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1、蕈样霉菌病/Sezary综合征一、概述1806年，法国皮肤病学家Alibert首先描述MFMF(mycosisfungoides)：又名蕈样肉芽肿，是一种T细胞惰性淋巴瘤。通常原发于皮肤，初期时多种形态的红斑为其典型特征，病程呈慢性进行性，经过一段长短不等的时期，可发展为皮肤肿瘤，晚期可累及淋巴结和内脏。SS(sezarysyndrome)：又名Sezary网状细胞增生症、T细胞红皮病、伴不典型淋巴细胞红皮病等，一般认为是MF的白血病变异型（目前尚未明确是否为同一疾病），其特征为剥脱性红皮病伴剧痒，浅表淋巴结和肝、脾肿大以及白细胞增多，同时外周血中存在脑回状核的不典型T淋巴细胞（Sezary细
2、胞，S细胞）。MF和SS均为原发于皮肤的T细胞来源恶性淋巴瘤，是CTCL的两种最常见类型。二者从细胞起源、形态特点、免疫组化和细胞遗传学特征上难以区别，但临床表现、治疗方法和预后不同，MF5年生存率约为90，SS仅1020。In(2005y)updatedEORTCandWHOclassificationofCTCL,MFischaracterizedasanindolentneoplasmandSSischaracterizedasanaggressiveneoplasm.二、流行病学占NHL的23，MFaccountsfor60%ofnewcasesofCTCLandSSoccursonl
3、ytoanextentof5%.近年有增加趋势；以中老年人为主，平均发病年龄约为5060岁，我国病例发病年龄较国外约早10年；男：女2：1，低于30岁者很少发病，但亦可见个案报道；黑种人：白种人1.7，黄种人：白种人0.6三、病因及发病机制1、病毒感染：HTLV-/HSV（单纯疱疹病毒）：在MF的发展中很可能具有某种潜在作用；EBV（Epstein-barr病毒）：具有高度致突变性，主要与B系淋巴系统恶性疾病的发生相关，亦有少数见于T细胞系淋巴瘤的报道2、超抗原：不经抗原递呈细胞加工递呈而直接激活T细胞的一类抗原，往往是某些细菌或病毒的蛋白质成分。如金黄色葡萄球菌释放的多种肠毒素，抗菌治疗可使
4、SS病情好转。3、遗传：染色体异常无特异性。4、职业接触或环境因素：尚未明确。5、其他：Fas抗原通过与Fas-L结合而介导细胞凋亡，细胞毒性T细胞所表达的Fas-L可与肿瘤细胞表面的Fas抗原结合，从而在机体自身的抗肿瘤免疫机制中起着重要作用。肿瘤细胞Fas抗原的丢失可能使其藉此逃脱机体的有效免疫监视，从而在MF/SS发病中起到一定作用。四、细胞形态学与组织病理学S细胞：核扭曲呈脑回状的不典型T淋巴细胞，具有向表皮性，常侵入表皮内和毛囊上皮细胞间。Pautrier微脓肿：S细胞单个散在时，其周围常见空晕样透明空隙，聚集成堆时则形成灶性小脓肿。恶性脑回状T细胞与炎症反应的淋巴细胞（脑回状单个核
5、细胞CMC）区别：胞核更大、核折叠更明显，用细胞核周长/核面积之比值计算胞核外形指数（nuclearcontourindex，NCI），若NCI8则提示为恶性细胞。敏感性及特异性较强，诊断价值较大。淋巴结是皮肤外累及的最早发生以及最常见的部位。大细胞转化：部分MF/SS患者的瘤细胞偶可继发地发生形态学改变，原为小型或中型的细胞增大而呈间变性大细胞样。一般而言，淋巴浸润区域中的大细胞若超过25即可定义为大细胞转化，20左右的患者可发生转化，通常见于肿瘤期，亦可发生于红斑期或斑块期，发生转化的患者预后相对较差。五、细胞免疫学绝大多数为辅助/记忆性T细胞，表达CD4、CD45RO、CD29等抗原，以
6、及全T细胞抗原CD2、CD3、CD5等，小部分细胞表达CD8（此类细胞的侵袭性可能更强）CD7/CD26-与其他诊断标准结合运用。特点：CD4+/CD7-CD26-MFandSScellsarecharacterizedbyCD2+,CD3+,CD4+,CD5+,CCR4+,CD45RO+andtheylackcertainT-cellmarkersCD7andCD26.TherearesubtypesofMFthatarealsoCD8+.IfthereisahistologicalevidenceoflargecelltransformationphenotypingwithCD30isr
7、ecommended.六、细胞和分子遗传学：MF/SS患者病变部位的T细胞表面一般为链T细胞受体。T细胞中具有一定的优势群体，也就是具有一定的克隆性，其T细胞受体有重排现象。用Southernblot和PCR法检测T细胞受体基因重排。检测到单克隆T细胞群体并不等于肯定的诊断，任何时候细胞受到刺激发生局部增值均可表现为单克隆细胞群体。七、临床表现1、皮肤病变：是本病的主要表现，呈多样性。红斑期：又称蕈样前期，通常表现为非特异性的皮肤病变（多少不等、大小不一、形态多样），一般不能与良性皮肤病鉴别，表面用药效果不佳，常伴发顽固瘙痒，可长期存在，且多发于皮肤病变出现之前。一般历时较长，可持续数月、数年
8、甚至2030年，平均为410年。斑块期：又称浸润期，通常在原有皮损的基础上或原先外观正常的皮肤处出现浸润性斑块，可伴剧烈瘙痒，浸润处毛发常脱落。肿瘤期：从浸润斑块处或斑片上逐渐或突然出现大小不一的肿瘤性结节，隆起于皮肤表面，亦可从看来本来是正常的皮肤上长出，可发生于任何部位，以头面部、背部、四肢近段及皮肤褶皱处最多见。一般无疼痛，继发感染后可出现疼痛。脱发多见。全身症状可见乏力、消瘦、发热等。2、淋巴结及内脏病变：发展到一定程度均可累及淋巴结和内脏，淋巴结常见于腹股沟，其次为腋下或颈部；淋巴结受累时，内脏器官往往同时累及，包括肺脾肝肾骨髓CNS等。八、实验室检查1、血象：（1）可出现Sezar
9、y细胞，数目不等。B05B15B21000/mclsezarycellswithpositivecloneNCI8则提示为恶性细胞（2）WBC一般正常，某些病例增多，嗜酸性粒细胞和单核细胞增加，而淋巴细胞减少，此类现象在泛发性斑块和肿瘤期患者尤为多见，提示预后不佳。（3）早期HB多正常，晚期可由轻度贫血。（4）晚期PLT可减少。2、骨髓象一般认为早期为正常骨髓象，尸检时近50骨髓累及，骨髓侵犯一般较轻微，不引起造血机能的改变。3、其他：LDH和IgG、IgE增加，ESR增快，细胞免疫低下，B淋巴细胞仅为正常的50，说明体液免疫功能也降低。九、诊断MF/SS的诊断主要根据临床上以皮肤病变为主的特
10、点，结合皮肤的病理学检查特点以及外周血中出现Sezary细胞而确定。InthealgorithmsdevelopedbytheInternationalSocietyforCutaneousLymphoma(ISCL),thediagnosisofMFisbasedonintegrationofclinical,histopathologic,immunopathologic,andmolecularbiologicalcharacteristics.Accordingtotherevisedcriteria,diagnosisofSSincludesoneofthefollowing:(1)
11、anabsoluteSzarycellcountof1000cells/mm3ormore;(2)CD4/CD8ratioof10orhighercausedbyanincreaseincirculatingCD4+Tcellsand/oranabnormalimmunophenotypeincludingthesignificantlossofCD7(40%)orCD26(30%)byflowcytometrywithevidenceofaT-cellcloneintheblood.皮肤T细胞淋巴瘤的TNMB分期：T（皮肤）T0临床或组织学上可疑皮损T1局限性斑块、丘疹或湿疹斑，占皮肤表面积
12、10%以下T2广泛性斑块、丘疹或湿疹斑，占皮肤表面积10%以上T3肿瘤形成（1）T4广泛性红皮病N（淋巴结）?N0临床上无外周淋巴结肿大，病理上不能诊断淋巴瘤N1外周淋巴结肿大，但活检病理上不能诊断淋巴瘤（包括反应性增生，皮肤病反应性淋巴结）N2临床上无外周淋巴结肿大，但活检病理能诊断淋巴瘤N3临床上出现外周淋巴结肿大，且病理诊断淋巴瘤M（内脏）M0无内脏器官侵犯M1内脏器官侵犯（必须有病理证实，注明所侵犯的器官）B（外周血）?：指外周血中非典型细胞占淋巴细胞的比例，光镜下应至少计数100个以上的淋巴细胞。B0循环中无不典型细胞（S细胞）（淋巴细胞的5%）B1循环中出现典型细胞（S细胞）（淋巴
13、细胞的5%）十、鉴别诊断1、良性病变：光化性类网状细胞增多症、皮肤假性T细胞淋巴瘤等，易于早期斑片期MF/SS混淆，一般呈良性病程，皮损处无典型脑回状细胞及Pautrier微脓肿，局部用药疗效佳，部分有自行消退倾向。2、可能进展至恶性的病变：斑块状副银屑病、淋巴瘤样丘疹病等，1025可能恶性进展，故需要长期随访，疑难病例可多部位、多次取材检测。3、恶性病变：Ki-1阳性间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等，一般可通过临床表现、病理及免疫表型和基因重排的检测进行鉴别。Ki-1阳性间变性大细胞淋巴瘤：CD30（Ki-1）+、EMA+、CD15-，发病年龄成双峰（20/60岁），可累及淋巴结和结外
14、，皮肤受累表现为：典型的病变位于真皮层，常有表皮破溃，有25病例侵犯皮下。4、B细胞淋巴瘤和髓细胞白血病累及皮肤：前者表达全B细胞抗原（CD19、CD20、CD22等），并可检出免疫球蛋白轻链重排；后者可根据白血病细胞的形态及免疫组化结果进行鉴别。5、SS与其他可能伴红皮病表现的疾病鉴别：银屑病、重度接触性皮炎、药疹等良性病变及成人T细胞白血病/淋巴瘤、HL、CLL等恶性淋巴增值性疾病。十一、治疗原则：早期者一般采用针对皮肤病变的局部治疗，包括光化疗法、局部化疗和电子束照射治疗等；进展期者可同时予全身性化疗。1、光化疗法（photochemotherapy）：（1）补骨脂素加紫外线A照射方法（
15、psoralenfollowedbyultravioletAirradiation,PUVA）机制：8甲氧补骨脂素（8methoxypsoralen,8-MOP）是一种光敏化合物，当其暴露于波长为320400nm的紫外线之后即被激活，激活后可插入DNA，与DNA链发生交联，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，达到杀灭皮肤肿瘤细胞的作用；直接的细胞毒作用，免疫调节及诱导凋亡等。方法：首先服用8-MOP，之后再予大剂量的长波紫外线A照射。通常PUVA方案：口服8-MOP12H后，接受紫外线A照射，初始剂量为1.53焦耳/cm2，之后逐渐增大剂量，根据皮损类型、颜色和光敏感性等决定最终剂量，一般每周照射2
16、3次，知道皮肤病变完全消失后再维持治疗36个月，逐步减少照射次数。优点：简便易行、价格便宜、毒性较低，在清除早期皮肤病变、维持疾病缓解(8090)方面有显著作用。缺点：非根治性，PUVA治疗停止或转为维持治疗时相当部分患者有复发现象。注意与TSEBT、IFN等联合治疗。（2）紫外线B(UVB)波长范围280320nm，安全有效、便利。（3）光细胞分离法（photopheresis）：又称体外光化疗法（extracorporealphotochemotherapy,ECP），为PUVA的新应用。具体机制目前尚不明确。具体方案：先口服8-MOP（0.6mg/kg），2H后，进行体外白细胞分离，经紫
17、外线A照射后，再将分离的细胞回输入患者体内。间隔4周进行1次，治疗后6W行疗效判定，皮损达最大程度的消退后再维持治疗6个月，随后逐渐减少治疗次数直至停用。有效率约为5475，对SS效果好（原因为SS患者外周血中有恶性T细胞克隆的存在）。主要在体外进行，副反应较少，但设备价格昂贵。2、局部化疗（1）HN2：方法：1020mg溶入50100mlNS中，棉垫覆盖皮肤病损处，或涂布全身，除眼睑、嘴唇、肛门、生殖器等部位及皮肤擦烂区域，疗程不一，通常每日使用，直至完全缓解或皮肤病变达最大消退，随后每日或隔日使用，维持治疗624个月。缓解率较高，建议结合全身治疗。副作用：荨麻疹、接触性皮炎、干燥、鳞癌、基
18、底细胞癌等（2）BCNU（3）糖皮质激素：有溶解T淋巴细胞从而导致细胞死亡的作用。3、放疗对射线敏感，因此全身皮肤电子束照射（totalskinelectronbeamradiation,TSEB）是MF/SS的基本疗法之一。810W，DT24003600cGy。4、全身性化疗有效期一般较短，毒性相对较大，故一般仅限于复发患者、局部化疗无效患者或淋巴结及内脏受累的患者。药物：烷化剂、抗代谢药、vp-16、VCR、DDP、ADM、BLM、PDN等，pentostatin、fludarabine、cladribin。MTX最常用。联合化疗：CP、CHOP、COP等5、生物反应调节剂IFN和IL-2
19、视黄醛衍生物（retinoids）6、造血干细胞移植资料非常有限（MolinaA对22岁难治性SS成功进行了HLA匹配的无关供体移植，36月后未见复发）。Autologousstemcelltransplantation(SCT)hasbeenusedinfrequentlyforpatientswithCTCL.Ingeneral,thedurationsofresponsehavebeenshortthuslimitingitsusefulness.TheuseofallogeneicSCTinpatientswithadvancedMFandSShasbeenreportedonlyin
20、casereportsandsmallseries.DataonallogeneicSCT,particularlyusingnonmyeloablativeconditioning,suggesttheexistenceofgraftversusT-celllymphomaeffectandsuccesswithlongtermdurableremissionshasbeenreportedinhighlyselectedpatients.7、光动力疗法（photodynamictherapy,PDT）：氨基乙酰丙酸（ALA）机制：利用MF/SS肿瘤细胞具有选择性摄取某些对机体无害的光敏感药物的特性，患者应用此类药物后再暴露于可见光，即可产生光化学效应，进而杀灭肿瘤细胞。