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1、 抗肿瘤药物研究与发展Research and Development of Anticancer DrugsResearch and Development of Anticancer Drugs抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体 抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌药物开发市场目前占有率抗癌药物开发市场目前占有率抗癌药物开发市场目前占有率抗癌药物开发市场目前占有率30303030，有个已经得到的批准，尚有有个已经得到的批准，尚有有个已经得到的批准，尚有有个已经得到的批准，尚有许多正在第三
2、期临床前试验阶段。许多正在第三期临床前试验阶段。许多正在第三期临床前试验阶段。许多正在第三期临床前试验阶段。抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体 第代第代第代第代rmABrmABrmABrmAB全抗体分子，其分子量较全抗体分子，其分子量较全抗体分子，其分子量较全抗体分子，其分子量较大，不容易穿透细胞膜。新一代大，不容易穿透细胞膜。新一代大，不容易穿透细胞膜。新一代大，不容易穿透细胞膜。新一代rmABrmABrmABrmAB可以可以可以可以只含一个重链和一个轻链的可变区，其分只含一个重链和一个轻链的可变区，其分只含一个重链和一个轻链的可变区，其分只含一个重链和一个轻链的可变区，其分
3、子量只有总抗体分子的子量只有总抗体分子的子量只有总抗体分子的子量只有总抗体分子的1 1 1 110101010，而且可以，而且可以，而且可以，而且可以用基因工程技术大量生产。用基因工程技术大量生产。用基因工程技术大量生产。用基因工程技术大量生产。抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体 曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab）用于治疗乳腺癌用于治疗乳腺癌用于治疗乳腺癌用于治疗乳腺癌 抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体利妥昔单抗利妥昔单抗利妥昔单抗利妥昔单抗 RituximabRituximab1 1 1 1、激活补体介导
4、的溶解及参与抗体依赖细、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭胞介导的细胞毒作用，有效杀灭胞介导的细胞毒作用，有效杀灭胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20CD20CD20CD20阳阳阳阳性的性的性的性的B B B B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如淋巴瘤细胞；增加化疗药物如淋巴瘤细胞；增加化疗药物如淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDPCDDPCDDPCDDP、VP-16VP-16VP-16VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。2 2 2 2
5、、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤 抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体单克隆抗体IMC-C225(cetuximab)IMC-C225(cetuximab)IMC-C225(cetuximab)IMC-C225(cetuximab)：抗表皮生长因子受体（抗表皮生长因子受体（抗表皮生长因子受体（抗表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）抗体，用于头颈）抗体，用于头颈）抗体，用于头颈）抗体，用于头颈癌、大肠癌、肺癌等。癌、大肠癌、肺癌等。癌、大肠癌、肺癌等。癌、大肠癌、肺癌等。抗肿瘤生物制剂抗肿瘤生物制剂-单克
6、隆抗体单克隆抗体Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)：为新型的抗血管内皮生长因子受为新型的抗血管内皮生长因子受为新型的抗血管内皮生长因子受为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体与血管内皮体的人源化单克隆抗体与血管内皮体的人源化单克隆抗体与血管内皮体的人源化单克隆抗体与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。生长因子结合，阻止新生血管形成。生长因子结合，阻止新生血管形成。生长因子结合，阻止新生血管形成。血管生成与抗肿瘤药物 前言 肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生肿瘤的生长及
7、转移需要有相应的血管生成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进血管生成的能力。血管生成的能力。血管生成的能力。血管生成的能力。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。刺激血管生成的物质大体有7类：1 1 1 1、生长因子、生长因子、生长因子、生长因子:VEGF:VEGF:VEGF:VEGF、bFGFbFGFbFGFbFGF、HGFHGFHGFHGF、PDGF;PDGF;PDGF;PDGF;2 2
8、2 2、蛋白酶、蛋白酶、蛋白酶、蛋白酶:组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶;3 3 3 3、微量元素、微量元素、微量元素、微量元素:铜离子铜离子铜离子铜离子;4 4 4 4、癌基因、癌基因、癌基因、癌基因:c-myc:c-myc:c-myc:c-myc、rasrasrasras、v-rafv-rafv-rafv-raf、c-jun;c-jun;c-jun;c-jun;5 5 5 5、细胞因子、细胞因子、细胞因子、细胞因子:IL-1:IL-1:IL-1:IL-1、IL-6IL-6IL-6IL-6、IL-8;IL-8;I
9、L-8;IL-8;6 6 6 6、信号传导分子、信号传导分子、信号传导分子、信号传导分子:胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶;7 7 7 7、内源性诱导物、内源性诱导物、内源性诱导物、内源性诱导物:整合素、整合素、整合素、整合素、NONONONO合成酶、血小板合成酶、血小板合成酶、血小板合成酶、血小板 激活因子、血栓形成素激活因子、血栓形成素激活因子、血栓形成素激活因子、血栓形成素.抑制血管生成的抗肿瘤药物1.1.1.1.蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：Neovastat(E-941)Neovastat(E-
10、941)Neovastat(E-941)Neovastat(E-941):Endostatin:Endostatin:Endostatin:Endostatin3.3.3.3.血管生长因子的拮抗剂：血管生长因子的拮抗剂：血管生长因子的拮抗剂：血管生长因子的拮抗剂：抗抗抗抗-VEGFVEGFVEGFVEGF抗体抗体抗体抗体;4.4.4.4.铜螯合剂铜螯合剂铜螯合剂铜螯合剂:青霉胺青霉胺青霉胺青霉胺5.5.5.5.其他其他其他其他:核酶、核酶、核酶、核酶、IL-12IL-12IL-12IL-12、P53P53P53P53等等等等抗血管生成抗癌药作用的关键1 1 1 1、抑制血管内皮细胞的增生、抑制
11、血管内皮细胞的增生、抑制血管内皮细胞的增生、抑制血管内皮细胞的增生2 2 2 2、抑制内皮细胞迁移、抑制内皮细胞迁移、抑制内皮细胞迁移、抑制内皮细胞迁移TNP-470bb抑制抑制抑制抑制bFGFbFGFbFGFbFGF、PDGFPDGFPDGFPDGF对内皮的刺激作用对内皮的刺激作用对内皮的刺激作用对内皮的刺激作用bb应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌Endostatin 胶原胶原1818的的c c末端一段末端一段2020KDKD片段片段，该，该分子中结合的分子中结合的znzn2+2+是其作用的基础，主是其作用的基础
12、，主要抑制内皮增生要抑制内皮增生.Angiostatinbb38383838KDaKDaKDaKDa内源性抗血管增生蛋白内源性抗血管增生蛋白内源性抗血管增生蛋白内源性抗血管增生蛋白bb与内皮细胞表面与内皮细胞表面与内皮细胞表面与内皮细胞表面 ATPATPATPATP合成酶结合合成酶结合合成酶结合合成酶结合bb诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡bb抑制内皮细胞迁移及血管形成抑制内皮细胞迁移及血管形成抑制内皮细胞迁移及血管形成抑制内皮细胞迁移及血管形成bb与与与与endostatinendostatinendostatinend
13、ostatin具有协同作用具有协同作用具有协同作用具有协同作用bb可增强放疗的作用。可增强放疗的作用。可增强放疗的作用。可增强放疗的作用。除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用注：肿瘤患者常发生铜的增多注：肿瘤患者常发生铜的增多注：肿瘤患者常发生铜的增多注：肿瘤患者常发生铜的增多;铜可刺激内皮细胞迁移及增生铜可刺激内皮细胞迁移及增生铜可刺激内皮细胞迁移及增生铜可刺激内皮细胞迁移及增生.青霉胺抗抗VEGFVEGF抗体抗体疗效尚可，但不良反应明显COMBRETASTATINS机理较独特：诱导内皮细胞调亡抗肿瘤转移药抗肿瘤转移药肿瘤转移一般分为肿瘤转移一般分为肿瘤转移一般分
14、为肿瘤转移一般分为:1 1 1 1、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离;2 2 2 2、降解基底膜、降解基底膜、降解基底膜、降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞胞胞胞;3 3 3 3、进入循环系统、进入循环系统、进入循环系统、进入循环系统,随着淋巴和血流到达并停留于远处随着淋巴和血流到达并停留于远处随着淋巴和血流到达并停留于远处随着淋巴和血流到达并停留于远处组织组织组织组织;4 4 4 4、穿过血管、穿过血管、穿过血管、穿
15、过血管,侵入细胞外基质侵入细胞外基质侵入细胞外基质侵入细胞外基质(ECM),(ECM),(ECM),(ECM),在组织或器官形在组织或器官形在组织或器官形在组织或器官形成转移灶。成转移灶。成转移灶。成转移灶。*寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的靶点。靶点。靶点。靶点。1 1 1 1、抑制癌细胞粘附的药物抑制癌细胞粘附的药物抑制癌细胞粘附的药物抑制癌细胞粘附的药物：蛇毒；：蛇毒；：蛇毒；：蛇毒；2 2 2 2、抑制肿瘤对抑制肿瘤对抑制肿瘤对抑制肿瘤对ECM
16、ECMECMECM降解的药物降解的药物降解的药物降解的药物：BB-94,BB-94,BB-94,BB-94,人工合成的人工合成的人工合成的人工合成的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂；3 3 3 3、抑制癌细胞运动的药物抑制癌细胞运动的药物抑制癌细胞运动的药物抑制癌细胞运动的药物：失碳长春碱、紫杉醇能：失碳长春碱、紫杉醇能：失碳长春碱、紫杉醇能：失碳长春碱、紫杉醇能明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤细胞对细胞对细胞对细胞对ECMECMECMECM的粘附的粘附的粘附的粘附,影响肿瘤细胞的转移影响肿瘤细胞的转移影响肿瘤细胞的转移影响肿瘤细胞的转移;4 4 4 4、抑制肿瘤新生血管形成药物、抑制肿瘤新生血管形成药物、抑制肿瘤新生血管形成药物、抑制肿瘤新生血管形成药物。