肝脏异常者如何合理用药 .ppt

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1、肝脏异常者如何合理用药肝脏异常者如何合理用药内内 容容一、肝脏药物代谢的过程一、肝脏药物代谢的过程二、肝损害病因及对肝脏的二、肝损害病因及对肝脏的影响影响三、药物性肝损害的机制三、药物性肝损害的机制四、肝病患者如何合理用药四、肝病患者如何合理用药一、肝脏药物代谢的过程一、肝脏药物代谢的过程肝脏通过两相酶系对药物或化肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行学物质进行“处理处理”为什么不是为什么不是“灭活灭活”或或“解毒解毒”，而是，而是“处理处理”？nI相反应相反应n药物被转化为极性（亲水性）药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露代谢产物，通过结合或暴露下列基团下列基团：n -OH、-S

2、H、-NH2、-COOHn代谢产物通常无活性代谢产物通常无活性n可能极化完全，利于从胆汁、可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外尿液排出体外nII 相反应相反应n进一步结合内源性化合物，进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢形成具有更强水溶性的代谢物物n结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸醋酸、氨基酸药物的代谢转化药物的代谢转化CYP450CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族家族 例：例：CYP1CYP1 亚家族亚家族例：例：CYP3A4CYP3A4 同功酶同功酶例：例：CYP2C2CYP2C2CYP450

3、CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内肝细胞中人体内肝细胞中CYP450CYP450含量最高，其他组织细含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450分分为为可可溶溶性性和和膜膜性性，后后者者包包括括“微微粒粒体体氧氧化化酶酶”和和“线线 粒体氧化酶粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的P450P450有：有：CPY

4、1A2CPY1A2、CPY2CPY2、CPY3ACPY3A对对P450P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素氨、脱氢和脱卤素1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP4

5、50对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响影响P450P450活性的因素：活性的因素：食物、营养和环境食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病肝病，其他疾病 遗传因素遗传因素CYP450CYP450具有遗传多态性具有遗传

6、多态性1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)2 2相药酶的主要作用为结合反应相药酶的主要作用为结合反应参与参与2 2相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽S S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等2 2相反应与相反应与1 1相药物代谢是一个连续的过程相药物代谢是一个连续的过程2 2相结合的过程为相结合的过程为1 1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：化学

7、结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2 2相药酶相药酶结合反应酶结合反应酶二、肝损害病因及对肝脏的影响二、肝损害病因及对肝脏的影响常见肝损害的类型常见肝损害的类型病毒性肝损害病毒性肝损害药物性肝损害药物性肝损害酒精性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害自身免疫性肝损害脂肪性肝炎脂肪性肝炎先天性肝损害先天性肝损害其他：胆道感染、全身感染、心功能其他：胆道感染、全身感染、心功能 不全、不明原因肝损害）不全、不明原因肝损害）肝损害后对肝脏的影响肝损害后对肝脏的

8、影响能量代谢的影响能量代谢的影响凝血功能的影响凝血功能的影响免疫功能的影响免疫功能的影响药物代谢的影响药物代谢的影响肝损害对药物代谢的影响肝损害对药物代谢的影响在各种肝病在各种肝病1 1相酶的表达量和活性下降绝相酶的表达量和活性下降绝 对量对量不同肝病或病情严重程度对不同肝病或病情严重程度对2 2相酶的影响相酶的影响 不一不一我们的研究发现：我们的研究发现：HBVHBV感染者感染者CYP3A4 mRNACYP3A4 mRNA表达水平表达水平 CYP3A4CYP3A4活性表达量减少活性表达量减少 CYP3A4CYP3A4对睾酮的代谢活性下降对睾酮的代谢活性下降误区：误区：2 2相酶含量减少，需要

9、补充相酶含量减少，需要补充“结合物质结合物质”n CYP3A4蛋白表达量蛋白表达量正常组正常组 11 5.671.52 HBV感染组感染组10 3.041.63 P 值值 0.003HBVHBV感染对人肝细胞色素感染对人肝细胞色素P450 3A4 P450 3A4 酶蛋白表达的影响酶蛋白表达的影响肝脏肝脏细胞色素细胞色素P450-3A4 药物药物药物药物 可的松可的松可的松可的松 阿霉素阿霉素阿霉素阿霉素 雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇 吗叮晽吗叮晽吗叮晽吗叮晽 长春新碱长春新碱长春新碱长春新碱 阿普唑伦阿普唑伦阿普唑伦阿普唑伦 芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼 洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀 阿司咪唑阿

10、司咪唑阿司咪唑阿司咪唑 卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平 克拉红霉克拉红霉克拉红霉克拉红霉素素素素 环孢霉素环孢霉素环孢霉素环孢霉素 环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺 .感染感染HBV药物代谢缓慢药物代谢缓慢药物浓度超出药物浓度超出 安全范围安全范围毒性毒性增加增加HBVHBV感染对人肝感染对人肝CYP450 3A4 CYP450 3A4 酶活性影响的临床意义酶活性影响的临床意义抑制抑制三、药物性肝损害的机制三、药物性肝损害的机制药物性肝损害的定义药物性肝损害的定义 药药物物性性肝肝病病（drug drug inuced inuced liver liver diseasedisease），或

11、或称称药药物物性性肝肝损损害害，是是指指由由于于药药物物或或及及其其代代谢谢产产物物引引起起的的肝肝脏脏损损害害。可可以以发发生生在在以以往往没没有有肝肝病病史史的的健健康康者者或或原原来来就就有有严严重重疾疾病病的的病病人人，在在使使用用某某种种药药物物后后发发生生程程度度不不同同的的肝肝脏损害。脏损害。目目前前至至少少有有600600多多种种药药物物可可引引起起药药肝肝，其其表表现现与与人人类类各各种种肝肝病病的的表表现现相相同同，可可以以表表现现为为肝肝细细胞胞坏坏死死、胆胆汁汁瘀瘀积积、细细胞胞内内微微脂脂滴滴沉沉积积或或慢慢性性肝肝炎炎、肝肝硬硬化化等等。本本病病发发病病率率逐逐渐渐

12、增增高高，占占所所有有黄黄疸疸住住院院病病人人的的2 2，占占暴暴发发性性肝肝功能衰竭中的功能衰竭中的10102020。直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”，如：锑剂，如：锑剂还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥斑蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上市上市“间接间接”毒性作用毒性作用药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有

13、解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反或者相反“增毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性更强药物毒性减弱药物毒性减弱“减毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性减弱药物毒性更强药物毒性更强特点：特点：1.1.不可预测性；不可预测性；2.2.仅仅发发生生在在某某些

14、些人人或或人人群群（特特异异体体质质），或有家族或有家族 集聚现象；集聚现象；3.3.与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；4.4.在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制；5.5.具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；6.6.可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（1 1）依据：依据：1.1.使使用用过过某某种种药药物物后后，出出现现发发热热、关关节节痛、皮疹等痛、皮疹等 “肝外表现肝外表现”；2.2.血血液液学学检检查查发发现现嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增多多、循循环免疫复合环免疫复合 物物阳阳性性、非非器器官官特特异异性性

15、的的自自身身抗抗体体阳阳性，可能有性，可能有 药药物物相相关关的的自自身身抗抗体体，或或致致敏敏T T淋淋巴巴细胞；细胞；3.3.肝肝组组织织学学检检查查表表现现为为嗜嗜酸酸性性细细胞胞浸浸润润、肉芽肿形肉芽肿形 成等。成等。免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（2 2）典型药物性肝炎典型药物性肝炎氟烷肝炎：氟烷肝炎：1.1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.2.肝肝损损出出现现在在多多次次用用药药之之后后，首首次次接接触触极极少少发发生生肝肝炎炎。一般一般 在用药后的在用药后的2828天内出现肝损，天内出现肝损，3.3.女性和过度肥胖者易发；女性和过度肥胖者易发；

16、4.4.患患者者体体内内器器官官非非特特异异性性抗抗体体阳阳性性、外外周周血血嗜嗜酸酸性性细细胞增高、胞增高、肝肝脏脏嗜嗜酸酸性性细细胞胞浸浸润润、循循环环免免疫疫复复合合物物阳阳性性、抗抗体体可可与多种与多种 肝肝脏脏蛋蛋白白抗抗原原结结合合，包包括括细细胞胞色色素素P450 P450 2E12E1、GRP94GRP94等等 5.5.在在动动物物模模型型，发发现现了了氟氟烷烷肝肝炎炎家家兔兔的的血血清清中中存存在在一一种特异性种特异性 抗抗体体，与与氟氟烷烷修修饰饰的的肝肝细细胞胞决决定定基基结结合合，而而对对照照组组家家兔没有兔没有 这种抗体。这种抗体。免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（3

17、3）四、肝病患者如何合理用药四、肝病患者如何合理用药减轻肝脏负担减轻肝脏负担一个被忽视的问题一个被忽视的问题减少临床用药减少临床用药 药物在肝脏代谢药物在肝脏代谢 药物相互作用的不可预测性药物相互作用的不可预测性 药物的直接损害作用药物的直接损害作用 药品制剂的纯度药品制剂的纯度另一个容易被误解和忽视的问题：另一个容易被误解和忽视的问题：中草药安全无毒性中草药安全无毒性 和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病 变患者变患者避免不必要的用药避免不必要的用药上呼吸道感染需要使用抗生素吗？上呼吸道感染需要使用抗生素吗？腹泻首选抗生素治疗吗？腹泻首选抗生素治疗吗？“炎症炎症”

18、需要使用抗生素吗？需要使用抗生素吗？发热患者首先使用抗生素？发热患者首先使用抗生素？肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药肝性脑病者慎用镇静安眠药肝性脑病者慎用镇静安眠药关于保肝药的使用、种类、数量关于保肝药的使用、种类、数量 中中国国接接受受非非手手术术肝肝癌癌患患者者平平均均5年年生生存存期期比比美国少美国少2年给我们的启示年给我们的启示“保肝保肝”在慢性乙肝治疗中的地在慢性乙肝治疗中的地位位 是否需要是否需要“保保”？能否能否“保保”？如何如何“保保”？保什么？保什么？保护肝细胞还是保护肝功能？保护肝细胞还是保护肝功能？有没有优先原则？有没有优先原则？肝病患者必须使用肝

19、损害药物肝病患者必须使用肝损害药物 肝病合并结核病必须抗结核治疗肝病合并结核病必须抗结核治疗 肝病合并系统性真菌感染肝病合并系统性真菌感染 肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性药肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性药 肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害 器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性关于加强对患者的教育以及与患者的沟通关于加强对患者的教育以及与患者的沟通小小 结结绝大多数化学物质（药物）是在肝脏代谢的，参绝大多数化学物质（药物）是在肝脏代谢的，参 与药物代谢的主要是与药物代谢的主要是1 1相酶相酶CYP450CYP450和和2 2相酶（结相酶（结 合酶）合酶）各种肝病的肝脏药物代谢存在异常，表现为酶表各种肝病的肝脏药物代谢存在异常，表现为酶表 达量下降和活性降低达量下降和活性降低对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用 和少用药物，药物会加重肝脏的负担和少用药物，药物会加重肝脏的负担某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加 重重