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1、 2016.02血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic throm-bocytopenic thrombotic throm-bocytopenic purpurapurpura，TTPTTP）简介 TTP是一种弥散性血栓性微血管病血栓性微血管病，临床上以典型的“三联征”为多见。三三联联征征五五联联征征血小板减少微血管病性溶血性贫血多变的神经系统症状和体征肾损害发热学习目的起病急骤，病情凶险,属于急危重症；不及时治疗，病死率达90；临床上易延误诊治的疾病，需提高对该病的认识。流行病学罕见，发病率2-8/百万；育龄期中年女性多见。TTP首次报道 病例：女性，16岁，乏
2、力、面色苍白、紫癜和偏瘫等症状，14 天后因心脏衰竭死亡。病理活检：全身多处器官（包括肾脏）终末微动脉和毛细血管透明血栓透明血栓形成。-1924 年，Moschcowitz。发病机制中心问题：血管内皮损伤von Willbrand Factor（血管性血友病因子，vWF）异常vWF裂解蛋白酶（vWF-CP，ADAMDTS13）缺乏及活性缺陷。vWF由血管内皮细胞分泌，功能：1.因子载体 2.介导致血小板聚集。在血浆中以大分子多聚体（UL-vWF）形式存在。小分子vWF不导致血小板在正常血管的粘附和聚集。大分子vWF与血小板膜表面的vWF受体具有更高的结合能力，介导血小板的粘附与聚集，形成微血栓
3、。生理情况下，UL-vWF受到不同程度的蛋白水解，其中最重要的酶是vWF-vWF-裂解蛋白酶裂解蛋白酶（ADAMDTS13ADAMDTS13）。发病机制中心问题：血管内皮损伤von Willbrand Factor（血管性血友病因子，vWF）异常vWF裂解蛋白酶（vWF-CP，ADAMDTS13）缺乏及活性缺陷。ADAMDTS13凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员（adisintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif，ADAMTS13）。一种锌和钙依赖性蛋白酶，基因位于9q34，主要由肝脏产生。可以
4、结合在内皮细胞表面，主要功能是裂解UL-vWF。TTP发病机制及分类遗传性遗传性：ADAMDTS13 基因突变酶活性降低或缺乏，常在感染、应激、妊娠等诱发因素作用下发病。获得性：获得性：特发性：体内存在抗ADAMDTS13自身 抗体（抑制物）酶活性降 低主要的临床类型。继发性：因感染、肿瘤、自身免疫性疾 病、造血干细胞移植等因素诱 发，发病机制复杂，预后不佳。基本病理改变小血管中广泛透明血栓透明血栓形成-一系列病理改变 及临床表现主要为血小板组成，含有vWF及极少量极少量的纤维蛋白原、纤维蛋白。微血管栓塞病理改变-临床表现微血栓形成-血小板消耗性减少-继发出血微血栓形成-微血管狭窄 a.影响红
5、细胞顺利通过-红细胞变形、损伤、破碎微血管病性溶血性贫血 b.影响血液供应-受累组织器官功能障碍、损害-CNS异常、肾损害多脏器微血栓形成TTP临床表现1.血小板减少血小板减少（100）：出血-皮肤、黏膜为主，重者内脏/颅内；2.微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血（100）：乏力、苍白，可伴黄疸，肝脾大；3.神经系统症状和体征神经系统症状和体征（多变性、发作性）（63）：头痛、意识障碍、谵妄、失语、视力障碍、惊厥、偏瘫、局灶性感觉及运动障碍；4.肾损害肾损害（67）：蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐升高，重者急性肾功能不全。5.发热发热（24）：低中等程度发热。辅助检查血常规：血小板
6、计数 显著 血红蛋白 （正细胞正色素性贫血）外周血涂片：见异形红细胞及碎片（1）网织红细胞计数骨髓象：代偿性增生，以红系为主，粒/红比值下降；巨核细胞数量正常或增多，可伴成熟障碍。辅助检查血液生化检查：1.溶血表现：游离血红蛋白 胆红素、结合胆红素 结合珠蛋白下降 2.脏器受累表现：乳酸脱氢酶（LDH）血肌酐、尿素氮 心肌酶辅助检查凝血功能：APTT、PT、纤维蛋白原多正常；偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。Coombs试验（-）尿常规：尿胆原阳性；血尿、蛋白尿、管型尿。头CT/MRI、心电图、心彩、胸腹骨盆CT肝炎病毒学、HIV筛查、甲功、抗体检测、肿瘤标志物、早孕排查实验室检查ADAMTS13
7、活性及抑制物检测：遗传性TTP：ADAMTS13活性缺乏（5）特发性TTP：活性缺乏+抑制物阳性继发性TTP：活性无明显变化基因检测结果解读ADAMTS13活性5 ADAMTS13抑制物阳性-确诊TTP（与HUS进行鉴别诊断的特异性达90）；ADAMTS13活性5，40，可见于多种非TTP疾病，ie ITP、尿毒症等。诊断要点1.具备TTP临床表现。2.实验室检查：贫血、血小板计数显著降低；外周血涂片红细胞碎片增高；血清游离血红蛋白升高，乳酸脱氢酶升高；凝血功能正常；Coombs试验阴性。3.血浆ADAMTS13活性显著降低/ADAMTS13抑制物检出（部分患者正常）。4.排除：HUS、DIC
8、、HELLP综合征、Evans综合征等疾病。2012年年血栓性血小板减少性紫癜中国专家共识中国专家共识鉴别诊断TTP治疗罕见，目前尚未形成统一；依据：2012年中国TTP专家共识 2013年英国血液学杂志血栓性微血管病诊治指南治疗原则凶险、病死率高-早诊断、早治疗1.根据其病理基础，首选血浆置换，去除ADAMTS13抗体，清除大分子vWF，危急时输新鲜冰冻血浆及药物治疗。2.谨慎输注血小板，仅在出现危及生命的严重出血时才考虑使用。具体治疗血浆置换免疫抑制治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗血浆置换血浆置换前，病死率90；血浆置换后，死亡率降至15-30；首选治疗方法；注意液体量平衡；肾功能衰竭者
9、，可联合血液透析治疗。血浆置换推荐血浆置换量：全部血容量的1.0-1.5倍，应用新鲜冰冻血浆，约2000ml/次（40-60ml/kg），每日1-2次。直至症状缓解，PLT及LDH恢复正常逐渐延长置换间隔（逐渐停止）；暂无条件行血浆置换，可输新鲜冰冻血浆（20-40ml/kg*d）；治疗有效者，血小板计数升高、神经系统症状改善，LDH水平降低；继发性TTP血浆置换常无效，治疗原发病为主。具体治疗血浆置换免疫抑制治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗免疫抑制剂治疗糖皮质激素 甲泼尼龙200mg/天静脉输注3-5天，后过渡为泼尼松 1mg/kg*d，病情缓解后逐渐减量至停用。长春新碱 减少自身抗体产生
10、伴抑制物的特发性TTP。免疫抑制治疗：抗CD20单抗利妥昔单抗（美罗华）推荐剂量：每周375mg/m2，连续应用四周；主要针对复发难治TTP，清除体内ADAMTS13抑制物/自身抗体，减少复发。具体治疗血浆置换免疫抑制治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗静脉用人免疫球蛋白提取于健康人血浆；适于血浆置换无效或多次复发者；400mg/kg*d，连用五天；具体治疗血浆置换免疫抑制治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗脾切除脾是人体重要的免疫器官；是自身抗体产生的场所；复发/难治病例可考虑切除脾脏；一个回顾性分析中，33例难治/复发性TTP进行了脾脏切除，其10年无复发生存率为70。具体治疗血浆置换免疫抑制
11、治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗对症治疗贫血-输红细胞，根据需要（尤其心脏受损）；抗血小板-阿司匹林75mg/d po （PLT50*109/L）；补充叶酸-5mg/d po；预防血栓-低分子肝素 （PLT50*109/L）；除非危及生命的出血，否则不予输血小板；预后血浆置换以前，病死率90；即使实行血浆置换，报道的死亡率仍15-30。复发：完全缓解30d后再发生TTP临床表现。约30，多于1年内发生，随着时间的推移，复发率降低。复发性TTP死亡率明显低于初发者。妊娠是否会引起病情复发，是值得关注的问题。临床研究证实，大部分妊娠是安全的。我院首例TTP王某某，男，39岁 1994.9.10入
12、院主诉：乏力、头晕、黄疸、皮肤瘀斑12天辅助检查：Hb 74g/L PLT 7*109/L Rct 升高 外周血见有核红细胞 胆红素升高，以结合胆红素为主 Coombs试验（-）主治查房诊断：1.溶血性贫血 2.血小板减少性紫癜治疗计划：泼尼松 15mg Tid po 慎重输血主任查房1994.9.14 病程记录：头晕、乏力，少言懒动，偶有答非所问。我院首例TTP仍诊断伊文氏综合征，需警惕TTP1994.9.15 结合血小板减少、贫血、发热、神经症 状、尿蛋白（2+）诊断TTP 输血浆600ml1994.9.15 5pm 意识恍惚，轻度躁动1994.9.16 血浆置换（中心血站 2000ml）1994.9.17 血浆置换（嗜睡状态）1994.9.18 清醒1994.9.19 血浆置换1994.9.20 血浆置换1994.10.5 血浆置换 血常规：Hb 85g/L PLT 298*109/L。复发：1995.12.28 血浆置换*5次 1996.02.15 血浆置换*3次9.21及9月28日血常规并未明显改善小结1.TTP是临床上的急危重症，罕见，及早诊断及开始治疗对预后至关重要；2.治疗首选血浆置换，联合激素，紧急时可输新鲜冰冻血浆，输血小板相对禁忌。谢谢！