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1、病毒性脑炎的概念病毒性脑炎的概念p病毒性脑炎病毒性脑炎(viral encephalitis，VE)是由多种病毒引起脑和脑膜病变是由多种病毒引起脑和脑膜病变的总称。通常主要是指病毒侵入脑的总称。通常主要是指病毒侵入脑组织直接产生的脑实质急性炎症。组织直接产生的脑实质急性炎症。p病毒性脑炎病毒性脑炎(除乙脑、森林脑炎外除乙脑、森林脑炎外)，多无季节性、地域性，具有，多无季节性、地域性，具有“散散发性发性”和病原多元性的特点。和病原多元性的特点。病毒性脑炎的诊断标准病毒性脑炎的诊断标准 p(1)急性或亚急性起病急性或亚急性起病,多有发热多有发热;p(2)有脑实质损害的症状及体征有脑实质损害的症状及
2、体征;p(3)脑脊液检查：脑脊液检查：2/3以上患儿可呈非化脓以上患儿可呈非化脓性改变性改变,p(4)病毒病因学检查病毒病因学检查:是国内诊断的弱项是国内诊断的弱项,方法主要有脑脊液病毒特异性抗体测定方法主要有脑脊液病毒特异性抗体测定,脑脊液病毒培养、鉴定脑脊液病毒培养、鉴定p(5)脑电图检查脑电图检查:当大脑皮层广泛重度损当大脑皮层广泛重度损害时害时,脑电图示广泛高电压脑电图示广泛高电压波。波。p(6)除外其它诊断。除外其它诊断。不能仅靠临床表现及脑不能仅靠临床表现及脑电图诊断病毒性脑炎电图诊断病毒性脑炎,因脑电图阳性特异性低、因脑电图阳性特异性低、不能做病因学诊断。不能做病因学诊断。病毒性
3、脑炎的诊断病毒性脑炎的诊断病毒性脑炎的诊断主要依据病毒性脑炎的诊断主要依据p临床表现：临床表现：临床症状、体征；临床症状、体征；p病原学检查：病原学检查：病毒分离、免疫学方病毒分离、免疫学方法法、分子生物学方法；、分子生物学方法；p辅助检查：辅助检查：脑脊液、脑电图、头颅脑脊液、脑电图、头颅CT/MRI临床表现临床表现与病变的部位和程度有关与病变的部位和程度有关 p约半数病例有前驱症状约半数病例有前驱症状 p急性或亚急性起病急性或亚急性起病 p脑实质损害症状脑实质损害症状意识障碍意识障碍,精神、精神、行为异常行为异常,运动障碍运动障碍,惊厥发作等惊厥发作等 p体征体征锥体束征；锥体外系损害；出
4、锥体束征；锥体外系损害；出现原始反射；颅神经障碍；现原始反射；颅神经障碍；失语；共失语；共济失调等济失调等临床表现临床表现与年龄有关与年龄有关p年长儿常以精神行为异常、意识障年长儿常以精神行为异常、意识障碍起病；碍起病；p婴幼儿多以发热，惊厥起病婴幼儿多以发热，惊厥起病。临床表现临床表现与病原有关与病原有关p病毒性脑炎的病原有多种病毒性脑炎的病原有多种,不同病原有其不同病原有其各自不同的临床特点。各自不同的临床特点。p在国内在国内,病毒性脑炎的第病毒性脑炎的第1 位病原是肠道位病原是肠道病毒病毒,单纯疱疹病毒紧随其后单纯疱疹病毒紧随其后(在重症脑炎在重症脑炎中占首位中占首位);肠道病毒中又以柯
5、萨奇病毒肠道病毒中又以柯萨奇病毒更多见。更多见。p而各种虫媒病毒则是危害最大、传播最广而各种虫媒病毒则是危害最大、传播最广的病原的病原,如乙脑病毒，西尼罗病毒、各种如乙脑病毒，西尼罗病毒、各种马脑炎病毒和加利福尼亚病毒等。马脑炎病毒和加利福尼亚病毒等。肠道病毒脑炎肠道病毒脑炎 p肠道病毒引起的中枢神经系统感染主要是脑膜炎肠道病毒引起的中枢神经系统感染主要是脑膜炎,但是有但是有10%20%的脑炎是由肠道病毒引起的的脑炎是由肠道病毒引起的,主要是柯萨奇主要是柯萨奇A 组病毒。组病毒。p多发生在夏秋季，常侵犯多脏器，引起重型心肌多发生在夏秋季，常侵犯多脏器，引起重型心肌炎、肝功能衰竭，甚至发生休克；
6、炎、肝功能衰竭，甚至发生休克；p周围血象白细胞计数周围血象白细胞计数,有报道高达有报道高达50109/L者者,个个别脑脊液中白细胞数可增至别脑脊液中白细胞数可增至2000106/L；p目前对于肠道病毒脑炎最敏感、特异和快速的病目前对于肠道病毒脑炎最敏感、特异和快速的病原诊断方法是用原诊断方法是用RT-PCR 从脑脊液中扩增肠道病从脑脊液中扩增肠道病毒的核酸毒的核酸(基因片段基因片段),敏感性和特异性分别为敏感性和特异性分别为86%100%和和92%100%；急性单纯疱疹病毒性脑炎急性单纯疱疹病毒性脑炎 p约占病毒性脑炎的约占病毒性脑炎的2%19%和散发性坏死脑炎和散发性坏死脑炎的的20%75%
7、p临床表现为急性起病临床表现为急性起病,高热、头痛、呕吐、肌阵高热、头痛、呕吐、肌阵挛及癫痫发作挛及癫痫发作,大多伴有意识障碍大多伴有意识障碍,重者迅速进入重者迅速进入深昏迷。深昏迷。p在疾病早期反复的抽搐发作以及提示颞叶或额叶在疾病早期反复的抽搐发作以及提示颞叶或额叶病损的局灶性体征都强烈提示病因是单纯疱疹病病损的局灶性体征都强烈提示病因是单纯疱疹病毒。毒。p很难从脑脊液中分离到疱疹病毒很难从脑脊液中分离到疱疹病毒,目前认为对于目前认为对于疱疹病毒脑炎的病原诊断，最为可靠的方法是用疱疹病毒脑炎的病原诊断，最为可靠的方法是用PCR从脑脊液标本中检测到病毒的基因片段。从脑脊液标本中检测到病毒的基
8、因片段。流行性乙型脑炎流行性乙型脑炎 p发生于夏秋季节发生于夏秋季节,具有严格的季节性；具有严格的季节性；p儿童多见；高热、意识障碍明显，重者引儿童多见；高热、意识障碍明显，重者引起中枢性呼吸衰竭，具有较高的病死率；起中枢性呼吸衰竭，具有较高的病死率；p周围血象白细胞计数多在周围血象白细胞计数多在1020 109/L，脑脊液白细胞数可以高达脑脊液白细胞数可以高达(1001000)106/L；p脑脊液特异性脑脊液特异性IgM抗体抗体(多在病程的多在病程的36d阳性阳性)有助早期诊断。有助早期诊断。病原学检测病原学检测 p病毒分离病毒分离 p特异性病毒抗体检测特异性病毒抗体检测 p病毒核酸检测病毒
9、核酸检测病原学诊断病原学诊断病毒分离病毒分离 p为病原诊断的金标准。但要求实验为病原诊断的金标准。但要求实验室条件苛刻、费时室条件苛刻、费时,不利于临床的早不利于临床的早期诊断和应用，临床已不多用期诊断和应用，临床已不多用。p目前可进行分离的有乙型脑炎病毒、目前可进行分离的有乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒、肠道病毒、麻疹病森林脑炎病毒、肠道病毒、麻疹病毒、毒、HSV、流行性腮腺炎病毒、巨、流行性腮腺炎病毒、巨细胞病毒等细胞病毒等,还有许多病毒至今无法还有许多病毒至今无法分离。分离。病原学诊断病原学诊断免疫学方法免疫学方法p免疫学方法包括酶免疫方法、免疫荧光法等免疫学方法包括酶免疫方法、免疫荧光法等
10、,可可以用于病毒鉴定、病毒抗原检测、特异性病毒抗以用于病毒鉴定、病毒抗原检测、特异性病毒抗体检测。但是病毒抗原检测的敏感性低体检测。但是病毒抗原检测的敏感性低。病毒抗体检测结果分析。病毒抗体检测结果分析。p如脑脊液中某种病毒的如脑脊液中某种病毒的IgM 抗体阳性抗体阳性,一般可一般可以确定诊断；以确定诊断；p如能证实脑脊液中某一种病毒特异性免疫球蛋如能证实脑脊液中某一种病毒特异性免疫球蛋白白(Ig)相对高于血清相对高于血清,也可确定诊断也可确定诊断;抗体指数抗体指数(脑脊液特异性脑脊液特异性Ig/脑脊液总脑脊液总Ig)/(血清中特异血清中特异性性Ig/血清中总血清中总Ig)。如该指数。如该指数
11、1.5，则提示该病毒，则提示该病毒引起的脑炎或脑膜炎引起的脑炎或脑膜炎p脑脊液中某种病毒的急性期和恢复期脑脊液中某种病毒的急性期和恢复期(间隔间隔14d 以上以上)IgG抗体滴度有抗体滴度有4 倍或以上升高，一般可以倍或以上升高，一般可以确定诊断确定诊断(对于单纯疱疹病毒脑炎对于单纯疱疹病毒脑炎,若血清和脑脊若血清和脑脊液抗体比值液抗体比值201，一般可以诊断，一般可以诊断)。血清及脑脊液病毒特异性抗体的检测血清及脑脊液病毒特异性抗体的检测有以下几个问题有以下几个问题:1.机体免疫反应需要一段时间机体免疫反应需要一段时间,并且诊断往并且诊断往往需要早期和恢复期双分标本病毒抗体滴往需要早期和恢复
12、期双分标本病毒抗体滴度度4 倍升高倍升高,因此无法提供早期诊断指导因此无法提供早期诊断指导治疗治疗,仅可用于回顾诊断；仅可用于回顾诊断；2.有时抗体滴度的升高可能是非特异性的有时抗体滴度的升高可能是非特异性的,可能是由于感染后的多克隆激活引起；可能是由于感染后的多克隆激活引起；3.单份血清病毒抗体检测不能确定是该病毒单份血清病毒抗体检测不能确定是该病毒的既往感染或是再激活还是非原发感染。的既往感染或是再激活还是非原发感染。病原学诊断病原学诊断分子生物学方法分子生物学方法 p目前常用的方法有聚合酶链反应目前常用的方法有聚合酶链反应(PCR)、多重多重PCR、时时、时时PCR 及生物学芯片等。及生
13、物学芯片等。p虽然虽然PCR 技术敏感技术敏感,但假阳性率高但假阳性率高,标本标本易污染易污染,且迄今为止卫生部未同意且迄今为止卫生部未同意PCR 用用于临床疾病诊断于临床疾病诊断,而仅用于临床研究。而仅用于临床研究。p病毒核酸的病毒核酸的PCR 检测是早期快速诊断方检测是早期快速诊断方法法,敏感性高达敏感性高达98%，特异性，特异性94%。辅助检查辅助检查脑脊液脑脊液p脑脊液检查为脑脊液检查为:外观清亮外观清亮,压力正常或升高压力正常或升高,白细白细胞数正常或轻度增多胞数正常或轻度增多,分类计数以淋巴细胞或单分类计数以淋巴细胞或单核细胞为主核细胞为主,但在发病早期但在发病早期(48h以内以内
14、)可能以中性可能以中性粒细胞为主粒细胞为主,蛋白质大多正常或轻度增高蛋白质大多正常或轻度增高,糖和氯糖和氯化物含量正常化物含量正常,少数患儿脑脊液可完全正常。少数患儿脑脊液可完全正常。p有研究显示不同脑脊液变化有研究显示不同脑脊液变化,特别是脑脊液白细特别是脑脊液白细胞的数目胞的数目,与脑炎的临床表现有一定的相关性。与脑炎的临床表现有一定的相关性。脑脊液白细胞数脑脊液白细胞数100 106/L时，脑膜受累的症时，脑膜受累的症状趋于明显，脑膜刺激征及头痛的出现增多状趋于明显，脑膜刺激征及头痛的出现增多(P 0.05)；同时；同时,当脑脊液白细胞数增多时当脑脊液白细胞数增多时,脑实质脑实质损害症状
15、损害症状,如意识障碍、抽搐、脑电图异常出现如意识障碍、抽搐、脑电图异常出现减少减少(P 80%。p病毒唑病毒唑(ribavirine,RBV)：具有广谱抗病：具有广谱抗病毒作用毒作用,对对DNA、RNA 型多种病毒均有显型多种病毒均有显著抑制作用。著抑制作用。p干扰素干扰素(interferon,IFN)：可选择性阻断病毒：可选择性阻断病毒mRNA,从而抑制病毒蛋白的合成从而抑制病毒蛋白的合成,但对病毒无直但对病毒无直接杀灭作用。目前接杀灭作用。目前IFN 尚无统一的治疗剂量范围尚无统一的治疗剂量范围,一般一般IFN-为每次为每次100300 万单位万单位,肌肉注射肌肉注射,连连用用35d 为
16、为1 个疗程。临床回顾性观察结果显示个疗程。临床回顾性观察结果显示IFN 可缩短发热、抽搐、意识障碍时间可缩短发热、抽搐、意识障碍时间,减轻神减轻神经系统症状、体征。经系统症状、体征。p但由于但由于IFN 可引起发热、寒战、乏力、头痛、肌可引起发热、寒战、乏力、头痛、肌痛等流感样症状痛等流感样症状,需要在注射前肌注地塞米松或需要在注射前肌注地塞米松或口服退热药以减轻上述症状口服退热药以减轻上述症状,除此之外除此之外,极个别情极个别情况况IFN可引起脱发、血沉加速、肝脏转氨酶升高可引起脱发、血沉加速、肝脏转氨酶升高及病毒抗体下降等。应当指出及病毒抗体下降等。应当指出,由于由于IFN 大、小大、小
17、剂量作用机制不同剂量作用机制不同,且不易通过血脑屏障且不易通过血脑屏障,故应在故应在疾病早期大剂量使用。疾病早期大剂量使用。病毒性脑炎的激素治疗病毒性脑炎的激素治疗p关于激素应用问题仍存在争议；。关于激素应用问题仍存在争议；。p一方面一方面,实验证明激素可抑制干扰素和抗实验证明激素可抑制干扰素和抗体生成易导致病毒感染扩散对机体不利体生成易导致病毒感染扩散对机体不利,并可能引起继发性细菌感染并可能引起继发性细菌感染,给治疗带来给治疗带来困难。故有学者认为激素对病毒性脑炎有困难。故有学者认为激素对病毒性脑炎有益无害。益无害。p一方面一方面,激素可以保护血脑屏障激素可以保护血脑屏障,降低毛细降低毛细
18、血管通透性血管通透性,拮抗炎症介质和抑制细胞因拮抗炎症介质和抑制细胞因子释放子释放,拮抗氧自由基拮抗氧自由基,保护细胞膜和溶酶保护细胞膜和溶酶体体,改善脑循环和供血改善脑循环和供血,保护钠泵和钙泵功保护钠泵和钙泵功能能,减少脑脊液分泌。减少脑脊液分泌。p目前目前,大多数学者认为大多数学者认为,对重症病毒性脑炎对重症病毒性脑炎如激素使用得当能有利于消除炎症和脑水如激素使用得当能有利于消除炎症和脑水肿肿,从而降低脑炎病死率和减少神经系统从而降低脑炎病死率和减少神经系统后遗症。在临床上出现颅压增高、反复惊后遗症。在临床上出现颅压增高、反复惊厥、呼吸衰竭等脑水肿、脑疝征兆危及生厥、呼吸衰竭等脑水肿、脑
19、疝征兆危及生命时命时,使用激素并同时配合有效抗病毒药使用激素并同时配合有效抗病毒药物使用物使用,随后尽快停用可能是合理的。随后尽快停用可能是合理的。p国外学者在单纯疱疹脑炎的动物实验中也国外学者在单纯疱疹脑炎的动物实验中也发现发现,无环鸟苷治疗组和无环鸟苷加用激无环鸟苷治疗组和无环鸟苷加用激素治疗组的病毒量没有明显差异素治疗组的病毒量没有明显差异,但无环但无环鸟苷加用激素治疗能明显改善病情。鸟苷加用激素治疗能明显改善病情。丙种球蛋白丙种球蛋白 p近年来国内外用近年来国内外用IVIG治疗各种病毒性脑治疗各种病毒性脑炎或脑脊髓炎的临床报道较多并取的较好炎或脑脊髓炎的临床报道较多并取的较好的疗效。的
20、疗效。p有关有关IVIG的作用机制研究较少的作用机制研究较少,确切机制确切机制尚未完全阐明尚未完全阐明,目前认为与下列因素有关目前认为与下列因素有关:(1)恢复机体独特型抗原体系恢复机体独特型抗原体系,中和致病中和致病性自身抗体性自身抗体;(2)抑制致病性细胞因子抑制致病性细胞因子;(3)抑制补体结合抑制补体结合,阻止膜溶解复合物形阻止膜溶解复合物形成成;(4)Fc 受体的调节与封闭受体的调节与封闭;(5)抗抗“超超抗原抗原”的作用的作用;(6)调理调理T细胞功能和增强细胞功能和增强抗原识别抗原识别;(7)髓鞘再生作用髓鞘再生作用;(8)抗癫痫抗癫痫作用。作用。p病毒性脑炎的治疗一般采用病毒性
21、脑炎的治疗一般采用IVIG 400mg/(kgd)连用连用5d 的方法。的方法。p应用应用IVIG治疗病毒性脑炎应尽量早治疗病毒性脑炎应尽量早期、足量、足够疗程使用。期、足量、足够疗程使用。神经细胞保护剂对病毒性脑炎神经细胞保护剂对病毒性脑炎的治疗作用的治疗作用p可使用具有神经保护作用的神经代可使用具有神经保护作用的神经代谢药谢药,如脑活素、胞二磷胆碱、脑神如脑活素、胞二磷胆碱、脑神经生长素、脑苷肌肽、脑神经生长经生长素、脑苷肌肽、脑神经生长素、脑多肽等。素、脑多肽等。p但上述药物对脑损伤的保护作用尚但上述药物对脑损伤的保护作用尚未完全得到理论证实。未完全得到理论证实。病毒性脑炎的预后病毒性脑
22、炎的预后p病毒性脑炎是自限性疾病病毒性脑炎是自限性疾病,轻者轻者2 周周,重者重者34周周病情不再进展病情不再进展,临床暂时停止进展或进入恢复期临床暂时停止进展或进入恢复期,抓住急性进展期及时合理治疗极其重要抓住急性进展期及时合理治疗极其重要,直接关直接关系到病毒性脑炎预后。系到病毒性脑炎预后。p病毒性脑炎可能导致严重脑功能障碍的原因主病毒性脑炎可能导致严重脑功能障碍的原因主要表现为要表现为:1.病程迁延病程迁延(包括持续高热、发热时间长包括持续高热、发热时间长 2 周，周，效果差效果差)。2.意识障碍程度深、意识水平低和范围大等持续意识障碍程度深、意识水平低和范围大等持续时间时间 2 周。周
23、。3.Glasgow 评分评分 7 分者预后不良分者预后不良,3 分者预后差分者预后差,多死亡。多死亡。评估病毒性脑炎预后应参考以下内容评估病毒性脑炎预后应参考以下内容:p(1)不同类型脑炎预后不同不同类型脑炎预后不同:普通型、精神型、小普通型、精神型、小脑型预后较好。昏迷型、假性脑瘤型、颅高压型、脑型预后较好。昏迷型、假性脑瘤型、颅高压型、频抽者频抽者(有人称为癫痫型有人称为癫痫型)预后较差。昏迷时间预后较差。昏迷时间长者易留有智力低下、精神行为异常长者易留有智力低下、精神行为异常;假性脑瘤假性脑瘤型易留有肢体运动障碍。型易留有肢体运动障碍。p(2)不同致病病原对预后有一定影响不同致病病原对预后有一定影响,一般情况下一般情况下,肠道病毒、呼吸道病毒比单纯疱疹病毒肠道病毒、呼吸道病毒比单纯疱疹病毒-1 型引型引起的病毒性脑炎预后好。后者预后较差。起的病毒性脑炎预后好。后者预后较差。p(3)头头CT/MRI 复查：病后复查：病后3 个月病变未恢复者个月病变未恢复者预后差。预后差。p(4)脑电图有局灶慢波及痫波迟迟不恢复者可遗脑电图有局灶慢波及痫波迟迟不恢复者可遗留症状性癫痫。留症状性癫痫。