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1、基因、環境暴露與疾病主講人:黃紋娟台大微生物所碩士日期:2008年10月16號 基因概述基因與疾病之相關性基因、環境暴露與疾病之相關性什麼是基因？基因是一段具有特殊功能的DNA(去氧核糖核酸)，為控制性狀的基本遺傳單位，可由一代傳到下一代。http:/biotech.nstm.gov.tw/08/083.asp?str=Genetic%20Map什麼是DNA?DNA(去氧核醣核酸)由核苷酸重複排列組成的長鍊聚合物。四種核苷酸核苷酸:指一個核苷加上一個或多個磷酸基團。核苷:指一個鹼基加上一個糖類分子。鹼基:Adenine A 腺膘呤 Thymine T 胸腺嘧啶 Cytosine C 胞嘧啶 G
2、uanine G 鳥糞膘呤 http:/zh.wikipedia.org/wiki/Image:DNA_chemical_structure_zh.png#filehistory 四種鹼基間存在著一個規則，四種鹼基間存在著一個規則，A A與與T T相對相對應，應，G G與與C C相對應，而膘呤與相對應，而膘呤與嘧啶嘧啶間的間的氫氫鍵力量能使鍵力量能使DNADNA分子穩固。分子穩固。因為核苷酸只含有一個鹼基，所以我們因為核苷酸只含有一個鹼基，所以我們常以常以A A、T T、C C、G G的縮寫來代表核苷酸。的縮寫來代表核苷酸。而而DNADNA上鹼基排列的次序，即稱為上鹼基排列的次序，即稱為DNA
3、DNA的序列。的序列。http:/biotech.nstm.gov.tw/02/023.aspJames Dewey WatsonFrancis Harry Compton Crickhttp:/www.nlm.nih.gov/visibleproofs/galleries/technologies/dna_image_7.html andhttp:/biology.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371%2Fjournal.pbio.0020419&ct=1 http:/www.pbs.org/wgbh/nova
4、/photo51/anat-flash.html DNA-雙股螺旋結構http:/en.wikipedia.org/wiki/Image:DNA_orbit_animated.gif中心法則DNARNA蛋白質轉錄轉譯複製http:/biotech.nstm.gov.tw/03/032.asp染色體構造圖activity.ntsec.gov.tw/./content/gene_cc5.html人類有23對染色體，其中有22對為體染色體，2條為性染色體。在人類的所有染色體上，約存在著20000-25000個基因，而且每對染色體上，存在的基因種類及數量並不相同。有時單一個基因便能控制一種性狀的表現，
5、然而，大部分的生理性狀，都是由一系列相關的基因一同調控而表現的。人類基因體計畫美國科學家Renato Dulbecco在1985年時提出美國政府1990年正式地推行目的:透過國際實驗室的合作，描繪出人類基因體的遺傳圖和物理圖，並且定出人類DNA的全部核苷酸序列。2000年完成了人類基因的定序草圖，並將基因資訊公開在美國國家生物資訊中心（NCBI）的基因資料庫裡。http:/zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw人類基因體計畫的重要發現人類基因體計
6、畫的重要發現:人類基因的數目遠少於預期人類基因的數目遠少於預期，基因大約有基因大約有20000-2500020000-25000。序列重複多：序列重複多：在人類基因體中在人類基因體中，98%98%以上序列都是所謂的以上序列都是所謂的“垃垃圾圾DNA”(junk DNA)DNA”(junk DNA)，分佈著分佈著300300多萬個長片段多萬個長片段重複序列重複序列。新研究發現新研究發現，這些重複這些重複DNADNA與演化與演化、發育有關發育有關，值值得進一步研究得進一步研究。http:/zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E
7、5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%B5%84&variant=zh-tw人類基因體計畫的重要發現:DNA為多型性(polymorphism)大多數對於人類遺傳變異的研究集中在單一核苷酸多型性（single nucleotide polymorphisms；SNPs），也就是DNA中的個別鹼基變換。科學家分析估計，在人類的真染色質（富含基因的染色質）中，平均每100到1000個鹼基會出現1個SNPs，不過密度並不均勻。http:/zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%B5%84&
8、variant=zh-tw單核苷酸多型性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）:DNA序列上發生的單個核苷酸鹼基之間的變異，在人群中這種變異的發生頻率至少大於1。基因突變（Gene Mutation）:DNA序列上發生的單個核苷酸鹼基之間的變異，在人群中這種變異的發生頻率至少小於1。基因型:一個生物體內所包含的基因，即該生物的細胞內所包含的、特有的那組基因。表現型:某一特定的物理外觀或成分。例如:一個人耳垂是否分離、植物的高度、人的血型等。基因變異與疾病單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳疾病。例如:唐氏症、苯酮尿症等。多重基因與環境共同影響所造成的遺傳疾病。
9、例如:許多種類的癌症。http:/zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E9%81%BA%E5%82%B3%E6%80%A7%E7%96%BE%E7%97%85&variant=zh-tw單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳疾病唐氏症:第21對染色體的三體現象，會導致包括學習障礙、智能障礙和殘疾等高度畸形。苯酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一種可遺傳的胺基酸代謝缺陷，患者肝臟中缺乏苯丙氨酸羥化酶，使得食物中的苯氨酸無法轉化為酪氨酸，而是經轉氨酶的作用轉化為苯丙酮酸，從而影響患者的大腦發育，從而引起智力障礙，並使患者出現皮膚白化、頭髮變黃、尿液
10、有鼠臭味等徵狀。http:/zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E5%94%90%E6%B0%8F%E7%97%87&variant=zh-twhttp:/zh.wikipedia.org/w/index.php?title=%E8%8B%AF%E9%85%AE%E5%B0%BF%E7%97%87&variant=zh-tw基因變異與疾病單一基因缺陷、染色體變異所引起的遺傳疾病。例如:唐氏症、苯酮尿症等。多重基因與環境共同影響所造成的遺傳疾病。例如:許多種類的癌症。為何不是所有吸菸者會得肺癌？為何有些婦女比其他人容易得乳癌？基因易感性與疾病發生相關的基因可稱
11、為易感性基因（Susceptibility Gene），而這些基因，因為個體的差異會有不同的型別，經流病研究顯示，某種特定的基因型較易產生疾病，其發生率比一般人高，稱為易感性基因型。基因、環境暴露與疾病生物標誌（Biomarkers）:泛指可以利用任何生物分析方式來測量正常人體生理反應、疾病發展過程、藥物生理反應及藥物安全性等，同時可以提供做為臨床上決策依據的生物特徵，例如代謝的中間產物、基因表現或是蛋白質表現等。Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 基因、環境暴露與疾病環境暴露體內劑量生物效應劑量
12、臨床前期生物效應臨床疾病媒介或代謝物DNA鍵結物蛋白質鍵結物基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛星不穩定性易感受性基因性/代謝性（，）修復營養條件免疫條件Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 生物標誌暴露標誌效應標誌易感性標誌Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 暴露標誌暴露環境中，外來化學物質（Xenobiotic compound）的含量及其與生物體之間之交互作用評估方法：監測周遭環境之化學和物理
13、物質分析（如食物、空氣、水和土壤分析），測量生物體內（如血液和尿液）外來化學物質等。Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 基因、環境暴露與疾病環境暴露體內劑量生物效應劑量臨床前期生物效應臨床疾病媒介或代謝物DNA鍵結物蛋白質鍵結物基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛星不穩定性易感受性基因性/代謝性（，）修復營養條件免疫條件Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 常見之致癌物質芳香族胺（aromatic
14、amines）、亞硝胺（nitrosamines）、含氯碳氫化合物（chlorinated hydrocarbons）、多環芳香烴（polycyclic aromatics）、放射性核種（radionuclides）、金屬粉塵（metal dusts）、黴菌（molds），和類固醇激素（steroid hormones）Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 效應標誌包含早期疾病發生前驅物或其他可能損害健康之事件發生。效應標誌著重於持續性的健康損害及可偵測出其含量。早期對於暴露之反應包括器官或組織功能
15、改變、基因突變，或染色體損害等。Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 基因、環境暴露與疾病環境暴露體內劑量生物效應劑量臨床前期生物效應臨床疾病媒介或代謝物DNA鍵結物蛋白質鍵結物基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛星不穩定性易感受性基因性/代謝性（，）修復營養條件免疫條件Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 易感性標誌個體或群組差異影響自身對於環境因子之反應。易感性標誌包含個體本身之基因特性和健康狀況
16、，因此導致對於外來物質有其不同的反應。Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 基因、環境暴露與疾病環境暴露體內劑量生物效應劑量臨床前期生物效應臨床疾病媒介或代謝物DNA鍵結物蛋白質鍵結物基因突變致癌基因活化腫瘤抑制基因活化微衛星不穩定性易感受性基因性/代謝性（，）修復營養條件免疫條件Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 易感性標誌第一型:個體差異導致體內新陳代謝反應不同（此反應可解除或增加化學物質毒性）第二
17、型:個體基因多型性造成細胞修護損害之能力不同第三型:先天性遺傳基因變異增加致癌風險Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 易感性標誌Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 第一型第二型第三型第一型-化學物質之代謝Phase I 與Phase II 酵素代謝關係示意圖第一型-化學物質之代謝Glutathione S-transferase（GST）酵素中常GSTM1之基因多型性。Glutathione S-tr
18、ansferase M1（GSTM1）：可解除環境當中致癌物之毒性，例如香菸中的多環芳香烴。GSTM1之基因型:對偶基因皆有，至少含有一個，對偶基因皆缺失。研究顯示，GSTM1對偶基因皆缺失會增加吸菸者膀胱癌的罹患率；反之對偶基因皆有會增加保護作用。Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 第二型-DNA傷害之修復GSTM1可清除自由基保護細胞DNA損傷。結果顯示，含有GSTM1基因的人，比沒有GSTM1基因的人耳蝸功能較佳，GSTM1可保護耳蝸聽覺受器 細胞抵抗噪音所造成的傷害。Rabinowitz
19、et al.(2002)証實GSTM1 基因缺失與噪音性聽障礙之間可能有相關。Hearing Research 173,p164-171,2002 第三型先天性遺傳基因變異遺傳因素是罹患乳癌的重要因素之一。家族成員擁有BRCA-1或BRCA-2致癌基因並且發生突變的結果。BRCA-1 或BRCA-2 致癌基因突變，是罹患乳癌的最高風險之一。帶有這種突變基因的婦女，終其一生罹患乳癌的風險高達百分之八十。環境、飲食習慣、生活形態也可能影響婦女罹患乳癌風險。例如:適量且長期的運動及低脂飲食會降低罹患乳癌的風險。Environmental Health Perspectives Volume 102,
20、Number 1,January 1994 Environmental Health Perspectives Volume 102,Number 1,January 1994 常見常見基因多型性之檢測方法基因多型性之檢測方法 限制片段長度多型性（限制片段長度多型性（RFLPRFLP）聚合聚合酶酶鏈鎖反應鏈鎖反應（PCRPCR ）單核苷酸多型性（單核苷酸多型性（SNPSNP）限制片段長度多型性（限制片段長度多型性（RFLPRFLP）vschool.scu.edu.tw/./genetics/ge073.htm聚合聚合酶酶鏈鎖反應鏈鎖反應（PCRPCR ）http:/zh.wikipedia.org/w/index.php?title=PCR&variant=zh-tw單核苷酸多型性（SNP）為了了解疾病之遺傳基礎，國際間建立了相關的基因標記資料庫，並產生人類SNP圖譜，目的為比較病患族群與正常族群間之基因多型性。單核單核苷苷酸多型性（酸多型性（SNPSNP）http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=snpThanksThanks