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1、陈灿陈灿教授2015.09.15稳定性冠心病治疗进展稳定性冠心病治疗进展2Main contentSCAD治疗进展治疗进展1SCAD概述概述Main contentSCAD治疗进展治疗进展SCAD概述概述早在百余年前，早在百余年前，炎症与动脉粥样硬化的关系即已提出炎症与动脉粥样硬化的关系即已提出inflammation of the inner arterial coat is the starting point of the so-called atheromatous degeneration.发生在动脉内壁的炎症反应是动脉粥样变性的最初改变相关链接：1846年，35岁的Rudolf V
2、irchow描述了与静脉血栓发生有关的三联征：血流淤滞、血管壁损伤、高凝状态。VIRCHOW 三角从此成为永久的话题。德国学者魏尔啸(R.Virchow),1859Maycrl C et al.Vichows Arch 449:96-103间质金属蛋白酶C反应蛋白(肝)内皮细胞功能异常内皮细胞功能异常内皮细胞功能异常内皮细胞功能异常泡沫细胞泡沫细胞脂纹脂纹中层病变中层病变粥瘤粥瘤纤维斑块纤维斑块复合病变复合病变/破裂破裂内皮损伤内皮损伤一氧化氮内皮素-1血管舒张脂质堆积脂质堆积粘附分子(ICAM,VCAM)单核细胞粘附巨噬细胞摄取LDL炎症反应炎症反应持续活跃的巨噬细胞/脂质堆积白细胞聚集细胞
3、因子(IL-6,TNFa,IFNg)氧化氧化 LDL高半胱氨酸高半胱氨酸吸烟吸烟高龄高龄高血糖高血糖高血压高血压动脉粥样硬化的病理生理学动脉粥样硬化的病理生理学 35-45岁 45-55 岁 55-65岁 65岁心血管基本流行病概况心血管基本流行病概况中国心血管病患病率处于持续上升阶段。目前，估计全国有心血管病患者2.9亿，其中高血压2.7亿，脑卒中至少700万，心肌梗死250万，心力衰竭450万，肺原性心脏病500万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万。每每 5 个成人中有个成人中有1 人患人患心血管病心血管病。冠心病概况冠心病概况2002年2011年冠心病死亡率总体上呈现上升态势2
4、011年冠心病死亡率在城市为95.97/10万，农村为75.72/10万，较2010年(86.34/10万、69.24/10万)均有所上升城市高于农村，男性高于女性2013ESC指南指南SCAD的定义：的定义：一系列与缺血或缺氧相关的可逆性的心肌需求一系列与缺血或缺氧相关的可逆性的心肌需求/供应不匹供应不匹 配现象（短暂的心绞痛），通常由运动、情绪波动等诱发配现象（短暂的心绞痛），通常由运动、情绪波动等诱发并反复出现并反复出现稳定性心绞痛稳定性心绞痛稳定的、通常无症状的稳定的、通常无症状的ACS后的不同病程阶段后的不同病程阶段 冠状动脉粥样硬化的长期、静止、症状出现前的状态冠状动脉粥样硬化的长
5、期、静止、症状出现前的状态SCAD概述概述SCAD概述概述传统定义的稳定性冠心病左主冠脉狭窄50%，或1支/多个主要冠状动脉狭窄70%导致的由运动或应激引起的胸部症状SCAD心肌缺血的机制：心肌缺血的机制：u心外膜冠脉固定的或动态的血管腔狭窄心外膜冠脉固定的或动态的血管腔狭窄u微血管功能障碍微血管功能障碍u局灶性或弥漫性的心外膜冠脉痉挛局灶性或弥漫性的心外膜冠脉痉挛上述机制可重叠见于同一患者，并随时间变上述机制可重叠见于同一患者，并随时间变化SCAD概述概述SCAD的临床表现：的临床表现：u劳力性心绞痛劳力性心绞痛 原因：原因：(1)心外膜血管狭窄，心外膜血管狭窄，(2)微血管功能障碍，微血管
6、功能障碍，(3)血血 管狭窄处的收缩，管狭窄处的收缩，(4)综合以上综合以上u静息性心绞痛静息性心绞痛 原因：血管痉挛原因：血管痉挛(1)局灶局灶/弥漫性心外膜血管痉挛，弥漫性心外膜血管痉挛，(2)微血管痉挛，微血管痉挛，(3)综合以上综合以上u无症状无症状：存在缺血或无缺血存在缺血或无缺血u缺血性心肌病缺血性心肌病SCAD概述概述2Main contentSCAD治疗进展治疗进展1SCAD概述概述Main contentSCAD治疗进展治疗进展SCAD概述概述指南强调稳定型冠心病的治疗目标：指南强调稳定型冠心病的治疗目标：解除患者的解除患者的“远虑远虑”与与“近忧近忧”门诊长期稳定型心绞痛患
7、者治疗目标：预防心肌梗死和猝死，提高生存率中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南（2007）PCI/CABG术后管理UA/ACS/猝死稳定型冠心病远虑减轻症状和缺血发作，改善生活质量近忧2013 ESC 稳定性冠状动稳定性冠状动脉疾病脉疾病(SCAD)管理指南管理指南更新更新EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296现在主张现在主张SCAD的综合管理！的综合管理！首要目标首要目标预防心肌梗死预防心肌梗死和死亡，延长和死亡，延长寿命寿命第二个目标第二个目标减轻心绞痛症减轻心绞痛症状，减少心肌状，减少心肌缺血发生，改缺血发生，改善生活质量善生活质量
8、SCAD的综合管理的综合管理主要目标主要目标 当种不同治疗能同样有效缓解心绞痛症状时当种不同治疗能同样有效缓解心绞痛症状时建议采用预防死亡效果更好的治疗建议采用预防死亡效果更好的治疗SCAD的综合治疗的综合治疗主要四大方面：改善生活方式改善生活方式 控制危险因素控制危险因素 药物治疗药物治疗 健康教育健康教育缓解症状预防事件一线药物短效硝酸酯类，加上 受体阻滞剂或CCB-心率如果心率慢或不耐受/存在禁忌症，考虑CCB-DHP如果心绞痛2次考虑受体阻滞剂+CCB-DHP二线药物可加上或换用（某些使用一线药物的病例）伊伐布雷定长效硝酸盐尼可地尔RanolazineaTrimetazidinea+可
9、考虑PCI或CABG 生活方式管理 控制危险因素+患者教育 阿司匹林 他汀考虑ACEI或ARBs新指南强调药物管理两个目标：新指南强调药物管理两个目标：缓解症状缓解症状&预防事件预防事件SCAD患者的药物管理策略缓解心绞痛预防事件ABCDE12硝酸酯类药物硝酸酯类药物钙拮抗剂钙拮抗剂-受体阻滞剂受体阻滞剂伊伐布雷定伊伐布雷定3曲美他嗪曲美他嗪雷诺嗪雷诺嗪尼可地尔尼可地尔预防心梗和死亡的药物预防心梗和死亡的药物抗血小板药物抗血小板药物受体阻滞剂受体阻滞剂降血脂药物（他汀）降血脂药物（他汀）ACEI其他：其他能够良其他：其他能够良好控制血压与血糖好控制血压与血糖的药物的药物代谢类药物代谢类药物缓解
10、心绞痛症状的药物缓解心绞痛症状的药物（改善血流动力学）（改善血流动力学）新指南也推荐了微血管功能障碍心绞痛的治疗策略：建议将受体阻滞剂作为一线治疗药物尼可地尔也可用于微血管功能障碍心绞痛的治疗药物治疗药物治疗消消“远虑远虑”，解，解“近忧近忧”：药物治疗有所不同药物治疗有所不同2013 ESC SCAD管理指南更新管理指南更新阿司匹林他汀受体阻滞剂（某些患者）ACE-I/ARB（某些患者）消“远虑”（改善预后）硝酸酯类受体阻滞剂CCB其他他汀？解“近忧”（缓解症状）预防事件：指南对预防事件：指南对他汀类他汀类的推荐更积极！的推荐更积极！预防事件所有稳定性冠状动脉疾病患者推荐使用他汀指南强调，S
11、CAD患者启动他汀不考虑基线LDL-C水平确诊的CAD患者发生心血管事件的风险非常高，无论LDL-C水平，均应考虑他汀治疗。LDL-C目标50%。16年循证之路奠定了他汀是冠心病年循证之路奠定了他汀是冠心病调脂治疗和预防远期冠脉事件的基石调脂治疗和预防远期冠脉事件的基石针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率低死亡
12、率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益了更积极的他汀治疗能进一步获益20062010SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用 ESC 2013 Eugene Braunwald 教授教授 总结心脏
13、病学领域十大历史事件：总结心脏病学领域十大历史事件：他汀位列其中他汀位列其中1、心电图2、心导管插入术3、冠状动脉造影4、心血管手术5、介入心脏病学6、冠心病监护病房（CCU）7、心血管药物：1972年英国的JamesBlack研发了受体阻滞剂。20世纪70年代，美国的Cushman与Ondetti分离出了第一个ACEI类药物。1976年三共制药的AkiraEndo分离出了首个他汀类药物8、预防心脏病学9、超声心动图10、起搏器与植入式除颤仪Primary end points:4S=total mortality;CARE=5-year event rates of major corona
14、ry events(coronary death,nonfatal MI,angioplasty,or bypass surgery)and stroke;LIPID=CHD mortality;HPS=mortality and fatal and nonfatal vascular events;GREACE=death,nonfatal MI,unstable angina,congestive heart failure,revascularization,and stroke;ALLIANCE=time to first cardiac event.标准他汀 vs 安慰剂充分证据证实
15、，他汀显著降低稳定性充分证据证实，他汀显著降低稳定性CHD患者的心血管患者的心血管事件风险，阿托伐他汀强化治疗进一步获益事件风险，阿托伐他汀强化治疗进一步获益辛伐辛伐20-40 mg 普伐普伐40 mg 普伐普伐40 mg辛伐辛伐40 mg4SCARELIPIDHPS504530355505252015104030%32%24%24%17%立普妥平均立普妥平均 24 mg立普妥平均立普妥平均 40 mgGREACEALLIANCE504530355505252015104051%标准他汀vs常规治疗强化 vs 标准他汀 11%立普妥立普妥 80mgVs辛伐辛伐20-40mg立普妥立普妥 80m
16、g vs10mg22%TNTIDEAL50453035550525201510402013荟萃分析荟萃分析比较不同他汀预防主要冠脉事件比较不同他汀预防主要冠脉事件和全因死亡的差异和全因死亡的差异入选92项安慰剂对照和活性药物对照研究，共199,721例患者数据涵盖他汀类包括：阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀采用配对分析（pairwise）和网络荟萃分析（networkmeta-analyses）主要终点：主要冠脉事件和全因死亡European Journal of Preventive CardiologyDOI:10.1177/2047487313480435结
17、果：他汀类显著降低一级和二级预防结果：他汀类显著降低一级和二级预防人群的主要冠脉事件和全因死亡人群的主要冠脉事件和全因死亡European Journal of Preventive Cardiology DOI:10.1177/2047487313480435全因死亡主要冠脉事件一级+二级预防二级预防一级预防13%0.87(0.82,0.92)18%0.82(0.75,0.90)0.91(0.83,0.99)9%31%0.69(0.64,0.75)31%0.69(0.62,0.77)0.69(0.61,0.79)31%可比较剂量的不同他汀可比较剂量的不同他汀降低事件和死亡可能性排序：降低事件
18、和死亡可能性排序：存在差异存在差异European Journal of Preventive Cardiology DOI:10.1177/2047487313480435除外高剂量他汀研究含有高剂量他汀研究除外高剂量他汀研究的他汀平均日剂量（mg）：阿托伐-16.7；氟伐-40；洛伐-39.3；普伐-30.9；瑞舒伐-14.8；辛伐-33.3含有高剂量他汀研究的他汀平均日剂量（mg）：阿托伐-39.6；氟伐-72.3；洛伐-40.7；普伐-31.2；瑞舒伐-17.2；辛伐-33.3对照 阿托伐 氟伐 洛伐 普伐 瑞舒伐 辛伐降低死亡和主要冠脉事件：阿托伐、氟伐名列前茅研究结论：研究结论：他
19、汀能降低事件和死亡，但存在差异他汀能降低事件和死亡，但存在差异他汀显著降低一级和二级预防人群的主要他汀显著降低一级和二级预防人群的主要冠脉事件和全因死亡，这是他汀类效应冠脉事件和全因死亡，这是他汀类效应可比较剂量的不同他汀降低主要冠脉事件可比较剂量的不同他汀降低主要冠脉事件和全因死亡的能力存在差异，阿托伐他汀、和全因死亡的能力存在差异，阿托伐他汀、氟伐他汀名列前茅氟伐他汀名列前茅European Journal of Preventive Cardiology DOI:10.1177/2047487313480435.Although fluvastatin ranked superior t
20、o its alternatives in our analyses,we caution against overinterpreting this finding,particularly given the small number of trials that evaluated this agent.Future studies on fluvastatin are needed to confirm its favourable effect on mortality and coronary disease outcomes.研究者称：虽然氟伐他汀排序优于其他他汀，考虑到氟伐他汀
21、被评估的研究数量很少，针对这一发现我们应谨慎解释。需要进一步研究以确定氟伐他汀对死亡和冠脉疾病预后的影响。交感活性亢进是冠心病患者心率增快的重要因素 1.Cruickshank JM.Cardiovascular Drugs and Therapy,2002;16:457-470;2.肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版社心率是评价交感神经兴奋及用药反应性的良好指标心率增高与心绞痛的发生率和严重性以及更常见的局部缺血独立相关Steg PG,et al.PLoS One.2012;7(5):e36284.CLARIFY研究显示，心率 70bpm与心绞痛的发生率和严重性以及更常见的局部缺血
22、独立相关研究入组33,438例诊断为冠心病的患者，随访5年44%的患者静息心率70bpm心率是冠心病患者总死亡率和心血管死亡率的预测因素CoronaryArterySurgeryStudy(CASS)研究显示心率是冠心病患者的总死亡率和心血管死亡率的预测因素CASS研究入组24 913例疑似或诊断为冠心病的患者，随访14.7年Diaz A,et al.Eur Heart J.2005;26(10):967-74.Hjalmarson A,et al.Eur Heart J Suppl.2007;9(suppl F):F3-F7.对于微血管功能障碍心绞痛 推荐使用受体阻滞剂和尼可地尔ESC.Eu
23、r Heart J.2013;34(38):2949-3003.受体阻滞剂可以有效控制心绞受体阻滞剂可以有效控制心绞痛的症状，是微血管功能障碍心痛的症状，是微血管功能障碍心绞痛的一线选择绞痛的一线选择尼可地尔也被推荐用于微血管尼可地尔也被推荐用于微血管功能障碍心绞痛治疗功能障碍心绞痛治疗比索洛尔是目前国内1选择性最高的受体阻滞剂Wellstein A et al.J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl.11):36-40;Wellstein A et al.Eur Heart J 1987;8(Suppl.M):38TIBBS研究:比索洛尔显著减少冠心病患者终点
24、事件von Arnim,et al.JAAC.1996;28:20-24*终点事件包括死亡、心梗和住院比索洛尔在临床常用剂量时不阻滞2受体肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版社.12临床剂量5-10mg/d的血药浓度中度1选择性的阿替洛尔在达到相当于临床剂量（100mg/d）的血药浓度时，1受体的占有率80%，对2受体的占有率为25%高度1选择性的康忻在达到临床剂量(5-10mg/d)的血药浓度时,不与2受体结合临床常用剂量时的血药浓度12应用比索洛尔可有效减少不良反应发生肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版社.选用高1选择性的受体阻滞剂可减少不良反应发生尼可地尔双重K通道开放
25、剂具有显著扩张人的微小冠脉作用TakahashiK,etal.JCardiovascPharmacol.2000;36(4):417-22.从27名CABG手术患者分离的微小冠脉（70-99um）小结：综合管理，药物治疗为主ESC.Eur Heart J.2013;34(38):2949-3003.缓解心绞痛预防危险事件短效硝酸酯类，加上受体阻滞剂或降低心率的CCB若心率较慢或不能耐受/存在禁忌症，考虑采用CCB-DHP若CCS心绞痛分级2级，建议受体阻滞剂+CCB-DHP调整生活方式控制危险因素+患者教育一线药物二线药物伊伐布雷定长效硝酸酯类尼可地尔雷诺嗪三甲氧苄嗪阿司匹林他汀类考虑ACEI或ARB+考虑血管造影PCI-支架置入或CABG可加用或改用(某些患者作为一线药物)新指南也推荐了微血管功能障碍心绞痛的治疗策略：建议将受体阻滞剂作为一线治疗药物尼可地尔也可用于微血管功能障碍心绞痛的治疗SCAD长期管理的重要意义：防止不稳定斑块长期管理的重要意义：防止不稳定斑块破裂，减少慢性破裂，减少慢性CHD向向ACS转换转换PCI/CABG术后围术期UA/ACS/猝死慢性CHD 门诊病房病房Thank you for your attention