肝脏异常者如何合理用药.ppt

《肝脏异常者如何合理用药.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肝脏异常者如何合理用药.ppt（33页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。

1、关于肝脏异常者如何合理用药现在学习的是第1页，共33页内内 容容一、肝脏药物代谢的过程一、肝脏药物代谢的过程二、肝损害病因及对肝脏的影响二、肝损害病因及对肝脏的影响三、药物性肝损害的机制三、药物性肝损害的机制四、肝病患者如何合理用药四、肝病患者如何合理用药现在学习的是第2页，共33页一、肝脏药物代谢的过程一、肝脏药物代谢的过程现在学习的是第3页，共33页肝脏通过两相酶系对药物或化学物肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行质进行“处理处理”为什么不是为什么不是“灭活灭活”或或“解毒解毒”，而是而是“处理处理”？现在学习的是第4页，共33页nI相反应相反应q药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过药

2、物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOHq代谢产物通常无活性代谢产物通常无活性q可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外nII 相反应相反应q进一步结合内源性化合物，形成具有更强水进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物溶性的代谢物q结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化药物的代谢转化现在学习的是第5页，共33页CYP450CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族家族 例：例：CY

3、P1CYP1 亚家族亚家族例：例：CYP3A4CYP3A4 同功酶同功酶例：例：CYP2C2CYP2C2CYP450CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内人体内肝细胞中肝细胞中CYP450CYP450含量最高，其他组织细含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)现在学习的是第6页，共33页CYP450CYP450分为可溶性和膜性，后者包括分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶微粒体氧化酶”和和“线线 粒体氧化酶粒体氧

4、化酶”，“线粒体氧化酶线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的P450P450有：有：CPY1A2CPY1A2、CPY2CPY2、CPY3ACPY3A对对P450P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化

5、，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素氨、脱氢和脱卤素1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)现在学习的是第7页，共33页现在学习的是第8页，共33页CYP450CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响影响P

6、450P450活性的因素：活性的因素：食物、营养和环境食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病肝病，其他疾病 遗传因素遗传因素CYP450CYP450具有遗传多态性具有遗传多态性1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)现在学习的是第9页，共33页2 2相药酶的主要作用为结合反应相药酶的主要作用为结合反应参与参与2 2相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽S S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等2 2相反应与相反应与1 1相药物代谢是一个连续的过程相药物代谢是

7、一个连续的过程2 2相结合的过程为相结合的过程为1 1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2 2相药酶相药酶结合反应酶结合反应酶现在学习的是第10页，共33页二、肝损害病因及对肝脏的影响二、肝损害病因及对肝脏的影响现在学习的是第11页，共33页常见肝损害的类型常见肝损害的类型病毒

8、性肝损害病毒性肝损害药物性肝损害药物性肝损害酒精性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害自身免疫性肝损害脂肪性肝炎脂肪性肝炎先天性肝损害先天性肝损害其他：胆道感染、全身感染、心功能其他：胆道感染、全身感染、心功能 不全、不全、不明原因肝损害）不明原因肝损害）现在学习的是第12页，共33页肝损害后对肝脏的影响肝损害后对肝脏的影响能量代谢的影响能量代谢的影响凝血功能的影响凝血功能的影响免疫功能的影响免疫功能的影响药物代谢的影响药物代谢的影响现在学习的是第13页，共33页肝损害对药物代谢的影响肝损害对药物代谢的影响在各种肝病在各种肝病1 1相酶的表达量和活性下降绝相酶的表达量和活性下降绝 对量对量不同肝

9、病或病情严重程度对不同肝病或病情严重程度对2 2相酶的影响相酶的影响 不一不一我们的研究发现：我们的研究发现：HBVHBV感染者感染者CYP3A4 mRNACYP3A4 mRNA表达水平表达水平 CYP3A4CYP3A4活性表达量减少活性表达量减少 CYP3A4CYP3A4对睾酮的代谢活性下降对睾酮的代谢活性下降误区：误区：2 2相酶含量减少，需要补充相酶含量减少，需要补充“结合物质结合物质”现在学习的是第14页，共33页两组两组CYP450 3A4 酶蛋白的表达酶蛋白的表达012345678慢性HBV感染组 正常组n CYP3A4蛋白表达量蛋白表达量正常组正常组 11 5.671.52 HB

10、V感染组感染组10 3.041.63 P 值值 0.003HBVHBV感染对人肝细胞色素感染对人肝细胞色素P450 3A4 P450 3A4 酶蛋白表达的影响酶蛋白表达的影响现在学习的是第15页，共33页肝脏肝脏细胞色素细胞色素P450-3A4 可的松可的松 阿霉素阿霉素 雌二醇雌二醇 吗叮晽吗叮晽 长春新碱长春新碱 阿普唑伦阿普唑伦 芬太尼芬太尼 洛伐他汀洛伐他汀 阿司咪唑阿司咪唑 卡马西平卡马西平 克拉红霉素克拉红霉素 环孢霉素环孢霉素 环磷酰胺环磷酰胺.感染感染HBV药物代谢缓慢药药物代谢缓慢药物浓度超出物浓度超出 安安全范围全范围毒性毒性增加增加HBVHBV感染对人肝感染对人肝CYP4

11、50 3A4 CYP450 3A4 酶活性影响的临床意义酶活性影响的临床意义抑制抑制现在学习的是第16页，共33页三、药物性肝损害的机制三、药物性肝损害的机制现在学习的是第17页，共33页药物性肝损害的定义药物性肝损害的定义 药物性肝病（药物性肝病（drug inuced liver diseasedrug inuced liver disease），），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药健康者或原来就有严重疾病的

12、病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。物后发生程度不同的肝脏损害。目前至少有目前至少有600600多种药物可引起药肝，其表现与人类多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2 2，占暴发性肝功能衰，占暴发性肝功能衰竭中的竭中的10102020。现在学习的是第18页，共33页直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”，如：锑

13、剂，如：锑剂还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥斑蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上市上市现在学习的是第19页，共33页“间接间接”毒性作用毒性作用药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物

14、变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反或者相反现在学习的是第20页，共33页“增毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性更强药物毒性减弱药物毒性减弱现在学习的是第21页，共33页“减毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性减弱药物毒性更强药物毒性更强现在学习的是第22页，共33页特点：特点：1.1.不可预测性；不可预测性；2 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象

15、；集聚现象；3.3.与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；4.4.在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制；5.5.具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；6.6.可有可有肝外肝外组织器官损害的表现。组织器官损害的表现。免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（1 1）现在学习的是第23页，共33页依据：依据：1.1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现肝外表现”；2.2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有物阳性、非器官特异性的自身

16、抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体药物相关的自身抗体，或致敏，或致敏T T淋巴细胞淋巴细胞；3.3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等成等。免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（2 2）现在学习的是第24页，共33页典型药物性肝炎典型药物性肝炎氟烷肝炎：氟烷肝炎：1.1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的在用药后的2828天内出现肝损，天内出现肝损，3.3.女性和过度肥胖者易发；女性和过度肥胖者易

17、发；4.4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5.5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有 这种抗体。这种抗体。免疫免疫“毒性毒性”作

18、用（作用（3 3）现在学习的是第25页，共33页四、肝病患者如何合理用药四、肝病患者如何合理用药现在学习的是第26页，共33页减轻肝脏负担减轻肝脏负担一个被忽视的问题一个被忽视的问题减少临床用药减少临床用药 药物在肝脏代谢药物在肝脏代谢 药物相互作用的不可预测性药物相互作用的不可预测性 药物的直接损害作用药物的直接损害作用 药品制剂的纯度药品制剂的纯度另一个容易被误解和忽视的问题：另一个容易被误解和忽视的问题：中草药安全无毒性中草药安全无毒性 和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病和血化瘀药慎用于门脉高压性胃肠病 变患者变患者现在学习的是第27页，共33页避免不必要的用药避免不必要的用药上呼吸道感染

19、需要使用抗生素吗？上呼吸道感染需要使用抗生素吗？腹泻首选抗生素治疗吗？腹泻首选抗生素治疗吗？“炎症炎症”需要使用抗生素吗？需要使用抗生素吗？发热患者首先使用抗生素？发热患者首先使用抗生素？肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药肝衰竭患者慎用核苷类抗病毒药肝性脑病者慎用镇静安眠药肝性脑病者慎用镇静安眠药关于关于保肝药的使用、种类、数量保肝药的使用、种类、数量 中国接受非手术肝癌患者平均中国接受非手术肝癌患者平均5 5年生存期比美年生存期比美国少国少2 2年给我们的启示年给我们的启示现在学习的是第28页，共33页“保肝保肝”在慢性乙肝治疗中的地位在慢性乙肝治疗中的地位 是否需要是否需要“保保”？能否能否“保

20、保”？如何如何“保保”？保什么？保什么？保护肝细胞还是保护肝功能？保护肝细胞还是保护肝功能？有没有优先原则？有没有优先原则？现在学习的是第29页，共33页肝病患者必须使用肝损害药物肝病患者必须使用肝损害药物 肝病合并结核病必须抗结核治疗肝病合并结核病必须抗结核治疗 肝病合并系统性真菌感染肝病合并系统性真菌感染 肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性药肝病合并其他慢性病必须长期服有肝毒性药 肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害 器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性关于关于加强对患者的教育以及与患者的沟通加强对患者的教育以及与患者的沟通现在学习的是第3

21、0页，共33页小小 结结绝大多数化学物质（药物）是在肝脏代谢的，参绝大多数化学物质（药物）是在肝脏代谢的，参 与药物代谢的主要是与药物代谢的主要是1 1相酶相酶CYP450CYP450和和2 2相酶（结相酶（结 合酶）合酶）各种肝病的肝脏药物代谢存在异常，表现为酶表各种肝病的肝脏药物代谢存在异常，表现为酶表 达量下降和活性降低达量下降和活性降低对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用对患有肝病，尤其是严重肝病的患者应尽量不用 和少用药物，药物会加重肝脏的负担和少用药物，药物会加重肝脏的负担某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加某些特殊肝病尤其要注意选择用药，防止肝病加 重重现在学习的是第31页，共33页现在学习的是第32页，共33页2022-9-8感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第33页，共33页