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1、关于血栓性血小板减少性紫癜(3)现在学习的是第1页，共52页TTP的病因和发病机制现在学习的是第2页，共52页 20世纪80年代，Moake等发现TTP患者血浆中存在超大分子量的血管性血友病因子（vWF）。血浆中的vWF为多聚体形式，经vWF裂解蛋白酶（vWF-CP）降解成不同大小的多聚体或者二聚体。vWF依赖于Ca2+和Zn2+，在高切变力下有活性。现在学习的是第3页，共52页vWF的大小及功能 vWF是血管内皮细胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：参与血小板膜糖蛋白（GPb）及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的粘附。做为因子的载体，稳定因子。现在学习的是第4页，共52页 如缺乏大
2、与中等大小的vWF,则会产生血管性血友病，血小板不能粘附于内皮，瑞斯托霉素也不能诱导血小板聚集。若vWF分子量过大，与血小板结合能力增强，将促进血小板聚集、血栓形成与微血管病性溶血。现在学习的是第5页，共52页ADAMTS13 在基础研究方面，vWF-CP经过层析纯化，得到了4个多肽，它们是vWF-CP纯化过程中的不同降解产物。其中分子量为150000的多肽已被纯化，定位于9q34，肝脏合成的肝脏合成的属于金属蛋白，ADAMTS亚家族，故命名为ADAMTS13。现在学习的是第6页，共52页ADAMTS13的结构蛋白前体含有蛋白前体含有1427个氨基酸残基，包含：个氨基酸残基，包含：S-信号肽，
3、P-前导肽，M金属蛋白酶，D-解聚素Cys-富含半胱氨酸区，Spacer-间隔区18：凝血酶敏感蛋白现在学习的是第7页，共52页 先天性TTP（2%3%2%3%）:遗传性遗传性vWF-CPvWF-CP基因缺乏基因缺乏TTP 特发性TTP（大多数）：无病因可寻。（大多数）：无病因可寻。继发性TTP：如感染、药物、肿瘤、骨髓移植与妊如感染、药物、肿瘤、骨髓移植与妊 娠娠等。等。继发性和获得性TTP主要是由于机体产生抗vWF-CP的抗体，抑制了vWF-CP活性。现在学习的是第8页，共52页正常止血和TTP的形成因素现在学习的是第9页，共52页继发性TTP现在学习的是第10页，共52页1.艾滋病艾滋病
4、 HIV诱发TTP可能与免疫调节紊乱、机会感染、血管内皮细胞的损伤及细胞因子失调等多种因素有关。HIV并发TTP其临床表现与一般TTP相似，患者血浆中缺乏vWF-CP活性，并可检测到该酶的自身抗体。预后主要取决于艾滋病的阶段与严重程度。现在学习的是第11页，共52页 2.造血干细胞移植造血干细胞移植 异基因移植比自体移植更易发生TTP。其机制与移植前大剂量化疗和/或全身放疗引起的内皮细胞损伤、感染、环孢素以及GVHD有关。患者血浆中不缺乏vWF-CP，主要由于内皮细胞损伤，释放大量的大分子vWF超过了酶的降解能力，导致其活性相对不足。血浆置换对移植并发TTP患者的缓解率较低。现在学习的是第12
5、页，共52页 3.药物 最引人注意的有5种：丝裂霉素C、环孢素、奎宁、噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定。前2种药物有毒性作用，与剂量有关；后3种药物通过免疫反应介导TTP。现在学习的是第13页，共52页 丝裂霉素C 为抗肿瘤药物，可损伤内皮，减少前列环素的合成，促进血小板聚集等微血管损害。总剂量40mg/m2时很少发生肾脏损害或TTP。环孢素 是抑制器官移植后排斥反应的主要药物，其最大毒性是对肾脏的损害。表现为肾小球滤过率的降低，急性微血管病变，肾小球硬化及间质纤维化。现在学习的是第14页，共52页 噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定 在用药24周内发生TTP，比一般人群高80倍。
6、患者的vWF-CP的活性明显降低或为阴性，而抗该酶的自身抗体为阳性，血浆置换治疗可获得缓解。现在学习的是第15页，共52页临床表现现在学习的是第16页，共52页主要表现有:五联症 1 发热发热 原因尚未确定，可能与下丘脑体温调节中枢损害、组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关。现在学习的是第17页，共52页 2 血小板减少引起的出血血小板减少引起的出血 约25的患者PLT20109/L。由于本病同时有微血管损害，出血通常不与血小板的减少相关，而可能表现的更严重。主要表现为皮肤的瘀点瘀斑，亦可发生鼻出血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血。现在学习的是第18页，共52页 3 溶血溶血 40
7、的患者出现溶血，间接胆红素增高，网织红细胞增多，外周血涂片见破碎红细胞，有核红细胞易见。多数患者有不同程度的贫血。外周血涂片现在学习的是第19页，共52页 4 神经系统症状神经系统症状神经系统症状神经系统症状 9090的患者有神经精神症状。表现多变，的患者有神经精神症状。表现多变，如头痛、意识障碍、神志模糊、瘫痪、抽搐，昏迷等。与如头痛、意识障碍、神志模糊、瘫痪、抽搐，昏迷等。与大脑皮质或脑干小血管的病变有关。大脑皮质或脑干小血管的病变有关。5 5 肾脏损害肾脏损害肾脏损害肾脏损害 约约85的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现，的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现，少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰
8、。少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰。有典型有典型“五联征五联征”的占的占TTPTTP总数的4040，出现溶血、神经损害及血小板减少性紫癜“三联征”占75。现在学习的是第20页，共52页TTP的主要诊断依据现在学习的是第21页，共52页1.血管内性溶血性贫血血管内性溶血性贫血2.血小板减少血小板减少3.神经精神异常神经精神异常4.肾脏损害肾脏损害5.发热发热现在学习的是第22页，共52页贫血：正细胞、正色素性中重度贫血贫血：正细胞、正色素性中重度贫血微血管病性溶血：微血管病性溶血：黄疸，高胆红素血症，间胆为主；尿胆红素阴性黄疸，高胆红素血症，间胆为主；尿胆红素阴性血片中破碎红细胞血片中破碎红细胞
9、2%,偶见有核红及幼稚粒细胞偶见有核红及幼稚粒细胞网织红细胞计数增高骨髓红系高度增生，粒骨髓红系高度增生，粒/红比下降血浆结合珠蛋白下降，LDHLDH升高升高现在学习的是第23页，共52页PLT计数明显降低，血片中可见巨大PLT。皮肤和/或其它部位的出血。骨髓巨核细胞数正常或增多，伴成熟障碍。PLT寿命缩短。现在学习的是第24页，共52页TTP的辅助诊断依据现在学习的是第25页，共52页 组织病理学检查A、B、C、D四张图:微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反应。现在学习的是第26页，共52页2.ADAMTS13
10、检测 ADAMTS13正常值为40140。血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症。这些情况下ADAMTS13也可缺乏，但通常为中度或者轻度缺乏（1040）。血浆酶的活性不能测出或很低时（10），一般可以确定有遗传性或获得性TTP。现在学习的是第27页，共52页TTP的治疗现在学习的是第28页，共52页遗传性TTP无论在急性期还是缓解期，其血浆ADAMTS13水平通常很低。血浆输注是其最佳选择。可规律间歇输注FFP（1015ml/kg/23周）预防性治疗遗传性TTP。谷值为10以上的蛋白酶活性可以预防血小板减少和临床复发。血浆输注现在学习的是第29页，共52页血浆置换
11、（plasma exchangeplasma exchange）TTP病情险恶，在运用血浆置换前患者的病死率达90以上。血浆置换有确定的效果，使病死率降低至1020，目前已成为TTP最主要的治疗措施。现在学习的是第30页，共52页血浆置换获得性TTP正常血浆可以补充患者缺乏或被抑制的vWF-CP，同时清除抗该酶的自身抗体及与促血小板凝聚的巨大vWF。无论ADAMTS13水平高低，急性发作期患者需尽快接受血浆置换（PE），即使对无严重ADAMTS13缺乏的患者PE也有满意疗效。现在学习的是第31页，共52页 PE需要的血浆为患者血浆容量的1.01.5倍/天，约2000ml/d。若当地血源紧张，可
12、先考虑血浆输注（30ml/kg第一天，第二天起15ml/kg），待有充足血浆后再改为PE。现在学习的是第32页，共52页 缓解率在1周后为50，2周后为75。精神与神志异常PE后可立即好转，LDH很快下降，PLT及RBC回升较缓。缓解数日后PE可逐渐减量，直至完全停用。如在减量或停用过程中病情又有复发，需重新PE。现在学习的是第33页，共52页 选择PE，PLT计数回升较快，且没有新的神经系统事件发生，减轻肾脏负担。有着更高的反应率，死亡率较低。有部分患者由于血浆输注时肾功能不良，循环血容量增加而不能继续耐受血浆输注。PE和血浆输注相比：现在学习的是第34页，共52页预测TTP急性期PE反应的
13、因素 患者年龄、血红蛋白、发病时的发热表现 血小板计数、血清LDH 抗ADAMTS13抗体滴度：低滴度对PE反应迅速，高滴度对PE反应迟缓，达到缓解的时间延长，死亡率较高。现在学习的是第35页，共52页血浆置换的风险 溶血、中心静脉置管局部血肿 置管周围血栓形成、静脉血栓 细菌和真菌感染，可达30，导管源性败血症 发热、超敏反应、肺水肿 传染性疾病如肝炎等 低血压现在学习的是第36页，共52页免疫抑制剂 特发性TTP与抗vWF-CP自身抗体引起的免疫异常有关，PE见效迅速，维持时间短，而免疫抑制治疗可以达到持续的缓解状态。可以考虑糖皮质激素，如 强的松：12mg/kg/d，缓解后逐渐减量至停药
14、；或者甲基强的松龙：1.0/d3d。现在学习的是第37页，共52页 化学药物 对于血浆置换、血小板抑制剂和/或糖皮质激素无效及复发的TTP患者可以考虑使用：长春新碱，2mg/w4w，联合其它药物如阿司匹林/双嘧达莫等可缩短达缓解时间。环磷酰胺 硫唑嘌呤 CHOP方案等现在学习的是第38页，共52页 抗CD-20单抗（美罗华）预防复发、清除抗ADAMTS13、恢复蛋白酶活性。尚需大规模临床研究证实，价格昂贵，也有可能发生不良反应。现在学习的是第39页，共52页脾切除 不再是一线治疗。但对于TTP血浆置换后没有反应或者置换后复发的患者仍是非常重要的。腹腔镜脾切除对于TTP患者的机体损伤小，能快速恢
15、复，目前开展中。现在学习的是第40页，共52页抗血小板药物 不增加血浆置换的效果。血小板数量减少时可能增加出血的风险。血浆置换后血小板数上升时可考虑适当应用此类药物，可以预防TTP复发，特别是妊娠的患者。单抗7E3F(ab)2：针对血小板GPb/a受体，抵抗微血管溶血性贫血及微血栓性肾衰现在学习的是第41页，共52页血小板输注 可加剧微血管血栓性病变，导致临床恶化。仅在有严重出血或需手术等特殊情况下实施。现在学习的是第42页，共52页护理现在学习的是第43页，共52页护理诊断护理诊断 组织完整性受损：出血 与血小板减少有关体温过高 与组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关有感染的危
16、险：与激素治疗有关潜在并发症：颅内出血，急性肾衰竭，休克恐惧：与血小板减少、随时有出血的危险有关活动无耐力：与贫血引起全身组织缺氧有关知识缺乏现在学习的是第44页，共52页受损：出血受损：出血 与血小板减少有关组织完与血小板减少有关组织完整性整性出血情况的监测：应注意观察病人出血的发生、发展或消退情况，特别是出血部位、范围和出血量。还应注意病人的自觉症状、情绪反应、生命体征及神志变化、血小板计数等，及时发现新发出血或内脏出血，若若Plt20109，要，要警惕脑出血，警惕脑出血，如有出血及时通知医生。正确遵医嘱给药，并注意药物不良反应的观察和预防现在学习的是第45页，共52页减少活动，避免可造成
17、身体受伤害的因素减少活动，避免可造成身体受伤害的因素 避免使用可引起血小板减少药物，如阿司匹林、潘避免使用可引起血小板减少药物，如阿司匹林、潘生丁、消炎痛、保泰松、右旋糖酐等生丁、消炎痛、保泰松、右旋糖酐等 保持大便通畅保持大便通畅 避免剧烈咳嗽避免剧烈咳嗽避免剧烈咳嗽避免剧烈咳嗽现在学习的是第46页，共52页体温过高体温过高 与与组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关卧床休息，减少机体的消耗补充营养及水分降温病情观察现在学习的是第47页，共52页有感染的危险：与激素治疗有关有感染的危险：与激素治疗有关病情观察，密切观察病人体温。配合医生做好相关实验室检查的标本采集工作。加强营养支
18、持:高蛋白、高热量、富含维生素严密观察用药后反应现在学习的是第48页，共52页潜在并发症：颅内出血，急性肾衰竭，潜在并发症：颅内出血，急性肾衰竭，休克休克严密监测出血情况观察尿量尿色有无改变，准确记录24小时出入量，一旦少尿甚至无尿，及时通知医生。密切观察患者神志，自觉症状的变化。保证充足睡眠，避免情绪激动，用力咳嗽及排便，监测血压。若病人突然出现头痛、视力模糊、呼吸急促、喷射性呕吐甚至昏迷，双侧瞳孔变形不等大，对光反射迟钝，则提示有颅内出血。现在学习的是第49页，共52页恐惧：与血小板减少、随时有出血的恐惧：与血小板减少、随时有出血的危险有关危险有关表达理解安慰解答现在学习的是第50页，共52页输血的护理输血前认真核对血小板取回后尽快输入观察有无输血反应现在学习的是第51页，共52页感谢大家观看现在学习的是第52页，共52页