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1、胰岛素治疗中的低血糖随着2型糖尿病进程发展血糖控制逐渐恶化,细胞功能逐渐衰退 胰岛素治疗是大部分2型糖尿病患者必经之路PalumboPJ.CleveClinJMed2004;71:394-6胰岛素是糖尿病达标的最有效药物之一UKPDS49.2015.JAMA，1999；281：2005-2012FPG（7.8mmol/L）达标率（%）3年6年9年100755025019118513928412720524842饮食治疗氯磺丙脲格列本脲胰岛素HbA1c（7%）达标率（%）3年6年9年100755025025129533928472920473728l一项纳入4075名2型糖尿病患者的研究l探索单
2、药降糖疗效，每3个月随访一次，随访9年FPG&HbA1c达标率胰岛素治疗中存在的问题胰岛素治疗中胰岛素治疗中的问题的问题低血糖需要注射体重增加严重低血糖与心血管疾病风险增加显著相关GotoA,etal.BMJ2013,347:f4533l涉及903510例参与者l包括ADVANCE、VADT等研究在内的6项研究的荟萃分析l结果显示：严重低血糖与心血管事件相关荟萃荟萃分析分析低血糖损害认知功能KaufmanFR.JDiabetesComplications.1999Jan-Feb;13(1):31-8非严重低血糖出现次数 10次/月P值记忆/专注度W-J长时提取971510713P0.008W-
3、J视听学习921610313P0.007W-J数字转换832310114P0.0015文字理解W-J图片词汇932110520P0.03广泛认知W-J广泛认知931810317P0.04学习能力W-J广泛阅读932110418P0.03W-J短文理解922010618P0.008一份纳入55名儿童的研究发现l即使非严重的低血糖也会降低儿童记忆、专注度、语言能力、广泛认知能力及学习能力。低血糖可能抵消2型糖尿病患者控制血糖获得的收益AccordStudyGroup.NEJM,2008Jun12;358(24):2545-59l10251例2型糖尿病患者中的随机、多中心临床试验l该临床试验研究强化
4、血糖控制、对升高的HDL-胆固醇和降低的甘油三酯进行治疗以及强化血压控制对主要心血管事件的影响l研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗 ACCORDACCORD研究：控制糖尿病中心血管风险行动研究：控制糖尿病中心血管风险行动 无经验夜间低血糖/无症状性低血糖常被漏估ChicoA,etal.DiabetesCare2003,26(4):1153-1157T1DMT2DM0%10%20%30%40%50%60%70%55.7%62.5%46.6%0%20%40%60%80%100%T1
5、DMT2DM16%43%40%43%44%14%日间夜间日间和夜间发生无症状性低血糖的患者比例患者比例（%）无症状性低血糖的患者分布所有糖尿病患者通过动态血糖监测发现l超过50%的患者发生过无症状性低血糖l发生夜间无症状性低血糖的患者比例较高未感知低血糖对认知功能的影响未感知低血糖对认知功能损害更大，智力恢复需要时间更长GoldAE,etal.PhysiolBehav.1995;58(3):50111认知变化阶段完成时间（秒）低血糖发生血糖恢复正常血糖正常快速视觉处理中的正确数量低血糖发生血糖恢复正常血糖正常低血糖感知正常（A）低血糖感知受损（B）未感知低血糖l对认知功能损害更大l智力恢复需要
6、时间更长夜间低血糖使低血糖感知受损VenemanT.Diabetes.1993Sep;42(9):1233-7症状评分未发生过夜间低血糖的健康志愿者发生过夜间低血糖的健康志愿者试验发现：l两组患者在发生低血糖症时，经历过夜间低血糖组的自主神经和神经低血糖症状评分、血糖浓度均低于对照组，显示低血糖感知受损低血糖感知受损增加严重低血糖发生风险1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed.2003;20:016-1012,T1DM1T2DM2发生率高6倍3.53.02.52.01.51.00.50发
7、生率高9倍3.53.02.52.01.51.00.50严重低血糖事件/病人/年严重低血糖事件/病人/年有感知的低血糖无症状的低血糖有感知的低血糖无症状的低血糖2.80.50.222.15夜间低血糖与夜间猝死相关TattersallRB.DiabetMed.1991Jan;8(1):49-58Unexplained deaths of type 1 diabetic patients一份来自英国的报告，分析一年中在夜间死亡的50名小于50岁的I型糖尿病患者死因，26名有其他如自杀、酮酸中毒等死因，剩余24名患者死因与低血糖发生有关。一份来自英国的报告l分析一年中在夜间死亡的50名小于50岁的I型
8、糖尿病患者死因l26名有其他如自杀、酮酸中毒等死因l剩余24名患者死因与低血糖发生有关。1.Peyrot M,et al.Diabet Med 2012,29(5):682-689 2.WildD,etal.PatientEducCouns.2007;68(1):10-5对低血糖的恐惧对血糖控制的影响程度，几乎和低血糖本身相当对低血糖的恐惧影响血糖达标对严格血糖控制的要求降低用药依从性降低饮食控制依从性降低对低血糖的恐惧减少积极的治疗影响血糖达标对医生的影响1对患者的影响2控制血糖 vs 低血糖 如何平衡？低血糖低血糖控制血糖控制血糖降低胰岛素治疗中的低血糖风险制定个体化治疗目标选择符合人体正
9、常生理分泌的胰岛素方案选择灵活性高的胰岛素方案2015 ADA 指南l进行低血糖风险评估，制定个体化血糖管理目标l当存在低血糖风险因素时，适当提高治疗目标值制定个体化血糖管理目标InzucchiSE.DiabetesCare.2015Jan;38(1):140-9低血糖风险因素1.KatonWJ.AnnFamMed.2013May-Jun;11(3):245-50最近研究发现l低血糖发生还与抑郁有关，抑郁的糖尿病患者发生低血糖数量是非抑郁患者的1.91倍（95%CI1.49-2,43）1。低血糖风险因素l药物：p胰岛素使用不当、磺酰脲类、喹诺酮类药物、肝素、阻滞剂、甲氧苄氨嘧啶；p使用格列本脲
10、或格列吡嗪的患者同时服用环丙沙星、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝哒唑、磺胺甲恶唑会增加低血糖风险，且有近40%的患者需要住院治疗l生活运动方式：就餐延迟或漏餐或摄入不足、运动、体重变化剧烈、出院30天内（RR=4.5）l患者本身特征：高龄（RR=1.8）、低体重、女性l伴发疾病：肝肾功能损伤、低血糖事件、低血糖感知受损降低胰岛素治疗中的低血糖风险制定个体化治疗目标选择符合人体正常生理分泌的胰岛素方案选择灵活性高的胰岛素方案胰岛素(unit/mL)正常人体胰岛素生理分泌曲线时间早餐午餐晚餐基础胰岛素外源胰岛素胰岛素(unit/mL)时间基础胰岛素胰岛素治疗中低血糖发生原因在胰岛素治疗中，饮食、运动或
11、胰岛素使用不当，使胰岛素水平超出实际需要量易引起低血糖餐间低血糖夜间低血糖合理控制饮食、运动选择符合生理分泌的胰岛素方案三种胰岛素方案浓度曲线胰岛素泵最符合正常生理分泌，但价格昂贵，目前还无法普及1+3 或基础胰岛素 vs 预混胰岛素方案 浓度曲线夜间低血糖高发时段预混胰岛素特点决定了其更容易引发低血糖基础胰岛素低血糖发生率低于NPHRiddleMC.DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6.每人每年发生低血糖数量基础胰岛素总低血糖发生率及夜间低血糖发生率均明显少于NPHMeta 分析基础胰岛素低血糖发生率低于预混胰岛素RysP.ActaDiabetol.2015A
12、ug;52(4):649-62甘精胰岛素+OAD方案比MIX+OAD方案发生有症状低血糖风险更低（RR=0.750.68，0.83）甘精胰岛素+OAD比MIX+OAD：发生有症状低血糖风险更低（RR=0.750.68，0.83）多项研究显示：基础胰岛素与预混胰岛素疗效相当，但安全性上更优LaverniaF,etal.DiabetesTechnolTher2011,13(Suppl1):S85-92研究受试者例数（人）治疗方案HbA1c降低幅度HbA1c达标率低血糖体重增加胰岛素剂量INITIATE116基础胰岛素117预混胰岛素LAPTOP177基础胰岛素=187预混胰岛素=4-T234基础胰
13、岛素=235预混胰岛素=DURABLE1046基础胰岛素=1045预混胰岛素=：治疗方案更具有优势；=：治疗方案相当多项研究显示l基础胰岛素与预混胰岛素疗效相当l基础胰岛素低血糖发生率更低、体重增加更少、胰岛素使用剂量更少甘精-OAD组预混-OAD组10.1812.53甘精-OAD组预混-OAD组5.24.31甘精-OAD组预混-OAD组5.178.22血糖最高值（mmol/L）血糖最低值（mmol/L）血糖漂移最大幅度（mmol/L）P0.01P0.05P0.01基础胰岛素比预混胰岛素血糖波动更小王平等.中国糖尿病杂志2010,18(2):127-128l糖尿病病程超过1年的老年2型糖尿病患
14、者l分别接受甘精胰岛素-OAD、预混胰岛素-OAD治疗至少3个月后进行72小时动态血糖监测观察两组患者的血糖波动情况l结果显示：甘精胰岛素-OAD治疗的血糖波动更小降低胰岛素治疗中的低血糖风险制定个体化治疗目标选择符合人体正常生理分泌的胰岛素方案选择灵活性高的胰岛素方案运动量增加后胰岛素剂量调整Rabasa-LhoretR.DiabetesCare.2001;24:62530由于个体差异，最好能做血糖监测，特别是进行规律运动，测量血糖以获得最合适的胰岛素减少量运动量与胰岛素减少量：减少离运动最近一次的餐时胰岛素剂量运动强度（%VO2max）剂量减少（%）运动30min运动60min2525*5
15、05050757575-*推测的预混胰岛素治疗患者就餐遗漏或延迟增加低血糖发生风险预混胰岛素由于调整不方便在患者漏餐或延迟就餐后易发生低血糖此时段（午餐）若漏餐或延迟就餐将增加低血糖风险就餐食物组成变化后胰岛素方案调整低脂饮食高脂饮食不管是低脂还是高脂饮食结构变化对应的策略均需要灵活的胰岛素方案配合l加大速效胰岛素与就餐 时 间 间 隔（如20min或更长）l中效加速效1：1注射l或缩短中效胰岛素与就餐时间间隔现代人的生活方式需要灵活的胰岛素方案注重运动饮食种类丰富多变就餐时间不规律预混胰岛素灵活性相对较差预混胰岛素低血糖风险相对较高的原因之一预防夜间低血糖NPH参与的胰岛素方案调整晚餐前注射睡前注射改成将NPH与短效或速效胰岛素分开注射NPH放在睡前注射，减少夜间低血糖风险预防低血糖的其他措施BonaventuraA.EndocrConnect.2015Sep;4(3):R37-45.患者学习识别低血糖症状做好预防低血糖措施能分析低血糖事件（频率、严重性、症状、感知情况、诱发原因）知道药物作用机理训练胰岛素使用饮食对策知道食物的碳水化合物含量有计划的就餐灵活调节胰岛素方案发生低血糖时摄入速效碳水化合物葡萄糖检测进行常规检测，记录每日数值Thanks