，其中临床最常见的是CK。3.自身抗体（1）抗合成酶抗体：目前发现8种抗合成酶抗体，有针对组氨酸，苏氨酸，丙氨酸等氨酰基合成酶等，其中抗J
18、o-1抗体最常见，其次为抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗甘氨酰tRNA合成酶抗体（抗EJ抗体）、抗OJ抗体、抗天冬氨酰tRNA合成酶抗体（抗KS抗体）等。（2）肌炎相关性抗体：ASS患者常常合并有抗Ro-52抗体阳性，与间质性肺炎密切相关。4.肌肉病理：束周坏死和巨噬细胞增多是肌肉活检病理中最具特征性的表现。巨噬细胞和CD8+淋巴细胞浸润主要分布在血管周围的肌束膜；碱性磷酸酶活性在肌束膜组织中高度表达。与多发性肌炎和包涵体肌炎相反，肌内膜未见炎症细胞浸润。主要组织相容性复合体I类和II类（MHC I和MHC II）在肌纤维的细胞质和肌膜上的表达增加，主要分布在肌束周围。在肌内膜纤维肌膜或肌
19、浆内有C5b-9复合物沉积。少部分ASS患者肌肉可见弥漫性坏死和再生的肌纤维。5.其他辅助检查：有肌肉MRI、肌电图等。三、诊断要点（一）诊断标准目前临床对ASS的诊断有两种分类标准，见表1。表1. ASS的不同分类标准*B/P标准：Bohan/Peter 多发性肌炎和皮肌炎诊断标准（1975）四、治疗方案及原则ASS临床表现多种多样且因人而异，目前治疗方案尚缺乏基于临床随机对照实验依据，但治疗方案应遵循个体化的原则。01糖皮质激素糖皮质激素的用法尚无统一标准，一般开始剂量为泼尼松0.51mg/kg/d或等效剂量的其他糖皮质激素。对于严重或多器官受累的ASS，可以考虑甲基泼尼松龙250-100
20、0mg/d，连续3-5天。常在用药12月后症状开始改善，然后开始逐渐减量，每月减量20-25%，直到5-10mg/天维持。激素的减量应遵循个体化原则，减药过快出现病情复发，则需重新加大激素剂量控制病情。02免疫抑制剂ASS诱导缓解期的免疫抑制剂可选用：硫唑嘌呤(AZA)、环磷酰胺(CYC)、吗替麦考酚酯(MMF)及钙调磷酸酶抑制剂(环孢素A或他克莫司)。稳定维持期治疗可选用AZA、MMF、柳氮磺胺吡啶或羟氯喹等。03静脉免疫球蛋白注射(IVIg)对于复发性和难治性的病例，可考虑加用IVIg。常规治疗剂量是0.4g/kg/d，每月用5天，连续用36个月以维持疗效。IVIg不良反应较少，但可有头痛
21、、寒战、胸部不适等表现，对于有免疫球蛋白缺陷的患者应禁用IVIg。04生物制剂近年来小样本量病例报道显示，抗CD20单抗、白介素1受体拮抗剂、白介素6受体拮抗剂、JAK抑制剂等均可用于抗合成酶综合征的治疗，但需要多中心大样本量随机对照研究进一步确定其临床疗效。特发性炎性肌病诊疗规范一、免疫介导坏死性肌病概述免疫介导坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）是近年被逐渐认识到的IIMs的一个新的临床亚型。2004年，欧洲神经肌肉疾病中心（European Neuromuscular Centre, ENMC）根据IIMs的骨骼肌组织病理学特
22、征，首次提出在IIMs中存在一组以肌细胞坏死为主要特征，而无或少炎症细胞浸润的亚型，将其称为IMNM，以区别于多发性肌炎（polymyositis, PM）。肌炎特异性自身抗体（myositis-specific autoantibodies, MSA）中抗信号识别颗粒抗体（anti-signal recognition particle, anti-SRP）和抗3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶抗体（anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase, anti-HMGCR）目前被认为是IIMNM的标记性抗体，并且可能参与了IMNM的
23、发病。IMNM的确切患病率和发病率尚不清楚，推测在IIMs中的比例为10-15%，不同地域、不同种族所报道的比例不同。成人40岁以上发病多见，儿童也可患病，但少见。女性患病多于男性。二、临床表现（一）临床症状IMNM可急性或亚急性起病，数周至数月出现四肢近端肌无力，也可隐匿性起病，数年逐渐发展为肌无力。患者可伴有全身症状，如乏力、纳差和体重下降等，但很少出现发热。1.骨骼肌症状IMNM患者常有肌痛，其中大多数患者有肌无力，甚至是严重的肌力下降。患者通常表现为四肢近端对称性肌无力，虽然上肢和下肢均可受累，但以下肢肌无力为主。在病程缓慢进展的患者中，下肢肌无力先于上肢肌无力发生。约三分之一或更多的
24、患者伴有吞咽困难。严重的病例可出现肌肉萎缩，这在病程较长（12个月）的患者中，肌肉萎缩更多见和/或更明显。对于病情进展缓慢的患者，尤其是年轻患者，可以观察到肩胛骨翼。个别病例中，尤其是缓慢进展的病例，很难与肢带型肌营养不良相区分。部分患者可累及到中轴肌群，主要是颈屈肌受累，出现颈屈肌无力，表现为平卧时抬头困难。2.骨骼肌外症状尽管IMNM是以肌肉受累为主的自身免疫性疾病，但少数的IMNM患者可出现皮疹，向阳征（heliotrope sign）和Gottron征在抗SRP阳性IMNM中更常见，而V字征在抗HMGCR阳性IMNM患者中更多见。IMNM可累及咽、食管上端横纹肌，患者可出现吞咽困难和饮
25、水呛咳等。抗SRP阳性IMNM患者可出现心肌受累。有报道这些患者中有2-40%出现心脏受累的临床症状，包括胸痛、充血性心力衰竭，以及心电图和超声心动图或心肌核磁共振（MRI）观察到的心肌受累改变，心肌MRI和/或心肌活检证实心肌组织中有炎症浸润。合并恶性肿瘤是IIMs常见并发症，而在IMNM中主要是血清阴性的IMNM患者与发生肿瘤相关。抗SRP阳性IMNM患者的恶性肿瘤风险没有增加，抗HMGCR阳性IMNM患者的恶性肿瘤风险仅轻微增加。而有报道在血清阴性IMNM患者中相关恶性肿瘤的发生率高达21%，标准化发病率较与一般人群显著增加，OR值为8.35（1.6824.41, p0.01）。伴肌肉外
26、器官受累的IIMs也可能表现出肌细胞坏死的病理特征，如抗RNP抗体或抗Ku抗体阳性的IIMs患者，这些抗体阳性的患者多有肌肉外器官受累的表现，包括皮肤改变（如合并硬皮病出现手指肿胀和硬皮）、关节炎或滑膜炎（如合并系统性狼疮或混合性结缔组织病）和/或间质性肺病（如合并硬皮病或抗Ku疾病）。因此，这些肌肉外器官表现更常见于重叠综合征，而非单纯的IMNM。（二）辅助检查1.肌酸激酶血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）是肌肉损伤的标志物，在IMNM中通常CK水平显著升高，可超过正常值上限30倍以上。血清CK水平与坏死肌细胞的百分比有关，因此CK升高常与IMNM的疾病活动性相关，但在长
27、期病程的患者可能见到血清CK水平下降，这与长病程的患者出现严重的肌肉萎缩和低肌酐水平有关。2.IMNM的肌炎特异性自身抗体（MSA）目前认为与IMNM相关的MSA包括抗SRP抗体和抗HMGCR抗体。SRP于1980年第一次被分离出来，它是一个沉淀系数为11S的复合物，由6条分子量分别为72、68、54、19、14和9kDa的多肽组成，是胞浆中识别蛋白结构和功能所必需的，对新生多肽向内质网转运至关重要。抗SRP抗体针对的是IMNM患者血清中54 kDa的SRP亚单位。已证明抗SRP抗体与SRP蛋白54 N末端或G中心区结合。抗SRP抗体在81%的患者中以免疫球蛋白G1（IgG1）亚型的形式存在，
28、在29%的患者中以IgG4的形式存在（一些患者同时具有IgG1和IgG4亚型）。在体外，抗SRP抗体有抑制SRP复合物的功能。HMGCR催化HMG-CoA转化为甲戊酸，是胆固醇合成的一个重要步骤。他汀类药物是HMGCR抑制剂，可降低血清胆固醇水平。HMGCR也是一种糖蛋白，其细胞质催化结构域锚定在内质网膜嵌入的结构域上。2010年美国约翰霍普金斯大学的学者首次报道了在IIMs患者体内检测到新的抗200kDa和100kDa蛋白的自身抗体（因此最初也称为抗200kd/100kd抗体），这些患者都曾经使用过他汀类降脂药，肌肉病理特征均表现为IMNM的特征，1年后改抗体的靶点被确定为HMGCR，抗原以
29、97kDa单体和二聚体的形式存在。随后来自全球不同的队列分析显示在抗SRP阴性的IMNM队列中存在抗HMGCR抗体。需要注意的是，在高达20%的接触他汀类药物的患者会出现肌肉症状，但这些症状大部分是由于他汀类药物的直接毒性所致，停用他汀后肌肉症状可好转，因为这些患者并没有产生抗HMGCR抗体，而仅极少数产生抗HMGCR抗体的人出现自身免疫性肌病。3.肌肉病理坏死肌细胞的存在是IMNM的病理特征，坏死肌细胞随机分布在整个肌束中，H&E染色下坏死肌细胞呈透明化、颗粒状或溶解，伴有肌细胞的吞噬和再生，可见坏死、吞噬和再生不同阶段的肌细胞，但有时这些不同阶段的肌细胞不一定在一次肌活检中均能见到。除肌细
30、胞坏死外，IMNM中尚能见到其他的IIMs组织病理学特征，如肌细胞膜主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex, MHC）-I类分子表达上调，膜攻击复合物（membrane attack complex, MAC）在肌细胞膜上沉积。尽管2004年定义的IMNM病理特征为无或少炎症浸润，但巨噬细胞浸润在IMNM中很常见。此外，当坏死肌细胞较多时，T淋巴细胞浸润也较常见，与其他类型的IIMs相似，但DM中的束周病变和PM中的CD8+T细胞包绕和浸入未坏死肌细胞的特征在IMNM中不存在。长期病程的患者行肌活检时，无论肌细胞再生情况如何，都可以见到相当数量的
31、萎缩肌细胞，以肌内膜和肌束膜纤维化和脂肪组织替代。此外，某些治疗药物（如糖皮质激素）也可造成肌细胞萎缩。基于上述特征，2017年ENMC对IMNM的病理诊断标准达成了一致意见，包括如下特征：(1)肌束内散在分布的坏死肌细胞；(2)可见坏死、吞噬、再生等各阶段的肌细胞；(3)吞噬细胞为主的炎症或者少炎症；(4)未坏死或未变形的肌细胞膜上表达MHC-类分子上调；(5)肌细胞膜上MAC沉积；(6)可能伴有肌内膜的纤维化和毛细血管扩张。其中(1)(3)条是IMNM的主要特征，(4)(6)条是IMNM的次要特征。4.其他辅助检查肌肉MRI是评估IMNM中特征性肌肉损伤的重要工具，可提示肌肉炎症、纤维化（
32、脂肪浸润）分布和程度。对慢性病或疾病晚期患者，还可帮助指导肌活检部位，但与MSA或肌活检的检测相比，MRI的影像特征不足以诊断IMNM。肌电图有助于提示肌源性损害或神经源性损害特征，并可评价肌肉损伤的活动性，但肌电图对确诊IMNM无特异性。三、诊断和鉴别诊断（一）诊断标准IMNM的诊断标准最早于2004年由ENMC提出，包括临床和病理标准，临床表现为四肢近端对称性肌无力，CK升高和肌电图呈肌源性损害；病理特征为大量的肌细胞坏死，极少的炎症浸润或无炎症浸润；符合所有上述临床和病理特征可诊断IMNM。2017年ENMC对IMNM的诊断标准进行了修订，该标准包括临床、血清和病理标准，临床标准与200
33、4年ENMC标准相同，血清标准包括抗SRP抗体和HMGCR抗体阳性，病理标准见上述辅助检查的肌肉病理部分。需要注意的是，对抗SRP或抗HMGCR抗体阳性的患者不一定需要肌活检来诊断IMNM，但对血清阴性的IMNM患者则必需肌活检来确诊。（二）鉴别诊断肌细胞坏死并不是IMNM特异性的改变，各种肌肉受损的疾病也可能存在坏死肌纤维。在IIM的其他亚型如DM、ASS、与肌炎并存的重叠综合征中也可见到肌细胞坏死，但DM的特征性皮疹，ASS和重叠综合征常伴的肌肉外器官受累，和他们的所特有的自身抗体（见各章节内容）有助于鉴别IMNM与IIMs其他亚型。此外，在许多其他导致肌细胞坏死的情况（如代谢性肌病或毒物
34、暴露损伤等）也可见到大量肌细胞坏死，而MHC-类抗原在未坏死肌细胞膜上表达、补体在未坏死肌细胞膜沉积在其他肌病如感染性肌病、先天性肌病、肌营养不良等中也可见到，而肌活检可提供肌组织特征性的病理学信息，无疑在这些肌病的鉴别诊断中具有重要价值和不可替代的作用。此外，对疑诊遗传性、先天性、代谢性肌病的患者，结合具体的临床表现，有目的地进行相关基因检测对这类疾病的诊断及与IMNM的鉴别也有重要意义。肌活检和基因检测是两个不同的检查手段，在等待基因检测结果前开展肌活检检测，可为相关基因检测提供重要的线索，并为基因检测结果的分析提供重要的病理学依据。四、治疗方案及原则目前尚无关于IMNM的任何随机、盲态、
35、对照临床试验来证实对IMNM有效的治疗药物，目前所有的治疗均是基于经验性治疗和来自于回顾性、观察性的研究结果或专家共识。01糖皮质激素糖皮质激素是治疗IMNM的基础药物，但激素的用法尚无统一标准，一般初始剂量为醋酸泼尼松1 mg/kg/d或等效剂量的其他糖皮质激素，最大量一般不超过醋酸泼尼松80 mg/d。伴有吞咽障碍和/或行走困难的严重IIM，先静脉注射，然后改为口服。对严重病例可初始应用甲基强的松龙0.5-1 g/d*3d冲击治疗，随后改为醋酸泼尼松1mg/kg/d。患者常在用药1月后症状出现改善，然后开始递减糖皮质激素用量至有效的最低剂量维持。02免疫抑制剂糖皮质激素单一疗法常不足以控制
36、大多数IMNM患者的病情，绝大多数IMNM患者在开始治疗的1个月内，除糖皮质激素外还需要联合免疫抑制剂治疗。甲氨蝶呤是最常用的二线药物，应在IMNM初始治疗时或开始治疗的1个月内应用，用量为0.3 mg/kg/w。其他常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和环孢霉素A等，可帮助减少糖皮质激素的用量。03静脉免疫球蛋白注射(IVIg)2017年ENMC关于IMNM诊断和治疗指南中建议，对于抗SRP阳性和抗HMGCR阳性IMNM患者，如果在治疗后6个月内未观察到足够的反应，除上述糖皮质激素和免疫抑制剂外，还应使用静脉注射免疫球蛋白治疗，IVIG用法为2 g/kg/m，分3-5天用完，至少应用不
37、少于3个月。而在无症状的抗HMGCR阳性伴CK升高的患者，单独应用IVIG可能有效，但不推荐在其他类型的IMNM中单独应用IVIG来治疗。此外，IVIG还可用于治疗肿瘤相关的IMNM。04靶向治疗回顾性研究显示，利妥昔单抗可替代甲氨蝶呤治疗难治性的抗SRP阳性的IMNM，但利妥昔单抗对抗HMGCR阳性IMNM未显示出显著的疗效。抗SRP或抗HMGCR抗体在IMNM中的致病作用的基础研究提示肌细胞坏死与经典补体途径的激活有关，因此推测未来靶向在产生抗体的细胞的治疗策略如抗CD38单克隆抗体（针对浆细胞）或补体系统（抗C5抗体）可能是有希望的治疗IMNM的方法，但需要开展随机对照的临床试验以验证。
38、05其他治疗除药物治疗外，所有的IMNM患者均可通过物理治疗来恢复肌力。物理治疗对于预防肌肉损伤很重要。药物治疗可以控制疾病活动，阻止肌肉损伤进展，但对肌肉功能的修复没有直接影响，而物理治疗对疾病活动没有负面影响，可以改善肌肉功能。在与他汀类药物暴露相关的抗HMGCR阳性的IMNM患者中，再使用他汀类药物可能使疾病复发，对需要降脂治疗的患者，可使用他汀类药物的安全替代品来降低患者的胆固醇水平。对治疗与恶性肿瘤相关的血清阴性IMNM，应做特殊考虑，因大剂量的糖皮质激素和/或免疫抑制剂可能与肿瘤手术或化疗相矛盾。此外，不建议将免疫检查点抑制剂用于治疗有活动性自身免疫性肌病的肿瘤患者。五、预后IMN
39、M是一种慢性疾病，病程较长。恶性肿瘤和心肌受累是IMNM患者常见的死亡原因。在未经治疗或长期治疗无效的IMNM患者中，常见到肌肉萎缩和持续性肌无力，最终致残。肌肉损伤的严重程度取决于从症状出现到开始治疗的时间和疾病持续的时间。有研究显示IMNM患者在免疫调节治疗两年后，约四分之一血清阳性的患者日常生活仍有困难。所有血清类型中，抗SRP抗体阳性的患者预后最差，只有一半患者在治疗4年后接近或达到完全正常的肌力。需要注意的是，所有暴露于高累积剂量糖皮质激素的IMNM患者患动脉粥样硬化疾病的风险增加。IMNM疾病持续时间长，大多数患者在确诊数年后仍需要免疫抑制剂或免疫调节药物治疗，治疗带来的副作用和不
40、断累积的并发症也最终影响患者的预后。总之，对IIMs的临床疾病谱的认识从以肌无力为主要表现的疾病已经演变为多器官受累的全身炎症性疾病。肌炎特异性自身抗体有助于疾病的临床分型、治疗方案的制定。六、要点特发性炎症性肌病（IIMs）的临床谱已从以肌无力为主要表现的疾病演变为累及多器官的全身性炎症性疾病。肌炎特异性自身抗体（MSAs）有助于IIMs的诊断、分类，肌肉活检组织病理学和免疫组化在许多情况下仍有助于排除其他肌病。抗合成酶综合征的特征是肌炎、间质性肺病、技工手、关节炎和雷诺现象以及抗合成酶抗体。免疫介导坏死性肌病以坏死肌纤维为主要特征，通常伴有少量或无炎症细胞浸润，通常有抗SRP抗体阳性、抗HMGCR抗体阳性及肌炎特异性自身抗体阴性三种亚型。