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1、第第 十十 章章基因变异与疾病基因变异与疾病10/30/202210/30/20221 1l l性状：指生物所具有的形态、功能或生化的特点。生物世代相传的不是性状，而是决定性状的基因。l l变异：遗传信息在传递过程中如果基因的组成或结构发生改变，将引起生物性状的改变，即变异。基因变异是生物界普遍存在的现象。10/30/202210/30/20222 2基因变异是人类遗传病产生的根源基因变异是人类遗传病产生的根源基因变异是人类遗传病产生的根源基因变异是人类遗传病产生的根源l l生殖系突变：遗传病生殖系突变：遗传病l l体细胞突变：引发肿瘤的重要因素体细胞突变：引发肿瘤的重要因素10/30/202
2、210/30/20223 3第 一 节基因变异的基本概念基因变异的基本概念10/30/202210/30/20224 4基因变异：基因变异：DNADNA的序列组成或结构的序列组成或结构在遗传信息传递过程中发生了改在遗传信息传递过程中发生了改变，也称为基因突变。变，也称为基因突变。10/30/202210/30/20225 5一、基因变异包括一、基因变异包括DNADNA多态性和致病突变多态性和致病突变l l人体基因组中大约每隔人体基因组中大约每隔200200 500bp500bp即有一次即有一次DNADNA序列发生变异。人群中个体间不同的身序列发生变异。人群中个体间不同的身高、相貌特征的差异，其
3、分子基础可以理高、相貌特征的差异，其分子基础可以理解为遗传多态性。解为遗传多态性。l l遗传多态性遗传多态性是指在给定的基因座位上，存是指在给定的基因座位上，存在着多个（一个以上）正常等位基因，或在着多个（一个以上）正常等位基因，或表现为不同的单核苷酸多态性（表现为不同的单核苷酸多态性（SNPSNP）；任）；任何等位基因或何等位基因或SNPSNP在人群中的频率大于在人群中的频率大于1%1%。10/30/202210/30/20226 6l l单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNPSNP）：）：给定人群中基给定人群中基因组的给定位点发现的单核苷酸变异，人因组的给定位点发现的单核苷酸变异，人群中出
4、现的频率大于群中出现的频率大于1%1%。l l拷贝数变异（拷贝数变异（CNVCNV）：）：人类基因组中大小人类基因组中大小从大于从大于1Kb1Kb到超过到超过MbMb不等的不等的DNADNA片段的拷贝片段的拷贝数变异，人群中出现的频率大于数变异，人群中出现的频率大于1%1%。10/30/202210/30/20227 7l l致病突变致病突变是指那些导致人类遗传病发生的是指那些导致人类遗传病发生的基因变异，这类基因突变主要发生在人类基因变异，这类基因突变主要发生在人类基因组的结构基因上；致病突变的频率通基因组的结构基因上；致病突变的频率通常很低。常很低。l l发生在结构基因上的基因突变若不影响
5、基发生在结构基因上的基因突变若不影响基因功能，称为因功能，称为中性突变中性突变。10/30/202210/30/20228 8l l多态性着重说明多态性着重说明DNADNA序列在人群中不序列在人群中不同个体、不同等位基因间的差异性，同个体、不同等位基因间的差异性，而致病突变则强调遗传变异会引起而致病突变则强调遗传变异会引起基因功能的显著改变。基因功能的显著改变。10/30/202210/30/20229 9二、人基因组中有多种类型的基因突变二、人基因组中有多种类型的基因突变l l根据根据DNA序列变异的物理形态及其对序列变异的物理形态及其对基因功能的影响，人类的基因变异大致基因功能的影响，人类
6、的基因变异大致可以分为：可以分为：l l点突变点突变点突变点突变l l大片段突变大片段突变大片段突变大片段突变l l短串联重复突变短串联重复突变短串联重复突变短串联重复突变l l拷贝数变异拷贝数变异拷贝数变异拷贝数变异10/30/202210/30/2022101010/30/202210/30/2022111110/30/202210/30/20221212动态突变动态突变指指DNADNA中的核苷酸（主要为三核苷酸）重复中的核苷酸（主要为三核苷酸）重复序列的拷贝数发生扩增而产生的突变。序列的拷贝数发生扩增而产生的突变。动态突变伴随着世代的传递而不断积累，动态突变伴随着世代的传递而不断积累，重
7、复序列的拷贝数逐渐增多，因此，由动重复序列的拷贝数逐渐增多，因此，由动态突变所致的遗传病，将随着重复序列的态突变所致的遗传病，将随着重复序列的拷贝数增多，表现出逐代增加发病率或致拷贝数增多，表现出逐代增加发病率或致病严重性的特点。病严重性的特点。10/30/202210/30/20221313 动态突变的发生是一种动态突变的发生是一种多步骤多步骤过程。过程。首先包括重复拷贝数或碱基组成首先包括重复拷贝数或碱基组成发生低频率发生低频率的、少量的改变的、少量的改变，从而产生相对不稳定数量，从而产生相对不稳定数量的完全重复序列。的完全重复序列。随着重复拷贝数的进一步增加，这些含随着重复拷贝数的进一步
8、增加，这些含重复序列的重复序列的等位基因将变得不稳定等位基因将变得不稳定。在动态。在动态突变疾病的病例中突变疾病的病例中,存在发病年龄与重复序存在发病年龄与重复序列拷贝数的关系。列拷贝数的关系。10/30/202210/30/20221414 脆性脆性X X综合征基因综合征基因(FMR-1)(FMR-1)的分离及其特的分离及其特征的研究表明，在其征的研究表明，在其55非编码区有一段不稳非编码区有一段不稳定的定的DNADNA序列，序列，由由(CGG)n(CGG)n三核苷酸串联重复三核苷酸串联重复序列组成。序列组成。在在正常群体正常群体中，正常中，正常X X染色体染色体(CGG)n(CGG)n的的
9、拷贝数为拷贝数为6 65454；高于此拷贝数而又未发病者；高于此拷贝数而又未发病者称为称为携带者携带者，其拷贝数为，其拷贝数为6060200200；患者患者的为的为20020020002000。10/30/202210/30/20221515 动动态态突突变变的的类类型型除除了了三三核核苷苷酸酸重重复复扩扩增增以以外外，其其他他类类型型重重复复碱碱基基片片段段的的扩扩增增也也可可致致病病。例例如如,已已发发现现脆脆性性位位点点FRA16BFRA16B的的产产生生是是由由于于一一段段三三十十三三核核苷苷酸酸长长的的富富含含ATAT的的小小卫卫星星DNADNA重复所致。重复所致。现现已已发发现现其
10、其他他小小卫卫星星 DNADNA重重复复也也与与疾疾病病有有关关，如如可可变变数数串串联联重重复复(VNTR)(VNTR)与与糖糖尿尿病病发生等。发生等。10/30/202210/30/20221616 目目前前,发发现现有有近近2020种种遗遗传传病病和和脆脆性性位位点点与动态突变有关，与动态突变有关，脆性脆性X X综合征综合征(FraX)(FraX)遗传性脊髓小脑型共济失调遗传性脊髓小脑型共济失调 肌强直性肌萎缩肌强直性肌萎缩(DM)(DM)Huntington Huntington舞蹈病舞蹈病(HD)(HD)脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调 I I型型(SCAl)(SCAl)脊髓小脑共济
11、失调脊髓小脑共济失调 III III型型(SCA3)(SCA3)脆性脆性X X染色体染色体 E(FRAXE)E(FRAXE)齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)(DRPLA)脊髓延髓肌萎缩脊髓延髓肌萎缩(SBMA)(SBMA)这种新突变机制的发现明确了早现和不完全外显的分子机制。这种新突变机制的发现明确了早现和不完全外显的分子机制。10/30/202210/30/20221717座位异质性座位异质性座位异质性座位异质性不同基因座位上的突变引起同一种遗传病的现象，不同基因座位上的突变引起同一种遗传病的现象，不同基因座位上的突变引起同一种遗传病的现象，不同基因
12、座位上的突变引起同一种遗传病的现象，称为称为称为称为座位异质性座位异质性座位异质性座位异质性。即即即即表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的基因型。由但可能具有不同的基因型。由但可能具有不同的基因型。由但可能具有不同的基因型。由于遗传基础不同，于遗传基础不同，于遗传基础不同，于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重
13、程度、预后以及复发风险等都可能不同。重程度、预后以及复发风险等都可能不同。重程度、预后以及复发风险等都可能不同。重程度、预后以及复发风险等都可能不同。10/30/202210/30/20221818例如例如l l两个先天聋哑患者婚配，生出并不聋哑的两个先天聋哑患者婚配，生出并不聋哑的孩子，原因是由于父母的聋哑基因并不在孩子，原因是由于父母的聋哑基因并不在同一基因座位所致。同一基因座位所致。l lP aaBB X AAbbP aaBB X AAbb 聋哑聋哑 聋哑聋哑l lF1 AaBbF1 AaBb 正常正常l l同是先天聋哑，由不同基因所致，可见先同是先天聋哑，由不同基因所致，可见先天聋哑具
14、有高度异质性。天聋哑具有高度异质性。10/30/202210/30/20221919等位基因异质性：等位基因异质性：指同一基因座位上相同指同一基因座位上相同基因的不同突变方式可以引起不同疾病的基因的不同突变方式可以引起不同疾病的现象。现象。如人如人-珠蛋白基因突变，有的引起镰状细珠蛋白基因突变，有的引起镰状细胞贫血，有的导致胞贫血，有的导致-地中海贫血。地中海贫血。10/30/202210/30/20222020基因组印记基因组印记哺乳类基因组中的某些等位基因可因来自哺乳类基因组中的某些等位基因可因来自父方或母方的不同而呈现差异性表达，这父方或母方的不同而呈现差异性表达，这种现象称为基因组印记
15、（种现象称为基因组印记（genomic genomic imprintingimprinting）。）。10/30/202210/30/20222121uu根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲代传给子代，无论携带这个性状的基因或代传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体是来自父方或母方，所产生的表型染色体是来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。效应是相同的。uu但是目前发现同一种染色体（或基因）的但是目前发现同一种染色体（或基因）的改变由于不同性别的亲代传给子女时可以改变由于不同性别的亲代传给子女时可以引起不同的疾病。引起不同的疾病。uu某些常染色体显性
16、遗传病的发病年龄和病某些常染色体显性遗传病的发病年龄和病情轻重似乎与传递基因亲本有关。情轻重似乎与传递基因亲本有关。10/30/202210/30/20222222例如：例如：慢性进行性舞蹈病患者慢性进行性舞蹈病患者,发病年龄一般在发病年龄一般在30-5030-50岁，但有岁，但有5 5-10-10患者在患者在2020岁以前发岁以前发病，且病情严重，这些患者致病基因均由病，且病情严重，这些患者致病基因均由父亲遗传。而母亲遗传者，子女发病年龄父亲遗传。而母亲遗传者，子女发病年龄多在多在40-5040-50岁。岁。这种现象很难用经典的孟德尔定律来解这种现象很难用经典的孟德尔定律来解释，也不能用性连
17、锁遗传、线粒体遗传及释，也不能用性连锁遗传、线粒体遗传及多基因遗传来回答。多基因遗传来回答。10/30/202210/30/20222323 近年来，揭示了一种新的遗传现象，即近年来，揭示了一种新的遗传现象，即近年来，揭示了一种新的遗传现象，即近年来，揭示了一种新的遗传现象，即基因组基因组基因组基因组印记，印记，印记，印记，亦称亦称亦称亦称遗传印记遗传印记遗传印记遗传印记，是指来自双亲的基因或染，是指来自双亲的基因或染，是指来自双亲的基因或染，是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方色体
18、存在着功能上的差异，因而子女中来自父方与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。换言之换言之换言之换言之,遗传印记是一种遗传印记是一种遗传印记是一种遗传印记是一种依赖于配子起源的某依赖于配子起源的某依赖于配子起源的某依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象些等位基因的修饰现象些等位基因的修饰现象些等位基因的修饰现象
19、。一些基因在精子生成过。一些基因在精子生成过。一些基因在精子生成过。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。10/30/202210/30/20222424 遗传印记现象已在哺乳动物和人类中被遗传印记现象已在哺乳动物和人类中被确认，但对印记现象的机理仍然了解的很确认，但对印记现象的机理仍然了
20、解的很少。据推测少。据推测DNADNA的甲基化可能是遗传印记的的甲基化可能是遗传印记的分子机制之一。分子机制之一。在精子和卵子中一些基因甲基化程度不在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印记）的基因不表达同，高度甲基化（被印记）的基因不表达或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生去甲基化时，这些基因即开始表达。去甲基化时，这些基因即开始表达。10/30/202210/30/20222525基因组印记的证据基因组印记的证据:（1 1）首先取自鼠合子的首先取自鼠合子的原核移植实验原核移植实验，如果从受精卵中如果从受精卵中移去雄性原核移去雄性原核而代之以
21、雌性而代之以雌性原核，结果胚胎不能正常发育；原核，结果胚胎不能正常发育；同样，如果同样，如果移去雌性原核移去雌性原核而代之以雄性而代之以雄性原核，胚胎发育也是异常的。原核，胚胎发育也是异常的。反之，含有来自双亲的移植原核的合子反之，含有来自双亲的移植原核的合子却可以正常发育。却可以正常发育。10/30/202210/30/20222626u实验结果说明，实验结果说明，父系基因组与母系基因组父系基因组与母系基因组含有胚胎发育所需要的不同的信息含有胚胎发育所需要的不同的信息，小鼠的，小鼠的正常胚胎发育需要分别来自雄性和雌性双方正常胚胎发育需要分别来自雄性和雌性双方的一套染色体。的一套染色体。u近期
22、的研究表明，父源的遗传信息近期的研究表明，父源的遗传信息对维持对维持胚胎十分必要胚胎十分必要，而母源的遗传信息，而母源的遗传信息对于受精对于受精卵的早期发育是关键的卵的早期发育是关键的。10/30/202210/30/20222727 （2 2）人人类类的的某某些些情情况况:如如葡葡萄萄胎胎往往往往并并不不表表现现染染色色体体的的异异常常，但但事事实实上上含含有有同同样样两两条条父父源源性性的的染染色色体体，由由于于缺缺少少母母源源染染色色体体，导导致致严严重重的的滋滋养层细胞的增生，而胚胎细胞缺如；养层细胞的增生，而胚胎细胞缺如；卵卵巢巢畸畸胎胎瘤瘤通通常常是是二二倍倍体体，然然而而染染色色
23、体体均均为为母母源源性性，所所以以也也发发育育异异常常。事事例例表表明明，一一些些基基因因的的表表达达依依赖赖于于提提供供这这些些基基因因来来源源的的双双亲亲的的性性别别，正正常常的的胚胚胎胎发发育育需需要要来来自自父父母母双双方方的的平平衡衡的的一一组组基因。基因。10/30/202210/30/20222828 19841984年年McCrathMcCrath等用等用人工单性生殖人工单性生殖的方法产的方法产生了两种特殊类型的小鼠胚胎，一种小鼠胚胎生了两种特殊类型的小鼠胚胎，一种小鼠胚胎的的全部染色体来自雄性亲本全部染色体来自雄性亲本，另一种小鼠胚胎，另一种小鼠胚胎的的全套染色体全部来自雌性
24、亲本全套染色体全部来自雌性亲本。两类小鼠均。两类小鼠均在发育期死亡。在发育期死亡。10/30/202210/30/20222929u 单单亲亲二二体体(uniparentaluniparental disomydisomy)是是指指一一个个个个体体具具有有正正常常的的二二倍倍体体染染色色体体，但但只只是是继继承承了了双双亲亲一一方方的的一一对对同同源源染染色色体体，或或者者是是来来自自父父母母一一方方的的染染色色体体片片段段被被另另一一方方的的同源部分取代。同源部分取代。10/30/202210/30/20223030（3 3）人人类类的的某某些些染染色色体体异异常常与与畸畸变变染染色色体体的
25、亲缘有关。的亲缘有关。在在人人类类中中发发现现基基因因组组印印记记的的证证据据是是对对Prader-WilliPrader-Willi综综合合征征(PWSPWS，又又称称低低肌肌张张力力低低智智能能性性发发育育低低下下肥肥胖胖综综合合征征)和和AngelmanAngelman综综合合征征(ASAS，曾曾称称愉愉快快木木偶偶综综合合征征)两种罕见综合征的研究。两种罕见综合征的研究。10/30/202210/30/20223131u PWSPWS和和ASAS的的发发生生具具有有相相同同的的病病因因：1515号号染染色色体体长臂缺失，长臂缺失，del(15)(q11del(15)(q11q13)q1
26、3)。u当当患患儿儿缺缺失失的的第第1515号号染染色色体体来来自自父父亲亲，则则表表现现为为PWSPWS；若若来来自自母母亲亲，则则表表现现为为ASAS。即即PWSPWS患患者者缺缺失失了了父父源源的的1515号号染染色色体体缺缺失失片片段段上上的的基基因因。ASAS患患者缺失了母源的者缺失了母源的1515号染色体缺失片段上的基因号染色体缺失片段上的基因。u这这两两种种综综合合征征缺缺失失片片段段的的父父母母来来源源的的明明显显差差异异，提示由印记所致的相同基因的不同表达的可能性。提示由印记所致的相同基因的不同表达的可能性。10/30/202210/30/2022323210/30/2022
27、10/30/20223333PWSAS10/30/202210/30/2022343410/30/202210/30/20223535 遗传印记一般发生在哺乳动物的配子形成期，遗传印记一般发生在哺乳动物的配子形成期，而且是可以逆转的。它不是一种突变，也不而且是可以逆转的。它不是一种突变，也不是永久的变化。是永久的变化。印记持续在一个个体的一生中，在下一代配印记持续在一个个体的一生中，在下一代配子形成时，旧的印记可以消除，并且发生新子形成时，旧的印记可以消除，并且发生新的印记。的印记。10/30/202210/30/2022363610/30/202210/30/20223737 因印记效应，有
28、些单基因遗传病的表现度和因印记效应，有些单基因遗传病的表现度和外显率受到突变基因的亲代来源的影响。外显率受到突变基因的亲代来源的影响。如如HuntingtonHuntington舞蹈病的舞蹈病的基因如果由父亲传递基因如果由父亲传递来，则多数家系子女的发病年龄比父亲发病年龄来，则多数家系子女的发病年龄比父亲发病年龄提前提前，有些子女发病年龄可提前到，有些子女发病年龄可提前到2424岁左右岁左右(多数多数发病年龄在发病年龄在35354040岁之间岁之间)；如该病的致病；如该病的致病基因由基因由母亲传递母亲传递,则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄相同相同。10/30
29、/202210/30/20223838 遗传病的基因组印记效应遗传病的基因组印记效应 疾疾 病病 染色体定位染色体定位 印记效应印记效应Huntington舞蹈病舞蹈病 4 父源传递发病年龄提前父源传递发病年龄提前脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调 6 父源传递发病年龄提前父源传递发病年龄提前强直性肌萎缩强直性肌萎缩 19 母源传递症状严重、发病提前母源传递症状严重、发病提前神经纤维瘤神经纤维瘤I 17 母源传递症状加重母源传递症状加重神经纤维瘤神经纤维瘤II 22 母源传递发病年龄提前母源传递发病年龄提前10/30/202210/30/2022393910/30/202210/30/202
30、24040第第 二二 节节基因变异的生物学效应基因变异的生物学效应10/30/202210/30/20224141一、一、DNADNA变异可使基因功能减弱变异可使基因功能减弱l l单倍型不足单倍型不足l l一个配子中全部染色体的总和为一个配子中全部染色体的总和为一个配子中全部染色体的总和为一个配子中全部染色体的总和为单倍体单倍体单倍体单倍体；人体；人体；人体；人体二倍体细胞中成对染色体中的一条染色体的全二倍体细胞中成对染色体中的一条染色体的全二倍体细胞中成对染色体中的一条染色体的全二倍体细胞中成对染色体中的一条染色体的全部基因组可称做单倍型。部基因组可称做单倍型。部基因组可称做单倍型。部基因组
31、可称做单倍型。l l一条染色体上紧密连锁的一组一条染色体上紧密连锁的一组一条染色体上紧密连锁的一组一条染色体上紧密连锁的一组SNPSNPSNPSNP位点组成的基位点组成的基位点组成的基位点组成的基因单位称作因单位称作因单位称作因单位称作单倍型单倍型单倍型单倍型。l l单倍型不足单倍型不足单倍型不足单倍型不足是指给定基因的两个拷贝中的一个是指给定基因的两个拷贝中的一个是指给定基因的两个拷贝中的一个是指给定基因的两个拷贝中的一个等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维
32、持正常的细胞功能。产物不足以维持正常的细胞功能。产物不足以维持正常的细胞功能。产物不足以维持正常的细胞功能。10/30/202210/30/20224242l lHDRHDRHDRHDR是一种常染色体显性遗传的综合症，症状为家是一种常染色体显性遗传的综合症，症状为家是一种常染色体显性遗传的综合症，症状为家是一种常染色体显性遗传的综合症，症状为家族性甲状旁腺低功，感觉神经性耳聋以及肾发育族性甲状旁腺低功，感觉神经性耳聋以及肾发育族性甲状旁腺低功，感觉神经性耳聋以及肾发育族性甲状旁腺低功，感觉神经性耳聋以及肾发育不良。不良。不良。不良。l l对不同对不同对不同对不同HDRHDRHDRHDR家族患者
33、的遗传分析发现关键是染色体家族患者的遗传分析发现关键是染色体家族患者的遗传分析发现关键是染色体家族患者的遗传分析发现关键是染色体10p10p10p10p一个区域（命名为一个区域（命名为一个区域（命名为一个区域（命名为HDR1HDR1HDR1HDR1）的半合子状态。进一）的半合子状态。进一）的半合子状态。进一）的半合子状态。进一步的研究将步的研究将步的研究将步的研究将HDRHDRHDRHDR的片段缩至包含的片段缩至包含的片段缩至包含的片段缩至包含GATA3GATA3GATA3GATA3基因的一个基因的一个基因的一个基因的一个200kb200kb200kb200kb的区域内。在患者中发现了该区域的
34、缺失或的区域内。在患者中发现了该区域的缺失或的区域内。在患者中发现了该区域的缺失或的区域内。在患者中发现了该区域的缺失或单个核苷酸改变。单个核苷酸改变。单个核苷酸改变。单个核苷酸改变。l l有可能有可能有可能有可能GATA3GATA3GATA3GATA3对甲状旁腺，听觉系统以及肾脏的胚对甲状旁腺，听觉系统以及肾脏的胚对甲状旁腺，听觉系统以及肾脏的胚对甲状旁腺，听觉系统以及肾脏的胚胎发育及其重要。胎发育及其重要。胎发育及其重要。胎发育及其重要。10/30/202210/30/2022434310/30/202210/30/2022444410/30/202210/30/20224545l l儿童
35、遗传性白内障儿童遗传性白内障HSF4HSF4基因突变；基因突变；HSF4HSF4基因产物是热休克蛋基因产物是热休克蛋白转录因子，可以调控白转录因子，可以调控HSP70HSP70，HSP90aHSP90a和和HSP27HSP27基因的表达。基因的表达。HSFHSF基因的错义突变会导致基因的错义突变会导致HSF4HSF4蛋白的蛋白的DNADNA结合模体发生变化，使得该蛋白与结合模体发生变化，使得该蛋白与DNADNA分子分子的结合能力降低，从而下调的结合能力降低，从而下调HSPHSP基因的转录基因的转录水平。水平。10/30/202210/30/2022464610/30/202210/30/202
36、2474710/30/202210/30/2022484810/30/202210/30/20224949l l遗传性长遗传性长Q-TQ-T间期综合症间期综合症l l抑癌基因变异相关的肿瘤发生机制：野生抑癌基因变异相关的肿瘤发生机制：野生型等位基因拷贝存在并表达的情况下，抑型等位基因拷贝存在并表达的情况下，抑癌基因编码的突变体蛋白通过抑制野生型癌基因编码的突变体蛋白通过抑制野生型蛋白的活性而产生显性负效应。蛋白的活性而产生显性负效应。10/30/202210/30/20225050二、二、DNADNA变异可使基因功能增强变异可使基因功能增强l l转录增强作用转录增强作用l l一部分调节序列的变
37、异会增强基因转录，使基一部分调节序列的变异会增强基因转录，使基一部分调节序列的变异会增强基因转录，使基一部分调节序列的变异会增强基因转录，使基因表达水平提高，产生异常表型。因表达水平提高，产生异常表型。因表达水平提高，产生异常表型。因表达水平提高，产生异常表型。l l一些转录因子与某些一些转录因子与某些一些转录因子与某些一些转录因子与某些DNADNA特异序列结合，可抑特异序列结合，可抑特异序列结合，可抑特异序列结合，可抑制基因转录活性。如果该转录因子编码基因发制基因转录活性。如果该转录因子编码基因发制基因转录活性。如果该转录因子编码基因发制基因转录活性。如果该转录因子编码基因发生变异或者与之结
38、合的生变异或者与之结合的生变异或者与之结合的生变异或者与之结合的DNADNA特异序列产生突变，特异序列产生突变，特异序列产生突变，特异序列产生突变，都会影响其结合性能，从而使该调节基因对其都会影响其结合性能，从而使该调节基因对其都会影响其结合性能，从而使该调节基因对其都会影响其结合性能，从而使该调节基因对其调节的下游靶基因失去转录抑制作用，从而产调节的下游靶基因失去转录抑制作用，从而产调节的下游靶基因失去转录抑制作用，从而产调节的下游靶基因失去转录抑制作用，从而产生转录增强的效应。生转录增强的效应。生转录增强的效应。生转录增强的效应。10/30/202210/30/2022515110/30/
39、202210/30/20225252l l剂量效应剂量效应l l基因拷贝数变异是使基因功能增强的主要机制基因拷贝数变异是使基因功能增强的主要机制基因拷贝数变异是使基因功能增强的主要机制基因拷贝数变异是使基因功能增强的主要机制之一。之一。之一。之一。l l基因重复可导致基因过度表达。如腓骨肌萎缩基因重复可导致基因过度表达。如腓骨肌萎缩基因重复可导致基因过度表达。如腓骨肌萎缩基因重复可导致基因过度表达。如腓骨肌萎缩病（病（病（病（CMTCMT）中的）中的）中的）中的CMT1ACMT1A型就是由基因重复而导型就是由基因重复而导型就是由基因重复而导型就是由基因重复而导致的常染色体显性遗传病。致的常染色
40、体显性遗传病。致的常染色体显性遗传病。致的常染色体显性遗传病。l l基因的剂量效应也是解释肿瘤发生机制的基本基因的剂量效应也是解释肿瘤发生机制的基本基因的剂量效应也是解释肿瘤发生机制的基本基因的剂量效应也是解释肿瘤发生机制的基本理论基础之一。理论基础之一。理论基础之一。理论基础之一。10/30/202210/30/2022535310/30/202210/30/2022545410/30/202210/30/20225555复杂性状疾病的基本原理复杂性状疾病的基本原理10/30/202210/30/20225656一、微效基因与数量性状位点（一、微效基因与数量性状位点（QTLQTL）（一）多因
41、素遗传的基本模式（一）多因素遗传的基本模式（一）多因素遗传的基本模式（一）多因素遗传的基本模式1.1.1.1.累加模式累加模式累加模式累加模式多基因遗传的性状称为多基因遗传的性状称为多基因遗传的性状称为多基因遗传的性状称为数量性状数量性状数量性状数量性状，控制数量性状的基因位，控制数量性状的基因位，控制数量性状的基因位，控制数量性状的基因位点，称为点，称为点，称为点，称为数量性状位点数量性状位点数量性状位点数量性状位点（QTLQTLQTLQTL）。）。）。）。复杂性状疾病的遗传方式属于多因素遗传，其表型受到两复杂性状疾病的遗传方式属于多因素遗传，其表型受到两复杂性状疾病的遗传方式属于多因素遗传
42、，其表型受到两复杂性状疾病的遗传方式属于多因素遗传，其表型受到两对或两对以上的基因控制。对或两对以上的基因控制。对或两对以上的基因控制。对或两对以上的基因控制。单个基因对表型的影响很微小，称为单个基因对表型的影响很微小，称为单个基因对表型的影响很微小，称为单个基因对表型的影响很微小，称为微效基因微效基因微效基因微效基因（minor minor minor minor genegenegenegene）。若干对基因的作用累加在一起时，就会对表型形）。若干对基因的作用累加在一起时，就会对表型形）。若干对基因的作用累加在一起时，就会对表型形）。若干对基因的作用累加在一起时，就会对表型形成一个明显的累
43、加效应，各体之间的性状呈现出数量上的成一个明显的累加效应，各体之间的性状呈现出数量上的成一个明显的累加效应，各体之间的性状呈现出数量上的成一个明显的累加效应，各体之间的性状呈现出数量上的差异，数量性状的分布在群体中为正态分布，即多因素遗差异，数量性状的分布在群体中为正态分布，即多因素遗差异，数量性状的分布在群体中为正态分布，即多因素遗差异，数量性状的分布在群体中为正态分布，即多因素遗传的传的传的传的累加模式累加模式累加模式累加模式。10/30/202210/30/20225757例：肤色遗传 设：肤色加深基因、一般基因、P 纯黑人 AABB AABB 白人ABAB F1 稍黑 AABB AAB
44、B 稍黑 AABB 2AABB AABB 2AABBAABB 2AABB 4AABB 2AABB AABB 纯黑 深黑 稍黑 浅黑 白人 1/16 4/16 6/16 4/16 1/16F210/30/202210/30/2022585810/30/202210/30/20225959 多基因遗传的特点多基因遗传的特点两个极端变异（纯种）个体杂交后，子两个极端变异（纯种）个体杂交后，子两个极端变异（纯种）个体杂交后，子两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1 1 1 1代大部分为中间型，在环境的影响下，具代大部分为中间型，在环境的影响下，具代大部分为中间型，在环境的影响下，具代大部分为中间型，在环
45、境的影响下，具有一定变异范围。有一定变异范围。有一定变异范围。有一定变异范围。AABB X aabbAABB X aabb10/30/202210/30/20226060两个中间型子两个中间型子两个中间型子两个中间型子1 1 1 1代杂交后，子代杂交后，子代杂交后，子代杂交后，子2 2 2 2代大部分为代大部分为代大部分为代大部分为中间型，但其变异范围要比子中间型，但其变异范围要比子中间型，但其变异范围要比子中间型，但其变异范围要比子1 1 1 1代广泛，代广泛，代广泛，代广泛，也可出现极端的个体。这除环境因素外，也可出现极端的个体。这除环境因素外，也可出现极端的个体。这除环境因素外，也可出现
46、极端的个体。这除环境因素外，基因的分离和组合也有作用。基因的分离和组合也有作用。基因的分离和组合也有作用。基因的分离和组合也有作用。中间型中间型中间型中间型 AaBb X AaBb AaBb X AaBb AaBb X AaBb AaBb X AaBb在随机杂交的群体中，变异范围很广，然在随机杂交的群体中，变异范围很广，然在随机杂交的群体中，变异范围很广，然在随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体接近中间型，极端个体很少，而大多数个体接近中间型，极端个体很少，而大多数个体接近中间型，极端个体很少，而大多数个体接近中间型，极端个体很少，环境与遗传因素都起作用。环境与遗传因素都起作用。环境
47、与遗传因素都起作用。环境与遗传因素都起作用。10/30/202210/30/202261612.2.阈值模式阈值模式数量性状的表达不仅受到两对或两对以上数量性状的表达不仅受到两对或两对以上的基因控制，而且还受环境因素的影响。的基因控制，而且还受环境因素的影响。遗传因素和环境因素相互作用，决定了一遗传因素和环境因素相互作用，决定了一个个个体发生多基因遗传病的可能性个体发生多基因遗传病的可能性，即易即易患性患性的大小。的大小。10/30/202210/30/20226262在一个群体中，大部分个体的易患性都接在一个群体中，大部分个体的易患性都接近于平均值，易患性很低或很高的个体都近于平均值，易患性
48、很低或很高的个体都很少。当个体的易患性达到一定的限度，很少。当个体的易患性达到一定的限度，个体即将患病，这个个体即将患病，这个易患性的限度易患性的限度称为阈称为阈值。值。在一定的环境条件下，阈值代表患病所必在一定的环境条件下，阈值代表患病所必需的最低的致病基因数量。需的最低的致病基因数量。10/30/202210/30/2022636310/30/202210/30/20226464u 群体易患性平均值与阈值的关系群体易患性平均值与阈值的关系 群体易患性平均值与阈值相距越远群体易患性平均值与阈值相距越远群体易患性平均值与阈值相距越远群体易患性平均值与阈值相距越远(越近越近越近越近)，则易，则易
49、，则易，则易患性平均值越低（越高）；阈值越高患性平均值越低（越高）；阈值越高患性平均值越低（越高）；阈值越高患性平均值越低（越高）；阈值越高(越低越低越低越低)，发病，发病，发病，发病率越低率越低率越低率越低(越高越高越高越高)。易患性平均值阈值易患性 低 高阈值 低 高 发病率2.3%发病率0.13%10/30/202210/30/20226565（二）复杂性状疾病的易感基因二）复杂性状疾病的易感基因 与复杂性状疾病发生相关的功能基因与复杂性状疾病发生相关的功能基因称为疾病易感基因。称为疾病易感基因。10/30/202210/30/20226666二、环境与基因的相互作用二、环境与基因的相互
50、作用1.遗传率的概念与双生子研究遗传率的概念与双生子研究遗传因素在决定疾病表型中所起作用的遗传因素在决定疾病表型中所起作用的大小，称为遗传率或遗传度，即大小，称为遗传率或遗传度，即一个性一个性状的总变异中，状的总变异中，由遗传因素决定的部分由遗传因素决定的部分。一般用百分率表示。一般用百分率表示。遗传度高遗传度高（707080%80%）:控制环境因素较控制环境因素较难难控制发病；控制发病；遗传度低遗传度低（303040%40%）:控控制环境因素较制环境因素较容易容易控制发病控制发病。10/30/202210/30/20226767一些常见多基因病的遗传度一些常见多基因病的遗传度 病病病病 名名