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1、中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论坛中南大学湘雅医学检验所 卫生部临床药理国家培训中心李智李智 中南大学湘雅医学检验所中南大学湘雅医学检验所 肿瘤靶向性药物个体化治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心人类基因组计划(HGP)：1996-2003确定人类基因组所携带的全部遗传信息，并确定、阐明和记录组成人类基因组的全部DNA序列 细胞染色体细胞染色体蛋白质生命的分子40-60万亿细胞每个细胞:染色体：46条DNA：2 m碱基对：30亿（A,T,C
2、,G）编码基因：3万（编码执行生命功能的所有蛋白质）中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心人类基因组研究人类基因组研究o人类基因组计划，人类基因组计划，1996o完成人类基因组的常染色体测序.oNature 2004;431(7011):931-945.o国际人类基因组单体型图计划，国际人类基因组单体型图计划，2005 o旨在确定和编目人类遗传的相似性和差异性。利用HapMap获得的信息，研究人员将能够发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。目标是通过比较o不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域 oNature 200
3、5:437(7063):1299-1320oDNA元素百科全书元素百科全书(ENCODE)计划计划 2003o建立人类基因组1%目的基因中生物功能关键性元素目录 oNature 2007;447(7146):799-816o千人基因组计划，千人基因组计划，2008o国际千人DNA测序.查出千个人中基因组的差异oScience 2008;319(5863):395Source:U.S.DOE(www.genomics.energy.gov),Human Genome Project Information中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心美国美国FDA
4、批准的靶向性治疗药物批准的靶向性治疗药物方框内药物为美国方框内药物为美国FDAFDA要求和推荐检测药物分子靶标的遗传变异情况。要求和推荐检测药物分子靶标的遗传变异情况。药物名称药物名称商品名称商品名称分子靶点分子靶点药物性质药物性质针对肿瘤类型针对肿瘤类型帕尼（Panitumucetumab)维克替比（Vectibix）曲妥珠（trastuzumab)贝伐（bevacizumab)利妥昔（rituximab)替伊莫（ibritumomab tiuxetan)托西莫（tositumomab-I131）吉妥（gemtuzumab ozogamicin）almtuzumab伊马替尼（imatinib
5、 mesylate)吉非替尼（gefitinib)埃罗替尼（erlotinb)舒尼替尼（sunitinb)索拉非尼（sorafenib)硼替佐米（bortezomib)赫赛汀(Herceptin)阿瓦斯丁（Avastin)美罗华（Rituxan)泽娃灵（Zevalin)Bexxar麦罗塔（Mylotarg)坎帕斯（Campath)格列卫（Gleevec)易瑞沙（Iressa)特罗凯（Tarceva)Sutent多吉美（Nexavar)万珂（Velcade)EGFRHER-2(c-erB2)VEGFRCD20CD20CD20CD33CD52BCR-ABL、KIT、PDGFREGFREGFRVEG
6、FR、KIT、FR、FLT3VEGFR2、PDGFR28S proteasemAbmAbSMISMISMISMISMImAbmAbmAbmAbmAbmAbSMI结直肠癌、头颈鳞状细胞癌乳腺癌白血病非小细胞肺癌非小细胞肺癌、胰腺癌胃肠间质瘤、肾癌肾癌多发性骨髓瘤结直肠癌B细胞淋巴癌B细胞淋巴癌B细胞淋巴癌急性粒细胞白血病B细胞慢性淋巴细胞白血病胃肠间质瘤、慢性粒细胞B-raf、FLT3西妥昔（cetuximab)爱必妥（Erbitux）EGFRmAb结直肠癌、头颈鳞状细胞癌中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心肿瘤靶向性治疗药物作用机制肿瘤靶向性治疗药物作
7、用机制临床研究处在的临床研究处在的EGFR类靶向药物：类靶向药物：H447、MDX210（双能双能EGFR抗体，嵌合抗体，嵌合CD64抗体）。目前由超过抗体）。目前由超过20种种EGFR抗体药抗体药物正在研发中；小分子靶向治疗药物物正在研发中；小分子靶向治疗药物:吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于EGFR和和c-KIT受体。受体。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心肿瘤靶向性药物个体化治疗检测临床应用肿瘤靶向性药物个体化治疗检测临床应用p西妥昔、帕尼疗效预测 p吉非替尼、埃罗替尼疗效预测p伊马替尼疗效预测 p曲
8、妥珠单抗疗效预测 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心肿瘤靶向性药物个体化治疗肿瘤靶向性药物个体化治疗一、一、一、一、K-rasK-rasK-rasK-ras基因检测与结直肠癌靶向性药物治疗基因检测与结直肠癌靶向性药物治疗基因检测与结直肠癌靶向性药物治疗基因检测与结直肠癌靶向性药物治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心CRC靶向性药物治疗靶向性药物治疗p 结直肠癌（CRC）靶向药物治疗：-EGFR（epidermal growth factor）抑制剂：小分子化合物和EGFR抗体 -血管生成抑制剂：VEGFR
9、抗体（贝伐单抗Bevacizumab）p EGFR抗体：-Cetuximab（西妥昔单抗）：鼠源性嵌合型抗体 -Panituximab(帕尼单抗）：人源化抗体p 临床研究表明，anti-EGFR靶向治疗可使CRC患者生存期延 长1倍（无基因突变）p 当患者EGFR信号通路出现基因突变时，anti-EGFR可能抗 体不起作用。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS蛋白蛋白BRAF蛋白蛋白AA细胞分化细胞分化细胞凋亡细胞凋亡增殖增殖迁移迁移血管增生血管增生PTEN蛋白蛋白10号染色体缺失的磷酸酶及号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因蛋白张力蛋白同
10、源的基因蛋白磷酸肌醇磷酸肌醇3激酶激酶EGFREGFR信号传导通路信号传导通路信号传导通路信号传导通路中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心 EGFR相关基因突变与相关基因突变与EGFR抗体疗效抗体疗效pEGFR：突变频率：1015%疗效：没影响？更好？pBRAF：突变频率：810%疗效：可能相关pPI3K：突变频率：1015%疗效：相关与否？pPTEN：突变频率：1015%疗效：相关与否？pRASRAS原癌基因原癌基因：突变频率：KRAS 40%；NRAS 35%；HRAS 01%疗效：KRAS与疗效密切相关与疗效密切相关；NRAS？HRAS？中南大学
11、临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心 KRAS基因突变的影响基因突变的影响nKRAS基因状态：野生型、突变型n野生型的KRAS蛋白由上游EGFR活化而 导致短暂激活，其后迅速失活。KRAS 激活/失活效应是受控的。n突变型KRAS蛋白导致蛋白功能异常，在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活 状态，其功能状态不可控，导致肿瘤 的持续增殖等。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突变与基因突变与EGFR用药指针用药指针中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突变与西
12、妥昔单抗疗效相关基因突变与西妥昔单抗疗效相关J Clin Onoclogy 26(3):1374-9,2008 A.A.无进展生存期无进展生存期B.B.总体生存期总体生存期西妥昔治疗组间疗效比较西妥昔治疗组间疗效比较中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心西妥昔单抗仅可在野生型个体中改善总体生存率西妥昔单抗仅可在野生型个体中改善总体生存率 N Engl J Med 359;17 October 23,2008KRAS基因突变与西妥昔单抗疗效相关基因突变与西妥昔单抗疗效相关A Mutation KRASB Wild-type KRASOverall Surv
13、ival(%)Months after RandomizationMonths after RandomizationOverall Survival(%)西妥昔治疗与对照支持疗法疗效比较西妥昔治疗与对照支持疗法疗效比较中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心N Engl J Med 359;17 October 23,2008KRAS基因突变与西妥昔单抗疗效相关基因突变与西妥昔单抗疗效相关A Mutation KRASB Wild-type KRASProgression-free Survival(%)Progression-free Survival
14、(%)Months after RandomizationMonths after Randomization西妥昔单抗仅可在野生型个体中改善无进展生存率西妥昔单抗仅可在野生型个体中改善无进展生存率 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突变种类基因突变种类 n基因点突变最常见方式，多发生在 codons12，13，61密码子上nKRAS基因突变96%发生在12、13号密码子上 nG12D(35GA):12号密码子编码甘氨酸突变成 天门冬氨酸为最主要形式 GGT GGC GT 12号密码子 13号密码子 G/c/t/a G/c/t/aT G/
15、c/t/a G/c/t/a CGT 12号密码子 13号密码子中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心K-ras突变种类及频率突变种类及频率12：GAT12：GTT13：GAT中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心K-ras突变总频率突变总频率39%61%WTMutationInsufficient material0%中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心石蜡包埋组织标本切片石蜡包埋组织标本切片刮取切片或直接溶解刮取切片或直接溶解（放在（放在EP管里的标本）管里的标本）选取至
16、少含选取至少含50%肿瘤肿瘤组织的切片组织的切片试剂盒提取试剂盒提取DNAKRAS基因突基因突变检测变检测流程流程DNA浓度检测（质控）浓度检测（质控）目的片段扩增（生物素目的片段扩增（生物素标记的标记的PCR引物扩增）引物扩增）制备目的基因片段单链制备目的基因片段单链DNA模板模板上机检测与结果分析、上机检测与结果分析、发报告发报告中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突基因突变检测变检测送送样样要求要求若不能按上述操作提供样本，请提供若不能按上述操作提供样本，请提供1010张标准不染色的张标准不染色的石蜡组织切片石蜡组织切片n 石蜡包埋肿
17、瘤组织块石蜡包埋肿瘤组织块:石蜡包埋组织石蜡包埋组织1 1块，常温保存、块，常温保存、运输。剩余蜡块归还。运输。剩余蜡块归还。n 石蜡包埋肿瘤组织切片：石蜡包埋肿瘤组织切片：1.1.切片厚度切片厚度10m10m，8-108-10片。片。2.2.不需铺片和贴片，组织切片转移至小塑料离心管（不需铺片和贴片，组织切片转移至小塑料离心管（EPEP管）。管）。3.3.每管放每管放5 5张面积约张面积约250 mm2250 mm2（成人拇指盖大小）的肿瘤（成人拇指盖大小）的肿瘤组织切片。组织切片。4.4.如果肿瘤组织切片的面积较小，请适当增加切片的数如果肿瘤组织切片的面积较小，请适当增加切片的数量（不超过
18、量（不超过1212张）。张）。5.5.送样时分装两管，用于检测和备份。送样时分装两管，用于检测和备份。6.6.样本常温保存、运输。样本常温保存、运输。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突基因突变变Pyrosequencing检测图谱检测图谱1212、1313密码子分别为野生型：密码子分别为野生型：GGTGGT和和GGCGGC1212密码子为突变型：密码子为突变型：GATGAT1212密码子为突变型：密码子为突变型：GTTGTT1212密码子为突变型：密码子为突变型：TGTTGT1313密码子为突变型：密码子为突变型：AGCAGC1313密
19、码子为突变型：密码子为突变型：GATGAT中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KRAS基因突基因突变检测报变检测报告告中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心二、非小细胞肺癌与二、非小细胞肺癌与EGFREGFR基因突变检测基因突变检测肿瘤靶向性药物个体化治疗肿瘤靶向性药物个体化治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心EGFR 非小非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗重要靶重要靶标标TKTKATPATP细胞增殖细胞增殖细胞凋亡细胞凋亡血管生成血管生成基因转录翻译基因转录翻译细胞周期进
20、程细胞周期进程+v非小细胞肺癌非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织与正常组织比组织与正常组织比较与更高的较与更高的EGFR表达表达.vEGFR 对肿瘤的增殖、分化、迁对肿瘤的增殖、分化、迁移等作用起重要作用移等作用起重要作用.v对对EGFR 的抑制可阻断下游的信号的抑制可阻断下游的信号传导活性传导活性.vEGFR 抑制药没有严重的毒性反应抑制药没有严重的毒性反应.放化疗抵抗放化疗抵抗细胞迁移扩散细胞迁移扩散中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心NSCLC靶向治靶向治疗药疗药物物晚期NSCLC 单药治疗 Ge
21、fitinib&Erlotinib:Cetuximab单药或与伊立替康联合用药治疗转移型结直肠癌、研究表明也可用于晚期NSCLC 治疗 Gefitinib 250 mg O.D.oral Erlotinib 150 mg O.D.oral Cetuximab 400 mg/m2 i.v.200 mg/m2 i.v.wkly剂量剂量中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心-85%96%的突变为分别发生第的突变为分别发生第19（缺失突变）和第（缺失突变）和第21（L858R-亮亮氨酸氨酸精氨酸）的突变，少部分发生在精氨酸）的突变，少部分发生在20号外显子，极少
22、部分发生号外显子，极少部分发生在在18号外显子号外显子-与与EGFR-TKI反应活性相关反应活性相关EGFR突变主要发生洛氨酸激酶域突变主要发生洛氨酸激酶域EGFR 基因主要突基因主要突变变Lynch TJ,et al.N Engl J Med.2004;350(21):2129-2139中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心EGFR 基因主要突基因主要突变变EXON 18EXON 19EXON 20EXON 21EXON 22 EXON 23 EXON 24G719X 4%Del E746-750 23%Del E746-751 ins S 12%De
23、l E746-753 ins S 14%L858R 39%L861Q 1%S768I 1%Exon20 ins 5%C790T 1%19外显子突变占外显子突变占49%，21外显子突变占外显子突变占40%，20号外显子占号外显子占7%，18号外显子突变只占号外显子突变只占4%。因此，通常检测因此，通常检测EGFR突变只检测突变只检测19、20、21号外显子或号外显子或19、21号外显子。号外显子。注：注：C790TC790T为耐药突变，用药为耐药突变，用药3 3至至6 6个月后，须接受耐药突变，为是否继续用药提供参考。个月后，须接受耐药突变，为是否继续用药提供参考。中南大学临床药理研究所 湘雅医
24、学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心A.A.A.A.无进展生存时间无进展生存时间无进展生存时间无进展生存时间B.B.B.B.总生存时间总生存时间总生存时间总生存时间Han et al.J Clin Oncology 23(11),2006EGFR突突变变与吉非替尼、埃与吉非替尼、埃罗罗替尼替尼疗疗效效中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心基因基因突变位点突变位点突变功能突变功能用药建议用药建议EGFRDel（Glu746-Ala750）高反高反应应性性建建议议用此用此类药类药化化疗疗Leu858Arg高反高反应应性性建建议议用此用此类药类药化
25、化疗疗酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(EDFR TKI):(EDFR TKI):吉非替尼吉非替尼,埃埃罗罗替尼替尼l主要用于非小细胞肺癌。绝大多数非小细胞肺癌病人对吉非替尼无反主要用于非小细胞肺癌。绝大多数非小细胞肺癌病人对吉非替尼无反应，但约应，但约1015%的病人对吉非替尼表现出快速，且非常显著的临床的病人对吉非替尼表现出快速，且非常显著的临床疗效。疗效。lEGFR基因基因18-21号外显子编码酪氨酸激酶区，此段基因序列发生突变号外显子编码酪氨酸激酶区，此段基因序列发生突变后会使后会使EGFR被配体激活后被配体激活后磷酸化程度升高或持续激活下游信号通路磷酸化程度升高或持续激活下游信号通路
26、，从而使从而使TKI抑制剂吉非替尼的疗效更好。抑制剂吉非替尼的疗效更好。EGFR突突变变与吉非替尼、埃与吉非替尼、埃罗罗替尼替尼疗疗效效中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心EGFR突突变变与吉非替尼与吉非替尼疗疗效效突变者突变者1年和年和18个月存活率者为个月存活率者为90%和和80%，而野生型分别为，而野生型分别为60%和和40%中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心0612182430380255075100Proportion aliveLog-rank p=0.01EGFR exon 19 deletio
27、n(n=23)EGFR L858R(n=11)Months 19号外显子的缺失突变平均存活时间为号外显子的缺失突变平均存活时间为34个月，大大长于个月，大大长于21号外显子号外显子突变者的突变者的8个月，后者的存活时间也比野生型长。个月，后者的存活时间也比野生型长。EGFR突突变变与吉非替尼、埃与吉非替尼、埃罗罗替尼替尼疗疗效效中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心石蜡包埋标本切片石蜡包埋标本切片刮取切片或直接溶解刮取切片或直接溶解（放在（放在EP管里的标本）管里的标本）选取至少含选取至少含50%肿瘤肿瘤组织的切片组织的切片试剂盒提取试剂盒提取DNADN
28、A了浓度检测（质控）了浓度检测（质控）目的基因特异引物目的基因特异引物PCR扩增扩增PCR产物纯化后上机产物纯化后上机Sanger法测序法测序结果分析与发报告结果分析与发报告EGFR 突突变检测变检测流程流程中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心EGFR 突变检测标本送样要求突变检测标本送样要求n石蜡包埋组织标本要求同前石蜡包埋组织标本要求同前n外周静脉非肝素抗凝血液外周静脉非肝素抗凝血液-大量研究表明外周血大量研究表明外周血DNA与肿瘤组织标本与肿瘤组织标本DNA的的EGFR基基 因型因型的吻合率为的吻合率为76%91%（Jon et al.J Cli
29、n Oncology 26(35),2008-适用于：适用于：NSCLC晚期患者不能手术治疗者晚期患者不能手术治疗者中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心用药建议用药建议nEGFR基因基因19-21号外显子突变的号外显子突变的 纯合子或杂合子病人，建议使用含纯合子或杂合子病人，建议使用含吉非替尼、艾罗替尼的化疗方案可吉非替尼、艾罗替尼的化疗方案可以取得较好疗效，显著延长期生存以取得较好疗效，显著延长期生存期；无突变者不推荐使用酪氨酸激期；无突变者不推荐使用酪氨酸激酶抑制剂。酶抑制剂。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培
30、训中心EGFR 突变检测报告突变检测报告中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心肿瘤靶向性药物个体化治疗肿瘤靶向性药物个体化治疗三、胃肠间质瘤与三、胃肠间质瘤与c-Kitc-Kit基因突变检测基因突变检测中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心胃肠间质瘤胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）v胃肠道最常见的肉瘤：胃肠道最常见的肉瘤：-间叶源（结缔组织）性肿瘤间叶源（结缔组织）性肿瘤 -占胃肠道肉瘤的占胃肠道肉瘤的80%vGIST年发病率为年发病率为14.5/100万，患病
31、率为万，患病率为129/100万。万。v19931993年发现年发现CD34为免疫组化标记物，为免疫组化标记物，19981998年年发现发现CD117为高特性标记物，并发现为高特性标记物，并发现c-Kit基基因突变。因突变。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心GIST的免疫表型的免疫表型GIST中KIT的阳性染色（膜和胞浆以及核旁点状浓集）p约约95%的的GIST c-Kit(CD117)阳性。阳性。pGIST中其它阳性指标：中其它阳性指标：-CD34(间叶间叶/造血祖细胞标记物）造血祖细胞标记物），阳性率，阳性率60-70%。p-平滑肌动蛋白，阳性率
32、平滑肌动蛋白，阳性率15-60%。p-S-100，阳性率，阳性率10%。pGIST偶尔表达结蛋白。偶尔表达结蛋白。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心c-Kit受体受体家族功能获得性家族功能获得性c-Kit突变导致突变导致GIST、黑、黑色素细胞功能障碍和皮肤肥大细胞增多症色素细胞功能障碍和皮肤肥大细胞增多症的发病率增高的发病率增高vc-Kit受体：受体：CD117、干细胞因子受体、干细胞因子受体(SCFR)、肥大细胞生长因子受体、肥大细胞生长因子受体(MGFR）v受体结构：受体结构：位于细胞膜上，为位于细胞膜上，为型酪氨酸激酶受体。细胞外有与配体干细
33、胞因子型酪氨酸激酶受体。细胞外有与配体干细胞因子（SCF）结合区域。细胞胞内区包括：）结合区域。细胞胞内区包括：2个酪氨酸激酶区和多个自身磷酸化位点。个酪氨酸激酶区和多个自身磷酸化位点。v生理活性：生理活性：KIT受体与干细胞因子结合后被激活（磷酸化），导致磷酸化级联反应，受体与干细胞因子结合后被激活（磷酸化），导致磷酸化级联反应，能够调节凋亡、细胞分化、增殖、趋化以及细胞黏附。能够调节凋亡、细胞分化、增殖、趋化以及细胞黏附。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心GIST治疗现状治疗现状n手术切除可能治愈，但复发转移率高（手术切除可能治愈，但复发转移率高
34、（55%-90%）n放射治疗不敏感，放射治疗不敏感，RR5%。n传统全身化疗：无效或传统全身化疗：无效或10%，未延长，未延长OS。n支持疗法不能控制病情进展。支持疗法不能控制病情进展。目前内科药物治疗主要采用靶向性药物目前内科药物治疗主要采用靶向性药物:-伊马替尼（伊马替尼（Imatinib,格列卫），为复发、格列卫），为复发、转移转移GIST的标准一线治疗药物的标准一线治疗药物 -舒尼替尼舒尼替尼中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心伊马替尼作用机制伊马替尼作用机制v伊马替尼作用于伊马替尼作用于c-Kit蛋白，与蛋白，与c-Kit蛋白结合，占据了蛋白
35、结合，占据了ATP在激酶区的结合位点。在激酶区的结合位点。v阻止底物的磷酸化及信号传导。阻止底物的磷酸化及信号传导。v信号传导阻滞，抑制了细胞的增殖与存活。信号传导阻滞，抑制了细胞的增殖与存活。v可作用于多靶点可作用于多靶点:-除除c-Kit外，还有外，还有c-Ab1、Bcr-Ab1和和PDGFR。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心KIT基因突变基因突变Heinrich et al.Hum Pathol 2002;33:484.细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆Exon 9:18.1%Exon 11:66.9%Exon 13:1.6%Exon 17:1.6%J
36、uxtamembraneDomainTK1 DomainTK2 DomainKinase InsertKIT中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心c-Kit基因突变对伊马替尼敏感性的预测基因突变对伊马替尼敏感性的预测c-Kit中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心c-Kit基因突变与无事件生存时间（率）基因突变与无事件生存时间（率）中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心c-Kit基因突变与总生存期（率）基因突变与总生存期（率）中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家
37、培训中心 国家GCP培训中心耐药耐药GIST治疗用药建议治疗用药建议1、大部分肿瘤被伊马替尼控制，则继续用药。、大部分肿瘤被伊马替尼控制，则继续用药。2、增加伊马替尼剂量至、增加伊马替尼剂量至800-1000mg/d。3、加用舒尼替尼治疗。、加用舒尼替尼治疗。无突变患者：无突变患者：中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心肿瘤靶向性药物个体化治疗肿瘤靶向性药物个体化治疗四、乳腺癌个体化药物治疗与四、乳腺癌个体化药物治疗与HER-2HER-2中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心表皮生长因子受体家族及表皮生长因子受体家
38、族及HER2HER2生理学特性生理学特性基因基因HER1(c-erB-1)HER2(c-erB-2)HER4(c-erB-4)HER3(c-erB-3)配体配体EGFTGF-动物物纤维素素肝素肝素结合生合生长因子因子双双调因子因子神经调节蛋白神经调节蛋白神经调节蛋白神经调节蛋白?HER2表达：胚胎期表达，成年正常组织中仅可检测到少量表达：胚胎期表达，成年正常组织中仅可检测到少量HER2蛋白，且基蛋白，且基 因为单拷贝因为单拷贝 HER2活性：与活性：与EGFR家族的其他成员及配体形成复合物，参与细胞增殖信号家族的其他成员及配体形成复合物，参与细胞增殖信号 的转导的转导中南大学临床药理研究所 湘
39、雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心乳腺癌与乳腺癌与HER2表达表达HER2阴性阴性（ICH)HER2阳性阳性（ICH)20 30 的乳腺癌的乳腺癌HER2过度表达。乳腺癌细胞的过度表达。乳腺癌细胞的HER2蛋白水平比邻近蛋白水平比邻近 正常乳腺上皮高正常乳腺上皮高10一一100倍。倍。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心乳腺癌治疗与乳腺癌治疗与HER2表达表达A.A.A.A.无进展生存时间无进展生存时间无进展生存时间无进展生存时间1.000.750.500.25001224364860过表达过表达正常表达正常表达无进展生存率无进展生存
40、率时间（月）时间（月）72Seshadri R et al.J Clin Oncol 1993;11:1936-1942Seshadri R et al.J Clin Oncol 1993;11:1936-1942中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心乳腺癌治疗与乳腺癌治疗与HER2表达表达B.B.B.B.总生存时间总生存时间总生存时间总生存时间1.000.750.500.250024487296120144过表达过表达正常表达正常表达总生存率总生存率时间（月）时间（月）Ross JS.Fletcher JA.Stern Cells 1998;16:41
41、3-428Ross JS.Fletcher JA.Stern Cells 1998;16:413-428中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心曲妥珠单抗（赫赛汀）曲妥珠单抗（赫赛汀）Trastumab(Herceptin)曲妥珠单抗：第一个临床使用的单克隆抗体，曲妥珠单抗：第一个临床使用的单克隆抗体，1998年年FDA正式批准为治疗正式批准为治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者的一线治疗药物，可与化疗药物联用或单用。阳性的转移性乳腺癌患者的一线治疗药物，可与化疗药物联用或单用。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心H
42、ER2表达检测表达检测ICH 0ICH 0ICH 0ICH 0ICH 1+ICH 1+ICH 1+ICH 1+ICH 2+ICH 2+ICH 2+ICH 2+ICH 3+ICH 3+ICH 3+ICH 3+Weak Weak AmplificationAmplificationStrongStrongAmplificationAmplificationNo No AmplificationAmplificationNo No AmplificationAmplification HER2常用检测方法：免疫组化法（常用检测方法：免疫组化法（ICH）和荧光原位杂交法（）和荧光原位杂交法（FISH）
43、中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心乳腺癌乳腺癌HER-2检测与赫赛汀治疗检测与赫赛汀治疗患者石蜡组织样本患者石蜡组织样本患者石蜡组织样本患者石蜡组织样本IHCIHCIHCIHC检测检测检测检测FISHFISHFISHFISH检测检测检测检测-FISHFISHFISHFISH检测检测检测检测2+2+2+2+3+3+3+3+HerceptinHerceptin治疗治疗治疗治疗HerceptinHerceptin治疗治疗治疗治疗+-HerceptinHerceptin治疗治疗治疗治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心