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1、 抗肿瘤药物研究与发展Research and Development of Anticancer DrugsResearch and Development of Anticancer Drugs 引引 言言 Introduction Introduction 1 1、临临床床上上尽尽管管已已有有数数十十种种行行之之有有效效的的抗抗肿肿瘤瘤化化疗疗药药物物，但但由由于于疗疗效效的的不不确确定定，加加上上存存在在的的严严重重不不良良反反应，使根治肿瘤还远不能实现。应，使根治肿瘤还远不能实现。2 2、研研发发新新的的高高效效低低毒毒抗抗肿肿瘤瘤药药物物是是当当前前一一项项极极受受关关注而又十分迫
2、切的工作。注而又十分迫切的工作。3 3、随随着着肿肿瘤瘤学学、分分子子生生物物学学、药药学学、化化学学以以及及计计算算机机技技术术等等相相关关科科学学的的发发展展，使使得得抗抗肿肿瘤瘤药药物物的的研研究究在方法、靶点上都有了长足的进步。在方法、靶点上都有了长足的进步。目前抗肿瘤药物的主要类型目前抗肿瘤药物的主要类型 细胞调亡诱导剂细胞调亡诱导剂肿瘤细胞毒制剂肿瘤细胞毒制剂细胞衰老诱导剂细胞衰老诱导剂肿瘤耐药逆转剂肿瘤耐药逆转剂细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂肿瘤化学预防剂肿瘤化学预防剂肿瘤转移抑制剂肿瘤转移抑制剂Kamb et al.Nature Reviews Drug Discovery 6,
3、115120(February 2007)|doi:10.1038/nrd2155当前抗肿瘤药物的主要研究方向当前抗肿瘤药物的主要研究方向b寻找新的作用靶点寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因酶、受体、蛋白、基因)b寻找新的抗癌活性物质寻找新的抗癌活性物质b寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、药物基因组学、药物蛋白组学等）计、药物基因组学、药物蛋白组学等）一、抗肿瘤药物的研究策略与方法一、抗肿瘤药物的研究策略与方法（一）抗肿瘤新药的来源（一）抗肿瘤新药的来源（一）抗肿瘤新药的来源（一）抗肿瘤新药的来源（二）抗肿瘤新药的筛选（二）抗肿瘤新药的筛选
4、（二）抗肿瘤新药的筛选（二）抗肿瘤新药的筛选（一）（一）（一）（一）抗肿瘤新药的来源抗肿瘤新药的来源 1 1、天然产物中的有效物质：、天然产物中的有效物质：随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这一领域的努力，目前，源于一领域的努力，目前，源于微生物、植物、海微生物、植物、海洋生物及矿物质洋生物及矿物质的筛选已成为新药发现的重点的筛选已成为新药发现的重点（一）（一）（一）（一）抗肿瘤新药的来源抗肿瘤新药的
5、来源 2 2、新化学物质的合成：、新化学物质的合成：对对现现有有抗抗肿肿瘤瘤药药物物进进行行改改造造，或或以以先先导导化化合合物物为为基基础础进进行行修修饰饰和和改改进进，合合成成新新的的高高效效低毒化学物质等低毒化学物质等(如如紫杉特尔、奥沙利铂等紫杉特尔、奥沙利铂等)。（一）（一）（一）（一）抗肿瘤新药的来源抗肿瘤新药的来源 3 3、生物治疗药物的出现、生物治疗药物的出现 ：肿肿瘤瘤的的生生物物治治疗疗已已从从实实验验研研究究走走进进临临床床；单单克克隆隆抗抗体体、基基因因治治疗疗药药物物、肿肿瘤瘤疫疫苗等象雨后春笋般拥现。苗等象雨后春笋般拥现。尽尽管管这这些些药药物物大大多多仍仍处处在在
6、试试验验阶阶段段，疗疗效效也也有有待待正正确确评评估估，但但这这是是抗抗肿肿瘤瘤的的一一条新路子，前景是很被看好的。条新路子，前景是很被看好的。（一）（一）（一）（一）抗肿瘤新药的来源抗肿瘤新药的来源 4 4、老药新用：、老药新用：对对现现有有非非抗抗肿肿瘤瘤药药物物的的研研究究也也是是一一条条途途径径，一一些些药药物物往往往往具具有有潜潜在在的的抗抗肿肿瘤瘤作作用用有待人们去发现和应用。如：有待人们去发现和应用。如：钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多药耐药作用钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多药耐药作用 非甾体类抗炎药用于预防和治疗大肠癌非甾体类抗炎药用于预防和治疗大肠癌 氧化砷治疗白血病氧化砷治疗白血病（二）
7、（二）（二）（二）抗肿瘤新药的筛选抗肿瘤新药的筛选 药药物物的的筛筛选选是是发发现现新新药药的的手手段段，在在明明确确了了筛筛选选的的对对象象之之后后，选选择择哪哪一一种种筛筛选选系系统统则则是是很很关键的。关键的。经经过过了了数数十十年年的的不不断断改改进进与与完完善善，当当前前一一般般采采取取先先体体外外筛筛选选，得得到到有有抗抗肿肿瘤瘤活活性性的的物物质质后，进而采取后，进而采取动物体内模型动物体内模型的筛选。的筛选。体体外外筛筛选选又又分分肿肿瘤瘤细细胞胞系系分分析析法法及及分分子子靶靶点分析法点分析法。（二）抗肿瘤新药的筛选（二）抗肿瘤新药的筛选1 1、肿肿瘤瘤细细胞胞系系分分析析法
8、法：应应用用已已建建立立的的有有代代表表性性的的肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。优优点点：可可快快速速进进行行大大样样本本药药物物筛筛选选，对对于于能能穿穿透透细细胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适缺缺点点：不不能能明明确确作作用用机机制制，假假阳阳性性率率高高，且且不不适适用用于于那那些些通通过过作作用用于于机机体体其其他他系系统统而而产产生生间间接接抗抗肿肿瘤物质的筛选。瘤物质的筛选。附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株 肾肾
9、 癌：癌：786-0,A498,CAKI-1,RXF-393,SN12C,TK-10,UO-31,乳腺癌乳腺癌 MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-435,MDA-N,BT-549,T-47D 结肠癌结肠癌 COLO205,HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620，HCC-2998 神经系统肿瘤神经系统肿瘤 U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，SF-539 卵巢癌卵巢癌 IGR-OV1，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8，SK-OV-3 前列腺癌前列腺癌 PC-3，DU-14
10、5 肺癌肺癌 A549,NCI-H226,NCI-H23,NCI-H322M,NCI-H460,NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92 白血病白血病 HL-60,K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226 （三）抗肿瘤新药的筛选（三）抗肿瘤新药的筛选2 2、分分子子靶靶点点分分析析法法：以以确确切切的的抗抗肿肿瘤瘤作作用用靶靶点点进进行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。优优点点：可可以以进进行行大大样样本本的的药药物物筛筛选选，而而且且作作用用机机理明确，针对性强。理明确，针对性强。缺缺点点：所所需需工工作作条条件件
11、要要求求高高、耗耗资资大大，不不利利于于普普通通研研究究室室的的开开展展。此此外外，出出于于知知识识产产权权保保护护的的缘缘故故，各各制制药药集集团团及及研研究究机机构构常常会会对对自自己己建建立立起起来来的的分分子子靶靶点点分分析析技技术术采采取取保保密密措措施施，因因而而不利于广泛的推广应用。不利于广泛的推广应用。（三）抗肿瘤新药的筛选（三）抗肿瘤新药的筛选3.3.体内筛选法体内筛选法:以荷瘤动物为模型进行药物筛选以荷瘤动物为模型进行药物筛选 许许多多物物质质在在体体外外具具有有很很强强的的抗抗肿肿瘤瘤活活性性，但但在在体体内内却却往往往往无无效效，其其中中的的原原因因是是非非常常复复杂杂
12、的的，所所以以每每一一个个在在体体外外初初筛筛有有效效的的药药物物，都都必必须须经经过过动动物物体体内模型的复筛。内模型的复筛。注注：复复筛筛无无效效的的物物质质往往往往还还具具有有研研究究开开发发的的价价值值，若若能能弄弄清清它它们们在在体体内内失失去去活活性性的的原原因因，同同样样有有望望被被开开发应用。发应用。二、抗肿瘤药物新进展简介1 1、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化剂）、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化剂）2 2、抗肿瘤生物制剂（抗体、疫苗、溶癌病毒、基因药物）、抗肿瘤生物制剂（抗体、疫苗、溶癌病毒、基因药物）3 3、血管生长抑制剂（抗、血管生长抑制剂（抗-VEGFVEGF抗体、
13、抗体、EndostatinEndostatin ）4 4、信号传导抑制剂（、信号传导抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂）5 5、多药耐药逆转剂（反义药物、钙拮抗剂）多药耐药逆转剂（反义药物、钙拮抗剂）6 6、肿瘤转移抑制剂（、肿瘤转移抑制剂（BB-94BB-94BB-94BB-94 、蛇毒）、蛇毒）已知有效药物结构的改造b紫杉特尔紫杉特尔(taxoteretaxotere):):从另一种欧洲植物从另一种欧洲植物taxus baccatataxus baccata的针叶中提取的针叶中提取巴卡丁巴卡丁,经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与紫杉醇相似，不
14、同之处一紫杉醇相似，不同之处一1010位碳上的位碳上的baccatinbaccatin环，二环，二是是3 3位上的侧链。位上的侧链。产量有望提高。产量有望提高。水溶性好水溶性好,抗癌活性优于紫杉醇抗癌活性优于紫杉醇,与紫杉醇无完全与紫杉醇无完全的交叉耐药性。的交叉耐药性。中国红豆衫 欧洲矮衫 已知有效药物结构的改造b长春瑞滨长春瑞滨(vinorelbinevinorelbine)：半合成长春花生物碱半合成长春花生物碱,具有很高的亲脂性具有很高的亲脂性,与长春花类其他药物相比与长春花类其他药物相比,抗癌作用相仿，但抗癌作用相仿，但神经毒性较小。神经毒性较小。已知有效药物结构的改造b奥沙利铂奥沙利
15、铂(oxaliplatinoxaliplatin)：为第三代铂类抗癌药物，对为第三代铂类抗癌药物，对DNADNA、RNARNA的合成均的合成均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿瘤有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿瘤也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺铂的也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺铂的5050，肾毒，肾毒性很小。性很小。已知有效药物结构的改造b伊立替康伊立替康(iirinotecaniirinotecan)：喜树碱的半合成衍生物喜树碱的半合成衍生物,水溶性好，在组织水溶性好，在组织中羧酸酯酶代谢为中羧酸酯酶代谢为SNSN3838，抗癌效果可跃升数，抗癌效果可跃升数百倍，目前为抗大肠
16、癌的一线药物。百倍，目前为抗大肠癌的一线药物。抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体 抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌药物开发市场目前占有率抗癌药物开发市场目前占有率3030，有个已经得到的批准，尚有有个已经得到的批准，尚有许多正在第三期临床前试验阶段。许多正在第三期临床前试验阶段。抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体 第代第代rmABrmAB全抗体分子，其分子量较全抗体分子，其分子量较大，不容易穿透细胞膜。新一代大，不容易穿透细胞膜。新一代rmABrmAB可以可以只含一个重链和一个轻链的可变区，其分只含一个重链和一个轻链的可变区，其分
17、子量只有总抗体分子的子量只有总抗体分子的1 11010，而且可以，而且可以用基因工程技术大量生产。用基因工程技术大量生产。抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体 曲妥珠单抗曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab）用于治疗乳腺癌用于治疗乳腺癌用于治疗乳腺癌用于治疗乳腺癌 抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体利妥昔单抗利妥昔单抗 RituximabRituximab1 1 1 1、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭胞介导
18、的细胞毒作用，有效杀灭胞介导的细胞毒作用，有效杀灭胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20CD20CD20CD20阳阳阳阳性的性的性的性的B B B B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如淋巴瘤细胞；增加化疗药物如淋巴瘤细胞；增加化疗药物如淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDPCDDPCDDPCDDP、VP-16VP-16VP-16VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。2 2 2 2、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤 抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体IMC-
19、C225(cetuximab)IMC-C225(cetuximab)：抗表皮生长因子受体（抗表皮生长因子受体（EGFREGFR）抗体，用于头颈）抗体，用于头颈癌、大肠癌、肺癌等。癌、大肠癌、肺癌等。抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体Bevacizumab(Avastin)：为新型的抗血管内皮生长因子受为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体与血管内皮体的人源化单克隆抗体与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。生长因子结合，阻止新生血管形成。血管生成与抗肿瘤药物 前言 肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因
20、子促进成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进血管生成的能力。血管生成的能力。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。刺激血管生成的物质大体有7类：1 1、生长因子、生长因子:VEGF:VEGF、bFGFbFGF、HGFHGF、PDGF;PDGF;2 2、蛋白酶、蛋白酶:组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶;3 3、微量元素、微量元素:铜离子铜离子;4 4、癌基因、癌基因:c-:c-mycmyc、rasras、v-v-rafraf、c-c-junjun;5 5、细胞因子、细胞因子:IL-1:IL-1、IL-6IL-6、IL-8;IL-8;6 6、信号传导
21、分子、信号传导分子:胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶;7 7、内源性诱导物、内源性诱导物:整合素、整合素、NONO合成酶、血小板合成酶、血小板 激活因子、血栓形成素激活因子、血栓形成素.抑制血管生成的抗肿瘤药物1.1.蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：NeovastatNeovastat(E-941)(E-941)2.2.抑制内皮细胞的增生与迁移抑制内皮细胞的增生与迁移:EndostatinEndostatin3.3.血管生长因子的拮抗剂：血管生长因子的拮抗剂：抗抗-VEGFVEGF抗体抗体;4.4.铜螯合剂铜螯合剂:青霉胺青霉胺5.5.其他其他:核酶、核酶、IL-12IL-12、P
22、53P53等等抗血管生成抗癌药作用的关键1 1、抑制血管内皮细胞的增生、抑制血管内皮细胞的增生2 2、抑制内皮细胞迁移、抑制内皮细胞迁移TNP-470b抑制抑制bFGFbFGF、PDGFPDGF对内皮的刺激作用对内皮的刺激作用b应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌Endostatin 胶原胶原1818的的c c末端一段末端一段2020KDKD片段片段，该，该分子中结合的分子中结合的znzn2+2+是其作用的基础，主是其作用的基础，主要抑制内皮增生要抑制内皮增生.Angiostatinb3838KDaKDa内源性抗血管增生蛋白内源性抗血管增生蛋白b与内皮细胞表面与内皮细胞表面
23、 ATPATP合成酶结合合成酶结合b诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡b抑制内皮细胞迁移及血管形成抑制内皮细胞迁移及血管形成b与与endostatinendostatin具有协同作用具有协同作用b可增强放疗的作用。可增强放疗的作用。除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用注：肿瘤患者常发生铜的增多注：肿瘤患者常发生铜的增多;铜可刺激内皮细胞迁移及增生铜可刺激内皮细胞迁移及增生.青霉胺抗抗VEGFVEGF抗体抗体疗效尚可，但不良反应明显COMBRETASTATINS机理较独特：诱导内皮细胞调亡抗肿瘤转移药抗肿瘤转移药肿瘤转移一般分为肿瘤转移一般分为:1
24、1、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离;2 2、降解基底膜、降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞胞;3 3、进入循环系统、进入循环系统,随着淋巴和血流到达并停留于远处随着淋巴和血流到达并停留于远处组织组织;4 4、穿过血管、穿过血管,侵入细胞外基质侵入细胞外基质(ECM),(ECM),在组织或器官形在组织或器官形成转移灶。成转移灶。*寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的靶点。靶点。1 1、抑制癌细胞粘附的药物抑制癌细胞粘附的药物：蛇毒；蛇毒；蛇毒；蛇毒；2 2 2 2、抑制肿瘤对抑制肿
25、瘤对抑制肿瘤对抑制肿瘤对ECMECMECMECM降解的药物降解的药物降解的药物降解的药物：BB-94,BB-94,BB-94,BB-94,人工合成的人工合成的人工合成的人工合成的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；3 3 3 3、抑制癌细胞运动的药物抑制癌细胞运动的药物抑制癌细胞运动的药物抑制癌细胞运动的药物：失碳长春碱、紫杉醇能：失碳长春碱、紫杉醇能：失碳长春碱、紫杉醇能：失碳长春碱、紫杉醇能明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤明显抑制自分泌移动
26、因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤细胞对细胞对细胞对细胞对ECMECMECMECM的粘附的粘附的粘附的粘附,影响肿瘤细胞的转移影响肿瘤细胞的转移影响肿瘤细胞的转移影响肿瘤细胞的转移;4 4 4 4、抑制肿瘤新生血管形成药物、抑制肿瘤新生血管形成药物、抑制肿瘤新生血管形成药物、抑制肿瘤新生血管形成药物。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗 1 1、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗 效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。2 2、选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治、选择
27、肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治 疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒 的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展 方向。方向。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗 1 1、肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：细胞受体、信号传导、新生血管细胞受体、信号传导、新生血管细胞受体、信号传导、新生血管细胞受体、信号传导、新生血管等。等。等。等。2 2 2 2、此类药物主要有：此类药物主要有：此类药物主要有：此类药物主要有：单克隆抗体、小分子化合
28、物、基因药物单克隆抗体、小分子化合物、基因药物单克隆抗体、小分子化合物、基因药物单克隆抗体、小分子化合物、基因药物 肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物小分子化合物 甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（GleevecGleevecGleevecGleevec，格列卫）：，格列卫）：，格列卫）：，格列卫）：机制：机制：机制：机制：在细胞膜内与底物竞争，抑制在细胞膜内与底物竞争，抑制在细胞膜内与底物竞争，抑制在细胞膜内与底物竞争，抑制BerBerBerBer-AblAblAblAbl酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号酪氨酸激
29、酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼适应证：适应证：适应证：适应证：1.1.1.1.慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病CMLCMLCMLCML，缓解率，缓解率，缓解率，缓解率55555555757575
30、752.2.2.2.胃肠基质瘤，有效率胃肠基质瘤，有效率胃肠基质瘤，有效率胃肠基质瘤，有效率8080808090909090不良反应：不良反应：不良反应：不良反应：脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等 肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物小分子化合物埃罗替尼（埃罗替尼（埃罗替尼（埃罗替尼（erlotiniberlotiniberlotiniberlotinib,OSI,OSI,OSI,OSI771771771771）肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼
31、 作用与用途：作用与用途：作用与用途：作用与用途：抑制上皮细胞生长因子受体抑制上皮细胞生长因子受体抑制上皮细胞生长因子受体抑制上皮细胞生长因子受体（HER1HER1EGFREGFR）的活性，用于非小细）的活性，用于非小细）的活性，用于非小细）的活性，用于非小细胞性肺癌（）的治疗。胞性肺癌（）的治疗。胞性肺癌（）的治疗。胞性肺癌（）的治疗。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物小分子化合物 TykerbTykerb（LapatinibLapatinib）肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗 TykerbTykerb机制：机制：机制：机制：可逆性的可逆性的可逆性的可逆性的EGFR/Erb
32、B2EGFR/ErbB2EGFR/ErbB2EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，用于用于用于用于HER2HER2HER2HER2过度表达的乳腺癌过度表达的乳腺癌过度表达的乳腺癌过度表达的乳腺癌优点：优点：优点：优点：口服给药；口服给药；口服给药；口服给药；制造成本较低。制造成本较低。制造成本较低。制造成本较低。肿瘤的分子靶向治疗的特点肿瘤的分子靶向治疗的特点1 1、治疗更趋于个体化治疗更趋于个体化治疗更趋于个体化治疗更趋于个体化2 2 2 2、治疗变得简便可行治疗变得简便可行治疗变得简便可行治疗变得简便可行3 3 3 3、一般没有剂量依赖
33、性、一般没有剂量依赖性、一般没有剂量依赖性、一般没有剂量依赖性4 4 4 4、改善肿瘤病人的生活质量、改善肿瘤病人的生活质量、改善肿瘤病人的生活质量、改善肿瘤病人的生活质量5 5 5 5、不受传统化疗药多药耐药性影响、不受传统化疗药多药耐药性影响、不受传统化疗药多药耐药性影响、不受传统化疗药多药耐药性影响基因药物P53P53基因基因自杀基因自杀基因HSV-TKHSV-TK P53P53基基因因是是一一个个重重要要的的抑抑癌癌基基因因，转转录录编编码码P53P53蛋蛋白白，P53P53通通过过调调节节P21P21蛋蛋白白的的水水平平而而产产生生调调节节细细胞胞生生长长的的作作用用，在在DNADN
34、A损损伤伤时时可可诱诱导导P53P53的的表表达达，促促进进DNADNA的修复。的修复。人类肿瘤中超过半数存在人类肿瘤中超过半数存在P53P53的缺陷。的缺陷。将将正正常常P53P53基基因因转转入入肿肿瘤瘤细细胞胞中中，表表达达有有正正常常功功能能的的P53P53蛋蛋白白，能能抑抑制制肿肿瘤瘤的的生生长长，诱诱导导凋凋亡亡;同同时时可显著增加化疗、放疗的敏感性。可显著增加化疗、放疗的敏感性。自自杀杀基基因因：HSV-TKHSV-TK可可把把无无细细胞胞毒毒的的丙丙氧氧鸟鸟苷苷（GCVGCV）、无无环环鸟鸟苷苷（ACVACV）代代谢谢为为有有毒毒的的丙丙氧氧鸟鸟苷苷磷磷酸酸（GCV-TPGCV
35、-TP）和和无无环环鸟鸟苷苷三三磷磷酸酸（ACV-TPACV-TP）而而发发挥抗肿瘤作用。挥抗肿瘤作用。此此外外，被被转转染染细细胞胞周周围围的的肿肿瘤瘤细细胞胞也也会会随随转转染染细细胞胞一一起起死死亡亡，称称为为“旁旁观观者者效效应应”，对对其其原原因因目目前前尚尚未未明明了了，但但“旁旁观观者者效效应应”大大大大提提高高了了“自自杀杀基因基因”抗肿瘤的效果。抗肿瘤的效果。溶溶 癌癌 病病 毒毒1 1、腺病毒、腺病毒2 2、呼肠孤病毒、呼肠孤病毒3 3、疱疹病毒、疱疹病毒 腺 病 毒b 人腺病毒有超过人腺病毒有超过4040种血清型：最常应用的是种血清型：最常应用的是 2 2型和型和5 5型
36、；型；bE1AE1A基因产物是最重要的转录调控物，缺乏基因产物是最重要的转录调控物，缺乏 E1AE1A病毒将不能复制；病毒将不能复制；bE1BE1B基因产物可与基因产物可与P53P53蛋白质结合，从而抑制蛋白质结合，从而抑制 P53P53的正常功能。的正常功能。CARCARIntegrinIntegrin腺病毒的感染过程腺病毒在抗癌中的应用腺病毒在抗癌中的应用一、基因治疗一、基因治疗:作为转基因的载体作为转基因的载体二、溶癌细胞作用二、溶癌细胞作用腺 病 毒 载 体b被敲除被敲除E1E1及及E3E3基因，不具有自主复制能力基因，不具有自主复制能力;b目的基因可通过目的基因可通过MLPMLP或或
37、CMVCMV启动子进行表达启动子进行表达;b该载体不整合入宿主细胞基因中，故非常安全该载体不整合入宿主细胞基因中，故非常安全，且易于且易于操作操作;bAd-P53Ad-P53、Ad-HSV/TKAd-HSV/TK已进入临床试验已进入临床试验;b目前正探索应用目前正探索应用具有复制能力的缺陷型腺病毒做为基因具有复制能力的缺陷型腺病毒做为基因载体。载体。腺病毒的溶细胞作用 生成子代病毒生成子代病毒病毒复制病毒复制 抑制宿主细胞抑制宿主细胞DNADNA及蛋白质合成及蛋白质合成 细胞死亡细胞死亡 ONYX-015的基因缺失图 C -C -2022 2496 2022 2496 33233323 T T
38、 E1B-55KDa E1B-55KDa蛋白缺失蛋白缺失 Onyx-015抗癌模式图ONYX-015:ONYX-015:（E1B-55KDE1B-55KD缺失）缺失）CN706:CN706:（整合了外源基因整合了外源基因X X，可调节可调节 PSAPSA表达）表达）dL038:dL038:（E1B-55KDE1B-55KD，19KD19KD均缺失）均缺失）FGR:FGR:（E1B-55KDE1B-55KD缺失，加入缺失，加入CD/HSV-1TKCD/HSV-1TK基因）基因）现在正研究应用现在正研究应用E1AE1A基因部分缺失的基因部分缺失的腺病毒抗肿瘤腺病毒抗肿瘤现有的抗癌腺病毒制品 呼 肠
39、 孤 病 毒b双链双链RNARNA病毒病毒b可引起上呼吸道、消化道感染，但可引起上呼吸道、消化道感染，但 症状较轻症状较轻抗肿瘤的思路Ras PKR 病毒蛋白合成提示：Ras基因异常激活的细胞对 reovirus易感Ras基因异常的肿瘤（约占30%）胰腺癌胰腺癌 90%90%结肠癌结肠癌 50%50%肝癌肝癌 40%40%髓性白血病髓性白血病 30%30%疱疹病毒bhrR3hrR3：核糖核酸还原酶基因缺失核糖核酸还原酶基因缺失bR3616R3616：神经因子神经因子34.534.5基因缺失基因缺失bMGH-1MGH-1：核糖核酸还原酶及核糖核酸还原酶及34.534.5基因基因缺失缺失有待解决的
40、问题1 1、安全性问题、安全性问题2 2、机体免疫力的制约、机体免疫力的制约Oncology compounds have had a significantly lower success rate in clinical development than compounds in other areas.The rates shown are the success rates from first-in-human to registration for ten large pharmaceutical companies in the United States and Europe
41、for the period 19912000.Low response rates in Phase I oncology trials.Trends in response and treatment-related(toxic)death rates for studies initially submitted to Meetings of the American Society of Clinical Oncology 19912002.抗肿瘤药物研究抗肿瘤药物研究不归路？不归路？1 1、肿瘤发生、发展的多因素制约、肿瘤发生、发展的多因素制约2 2、特异性靶点的发现、特异性靶点的发现3 3、多环节联合治疗手段、多环节联合治疗手段