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1、乳腺癌治疗热点 靶向治疗的临床成败与实践应用靶向治疗的临床成败与实践应用陆劲松复旦大学附属肿瘤医院CONTENTSl分子靶点及靶向分子靶点及靶向药物物综览l目前分子靶向目前分子靶向药物用于乳腺癌治物用于乳腺癌治疗临床研究的床研究的“喜喜与悲与悲”EGFRVEGFPARP抑制抑制剂mTOREGFR/HER-2 TKI l赫赫赛汀汀HER2阳性乳腺癌患者寄托阳性乳腺癌患者寄托的希望的希望靶靶向向治治疗疗药药物物细胞表面受体抑制剂细胞表面受体抑制剂 HER-2HER-2 Inhibitors TrastuzumabPertuzumabEGFREGFR/HER-2 TKI Lapatinib EGFR
2、 inhibitors Cetuximab，Panitumumab,MatuzumabEGFR TKIGefitinibErlotinibVEGFVEGF inhibitorBevacizumabMulti-TKISunitinib,Sorafenib IGF-IRIGF-IR inhibitorsFigitumumab(CP-751,871)c-Metc-Met inhibitorsForetinib(XL880),ARQ197细胞周期相关的药物靶标细胞周期相关的药物靶标丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂苏氨酸激酶抑制剂 表观遗传变化的抑制剂表观遗传变化的抑制剂组蛋白乙酰化酶（组蛋白乙酰化酶（H
3、DAC）抑制剂）抑制剂 下游信号抑制剂下游信号抑制剂Ubiquitin-proteasome泛素蛋白酶体途径抑制剂泛素蛋白酶体途径抑制剂BortezomibmTORPI3k/Akt/mTOR途径抑制剂途径抑制剂RAD001HSP 90热休克蛋白热休克蛋白90抑制剂抑制剂 其它机制其它机制MMP inhibitorsCOX inhibitors分子靶点靶向药物 TKI l赫赫赛汀汀HER2阳性乳腺癌患者寄托阳性乳腺癌患者寄托的希望的希望Pertuzumab 是第二个用于HER2依赖肿瘤治疗的抗体,和曲妥珠单抗在HER2上作用位点不同，并有协同作用曲妥珠单抗不断抑制HER2的活动由免疫系统摧毁该细
4、胞帕尼单抗抑制HER2形成二聚体对抑制多种HER信号途径由免疫系统摧毁该细胞HER2 receptor曲妥珠单抗曲妥珠单抗帕妥珠单抗帕妥珠单抗Subdomain IV of HER2Dimerisation domain of HER2HER2的亚域IVHER2聚合区THP(n=107)多西它赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 HP(n=107)曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 TP(n=96)多西它赛+帕妥珠单抗 手手术术多西它赛多西它赛 q3w x 4FEC q3w x 3 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 q3w 周期 517FEC q3w x 3曲妥珠单抗曲妥珠单抗 q3w 周期 517FEC q3w x 3曲妥珠
5、单抗曲妥珠单抗 q3w 周期 517FEC q3w x 3曲妥珠单抗曲妥珠单抗 q3w 周期 521研究剂量研究剂量:q3w x 4TH(n=107)多西它赛+曲妥珠单抗 可手术或局部晚期/炎性*HER2阳性BC患者 未化疗&原发肿瘤 2cm(N=417)BC,乳腺癌;FEC,5-氟尿嘧啶,表柔比星和环磷酰胺*局部晚期=T23,N23,M0 或 T4ac,任意N,M0;可手术=T23,N01,M0;炎性=T4d,任意N,M0H,曲妥珠单抗;P,帕妥珠单抗;T,多西它赛Pertuzumab用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗NeoSphere 研究Gianni L,et al.Lancet Onc
6、ol.2012 Jan;13(1):25-32ITT,意向治疗;H,曲妥珠单抗;P,帕妥珠单抗;pCR,病理完全缓解;T,多西他赛 Gianni L,et al.Lancet Oncol.2012 Jan;13(1):25-32Patients achieving pCR(%95%CI)p=0.01410102030405060HP(组 C)16.8THP(组 B)45.8TH(组 A)29.0TP(组 D)24.0乳腺癌pCRp=0.003p=0.0198NeoSphere研究：pCR率（ITT人群）Pertuzumab 用于初治的HER2阳性MBCCLEOPATRA研究HER2阳性阳性 M
7、BC患者患者（中心部位确认）（中心部位确认）(n=808)安慰剂安慰剂+trastuzumabn=406l根据患者地理区域和治疗前状态随机分组(是否接受过新辅助/辅助治疗)l研究剂量 q3w:Pertuzumab/安慰剂:840 mg 负荷剂量,420 mg 维持 Trastuzumab:8 mg/kg负荷剂量,6 mg/kg 维持 Docetaxel:75 mg/m2,假如耐受逐渐增加至100 mg/m21:1n=402Docetaxel*6 cycles recommendedPDPertuzumab+trastuzumabDocetaxel*推荐推荐6 个疗程PD*不能耐受毒性或PD允许
8、6 个疗程由研究者决定期随机双盲安慰剂对照注册试验Baselga J,et al.2011 SABCA.abstr S5-5CLEOPATRA研究：达到主要研究终点PFSn=433 PFS 事件D,docetaxel;PFS,无进展生存;Pla,安慰剂;Ptz,pertuzumab;T,trastuzumab05101520253035400102030405060708090100n at risk40234526713983321000Ptz+T+D406311209934217700Pla+T+D时间（月）时间（月）Ptz+T+D:中位中位 18.5个月个月Pla+T+D:中位中位 12
9、.4 个月个月HR=0.6295%CI 0.510.75p0.0001=6.1个月个月PFS(%)Baselga J,et al.2011 SABCA.abstr S5-5非常可喜的结果非常可喜的结果 CLEOPATRA研究：OS中期分析中位随访:19.3 个月,n=165 OS 事件D,docetaxel;OS,总生存l;Pla,安慰剂；Ptz,pertuzumab;T,trastuzumab0510152025303540450102030405060708090100n at riskPertuzumab+T+D 4023873672511618731400406383347228143
10、6724200Placebo+T+D时间（月）时间（月）Ptz+T+D:69事件事件 Pla+T+D:96 事件事件HR=0.64*95%CI 0.470.88p=0.0053*OS 中期分析未达到前面设定中期分析未达到前面设定的的 OBrien-Fleming 边界值边界值(HR 0.603;p 0.0012)OS(%)Baselga J,et al.2011 SABCA.abstr S5-5BevacizumablBevacizumab是针对血管内皮生长因子（VEGF)-A亚型的重组人源化单克隆抗体，通过抑制肿瘤血管的生成间接杀伤肿瘤细胞 P PVEGFBevacizumbXPPXGrow
11、thProliferationMigrationSurvivalBevacizumab联合化疗一线治疗MBC的Meta分析 l荟萃分析三个随机临床试验共计2,447例患者的OSOShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 28:7s,2010(suppl;abstr 1005)选择性二线治疗：化疗+贝伐单抗(AVADO 和 RIBBON-1)仅化疗仅化疗(n=1008)化疗化疗+BV(n=1439)直至直至PD随随机机入入组组未经治疗未经治疗MBCRIBBON-1Capecitabine,Taxane,或AnthracyclineAVADODocetaxelE2100Pa
12、clitaxelOShaughnessy J,et al.ASCO 2010.Abstract 1005.荟萃分析显示:贝伐珠单抗在MBC治疗中的地位，但OS提高尚无统计学差异化疗化疗+Bevacizumab(n=1439)仅化疗仅化疗(n=1008)中位中位 PFS（月）（月）9.26.7nHR(95%CI)0.64(0.57-0.71)nP值值0.001中位中位 OS（月）（月）26.726.4nHR(95%CI)0.97(0.86-1.08)nP值值无统计学差异无统计学差异1-yr OS,%8277ORR（%）*4932*在基线评估可测量疾病的患者：化疗+bevacizumabn=110
13、5，;仅化疗n=788.OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 28:7s,2010(suppl;abstr 1005)荟萃分析显示:Bevacizumab联合化疗对TNBC治疗较化疗单药有效，但在OS方面仍未显示出优势l贝伐单抗加化疗一线治疗转移性乳腺癌的三项随机试验的TNBC的META分析（621例患者）J OShaughnessy et al.SABCS 2010.(P6-12-03)l2010年12月16日，美国食品和药品监督管理局（FDA）发布公告，建议在Bevacizumab用药指征中去除转移性乳腺癌，原因为该药在治疗该病种时未能显示出安全有效性Beva
14、cizumab+蒽环联合紫杉类化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌GBG 44研究B.Gerber,et al.2011 ASCO(abstr 1006)结果：结果：贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的pCR率率Sunitinib联合多西他赛或卡培他滨用于治疗MBCCAP 2,000 mg/m2po days 1-14 q3w+Sunitinib 37.5 mg po CDDN=221CAP 2,500 mg/m2po days 1-14 q3wN=22178%previous rx for ABCPrior anthracycline and taxane27%TNBC
15、Docetaxel 75 mg/m2 IVday 1 q3w+Sunitinib 37.5 mg podays 2-15 q3wN=296Docetaxel 100 mg/m2 IV q3wN=297No prior chemotherapy for ABC17%no chemotherapy28%12 month DFI20%TNBCSUN 1064SUN 1099Bergh J,et al.J Clin Oncol 28:7s,2010(suppl;abstr LBA1010)Crown J,et al.J Clin Oncol 28:7s,2010(suppl;abstr LBA1011
16、)随机入组随机入组SU+Doc或SU+Cap方案未能达到延长PFS和OS的研究终点，且不良反应却相对增加l疗效效SUN 1064SUN 1099Doc+SUNDocCap+SUNCapPFS(月月)8.78.35.55.9HR(95%IC)0.92(0.72-1.19)P=0.9041,22(0.95-1.58)P=0.941ORR(%)55425459OS(月月)24.825.516.416.5l安全性安全性在试验组3、4级不良反应事件更多发生常见的不良反应是嗜中性白血球减少症、血小板减少(症)、乏力/疲劳、腹泻、手足综合征、恶心和呕吐Bergh J,et al.J Clin Oncol 2
17、8:7s,2010(suppl;abstr LBA1010)Crown J,et al.J Clin Oncol 28:7s,2010(suppl;abstr LBA1011)Sorafenib联合卡培他滨治疗MBC：可显著改善PFS，但毒副作用大Sorafenib+Cap(n=20)Cap(n=33)mPFS(月月)4.32.53度以上不良反应发生率度以上不良反应发生率(%)75%48%手足综合征发生率手足综合征发生率(%)40%15%Baselga,et al.ECCO/ESMO 2009;基于4000多位患者的大型荟萃分析显示：pazopanib,sunitinib和sorafenib等
18、VEGFR TKI使用与增高的治疗相关病死率相关Schutz FA,et al.J Clin Oncol.2012 Feb 6.PMID:22312105IniparibPARP抑制剂l2011年1月新英格兰医学杂志上发表的一项开放期临床研究结果显示，对于晚期三阴性乳腺癌患者，吉西他滨/卡铂化疗联合Iniparib较单用化疗可提高临床获益和OS，且未增加化疗毒性。因此众人期盼期临床试验结果，期待PARP抑制剂的出现能为三阴性乳腺癌的治疗带来突破。Iniparib治疗转移性三阴性乳腺癌的期随机临床研究J.OShaughnessy,et al.2011 ASCO(abstr 1007)两组OS及P
19、FS均未达到预期的疗效 lGC组和组和GCI组组中位中位OS分别为分别为11.1个月和个月和11.8个月（个月（HR=0.876，P=0.284）中位中位PFS分别为分别为5.1个月和个月和4.1个月（个月（HR=0.794，P=0.027）J.OShaughnessy,et al.2011 ASCO(abstr 1007)mTOR抑制剂的困惑lmTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中的新的一员这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶3相关激酶(PIKK)。lmTOR抑制剂可以将肿瘤细胞阻滞于G1期(前DNA合成期)从而使肿瘤细胞的生长受抑制甚至凋亡。mTOR是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程
20、中被发现的。l1989年雷帕霉素作为抗移植的排斥反应的新药进入临床，现已上市。在上世纪90年代中期，由于雷帕霉素对T淋巴细胞增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗，并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性，此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床。l讫今为止对其结构的改造只限于改进其理化性质却没有任何一种结构修饰可以使其体外抗癌活性得到提高。究其原因，脆弱的大环内酯结构造成的不稳定性固然是一个方面，但它独特而复杂的作用机制一一同时与FKBP蛋白和mTOR结合方能发挥mTOR抑制作用，以及对其抑制的机理仍未完全弄清使得研究者在对雷帕霉素进行结构改造时往往顾此失彼，由此限制了获得更高活性的衍生物
21、的可能。依维莫司（RAD001）在HER2阳性乳腺癌III期临床研究：紫杉醇+曲妥珠单抗+/-RAD001,一线长春瑞滨+曲妥珠单抗+/-RAD001,二线lEGFR 和和HER2/neu双靶点抑制双靶点抑制Lapatinib拉帕替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶，ErbB1和ErbB2抑制剂曲妥珠单抗曲妥珠单抗 12周周拉帕替尼拉帕替尼 34周周拉帕替尼拉帕替尼+曲妥珠单抗曲妥珠单抗 52周周曲妥珠单抗和拉帕替尼单药/序贯及联合用于HER2阳性BC辅助治疗的III期临床试验：ALTTO研究 设计设计 1*:不联合紫不联合紫衫类衫类设计设计2:联合紫杉联合紫杉类类(12周周)曲妥珠单抗曲妥珠单抗
22、52周周手术手术+完成完成4周期的周期的(新新)辅助性辅助性以以AC为基础为基础的化疗的化疗HER2-阳性阳性 EBCn=8000*设计设计1不进行登记不进行登记;紫杉醇或多西他赛紫杉醇或多西他赛/卡铂卡铂拉帕替尼拉帕替尼 52周周洗脱期洗脱期6周周随随机机分分组组l目前目前Lapatinib单药组已转向了赫赛汀一年治疗组，意味着认可单药组已转向了赫赛汀一年治疗组，意味着认可Lapatinib组组治疗的失败。其原因为这组病人的腹泻、皮疹退组的比例较高。治疗的失败。其原因为这组病人的腹泻、皮疹退组的比例较高。http:/www.clinicaltrials.govLapatinib用于HER2阳
23、性早期乳腺癌的治疗TEACH研究Lapatinib1500 mg po qd(n=1571)HER2阳性阳性 EBC;完成完成手手术和化和化疗包括中到高淋巴包括中到高淋巴结阴性阴性或阳性的高或阳性的高风险 EBC或或炎性炎性EBC(N=3147)安慰安慰剂po qd(n=1576)52 周随机l未达到主要研究终点未达到主要研究终点DFS HR=0.83;p=0.053lLapatinib治疗组未能改善治疗组未能改善OS(HR=0.99;p=0.966)llapatinib组有组有20%中断治疗中断治疗l3、4级不良反应事件率为级不良反应事件率为22%，包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳，包括腹泻、皮疹
24、、恶心、疲劳Goss P:2012 SABCS.Oral presentation S-47主要研究主要研究终点点:无病生存次要研究次要研究终点点:OS,复发间期 以及 CNS复发,QoLHER2阳性MBC一线治疗头对头比较COMPLETE研究：赫赛汀vs.拉帕替尼24周直至疾病进展*紫杉醇 80mg/m2,qw 或 多西他赛 75mg/m2,q3w紫杉类*为基础化疗拉帕替尼1250mg/日拉帕替尼1500mg每日1次赫赛汀6mg/kg每3周1次紫杉类*为基础化疗赫赛汀每周或三周方案HER2+MBCn=652l主要研究终点：PFSl次要研究终点：OS等Karen A.Gelmon,et al.
25、2012 ASCO.abstr LBA6712012年ASCO中期分析COMPLETE研究结果显示：联合紫杉类一线治疗HER2阳性MBC，赫赛汀优于拉帕替尼与赫赛汀与赫赛汀相比，拉帕替尼治疗与更多不良事件相关相比，拉帕替尼治疗与更多不良事件相关由于毒性，接受拉帕替尼的患者有17.8%中断试验治疗，接受赫赛汀的患者有10.6%中断治疗腹泻，皮疹和厌食在拉帕替尼治疗患者中更频发严重不良反应事件中，拉帕替尼组也较多发生腹泻和中性粒细胞减少性发热Karen A.Gelmon,et al.2012 ASCO.abstr LBA671COMPLETE研究：赫赛汀与拉帕替尼头对头比较因试验结果已经明显显示赫
26、赛汀的优势，该研究安全监测委员会建议提前披露研究结果尽管该研究递交摘要的时间已经超过大会规定的期限，但这项研究结果会对临床产生重大影响，因此2012ASCO大会破例接受了摘要并安排了口头报告COMPLETE研究明确显示赫赛汀优于拉帕替尼，因此赫赛汀仍是HER2阳性复发转移乳腺癌一线治疗的最优选择！CONTENTSl分子靶点及靶向分子靶点及靶向药物物综览l目前分子靶向目前分子靶向药物用于乳腺癌治物用于乳腺癌治疗临床研究的床研究的“喜喜与悲与悲”EGFRVEGFPARP抑制抑制剂mTOREGFR/HER-2 TKI l赫赫赛汀汀HER2阳性乳腺癌患者寄托阳性乳腺癌患者寄托的希望的希望曲妥珠单抗辅助
27、治疗一年的DFS获益一致1.Piccart-Gebhart MJ,et al.2005;2.Smith I,et al.2007;3.Gianni L,et al.20114.Slamon D,et al.2009;5.Romond EH,et al.2005;6.Perez EA,et al.201110.543387HERA1 320.64340140.763401有利于曲妥珠单抗有利于曲妥珠单抗有利于对照组有利于对照组102BCIRG 0064 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.750.643222研究研究HR随访随访(年年)N联合分析联合分析5,6 NCCTG N98
28、31/NSABP B-31)20.48335140.524045HR(95%CI)曲妥珠单抗辅助治疗一年的OS获益一致1.Smith I,et al.2007;2.Gianni L,et al.20113.Slamon D,et al.2009;4.Perez EA,et al.2011BCIRG 0063 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.7732220.63HERA1,220.66340140.853401有利于曲妥珠单抗有利于曲妥珠单抗有利于对照组有利于对照组102研究研究HR随访随访(年年)N联合分析联合分析4(NCCTG N9831/NSABP B-31)ACTHH
29、440450.61HR(95%CI)赫赛汀两个关键性MBC一线治疗研究显示：与紫杉醇类药物联合，生存优势显著TAnDEM研究结果提示：激素受体阳性MBC在一线化疗后，进行内分泌治疗时，可继续使用赫赛汀Kaufman B,et al.Oral presentation at ESMO 2006(Abstract LBA2)l 阿那曲唑阿那曲唑+赫赛汀赫赛汀 联合，延长一倍的联合，延长一倍的PFS HERMINE研究：7年随访结果为赫赛汀治疗进展后长期使用长期获益增添了证据年P0.0001l220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17，中位OS为2.5年E.Charles-Antoine:201
30、1 ASCO,Abstract 617GBG-26研究:赫赛汀一线治疗进展，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效von Minckwitz et al 2007曲妥珠曲妥珠单单抗抗+卡培他卡培他滨滨卡培他卡培他滨滨TTP概率概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110时间时间(周周)a中位随中位随访时间访时间:11.8 月月 1.00.80.60.40.2 0l 联合赫赛汀联合赫赛汀 治疗，无进展生存时间更具优势治疗，无进展生存时间更具优势含赫赛汀新辅助治疗方案均获得显著pCR各研究中的病理完全缓解率定义有所不同*Cap 或同时或序贯于
31、Doc+T0102030405060708090100pCR(%)Antn,et al.2007,N=26My+Doc+TUntch,et al.2010,*N=445EC+T Doc+T Cap TCoudert,et al.2007,N=70Doc+HMarty,et al.2007,N=30EC Doc+TLimentani,et al.2007,N=31Doc+V+T(including IBC)Bines,et al.2003,N=32Doc+TBurstein,et al.2003,N=40Pac+T(including IBC)Kelly,et al.2006,N=37AC Pa
32、c+T(including IBC)Harris,et al.2003,N=40V+T(including IBC)Hurley,et al.2002,N=48Doc+cisplatin+T(including IBC)Tripathy,et al.2007,N=28Pac+Cap+TLybaert,et al.2006,N=25X+D+HBuzdar,et al.2007,N=45Pac FEC+TPernas,et al.2007,N=33Pac FEC+TGianni,et al.2010,N=117APac Pac CMF+T(including IBC)Untch,et al.200
33、5,N=217EC Pac+T(including IBC)Cap=卡培他滨;IBC=炎性乳癌;My=脂质体阿霉素;T=曲妥珠单抗;V=长春瑞滨(16 个研究个研究,1,221 例病人例病人)N9831 ACTH(n=570)3.3%BCIRG 006 ACTH(n=1068)2%BCIRG 006 TCH(n=1056)0.4%N9831 ACTH(n=710)2.8%HERA CTxH(n=1682)0.8%长期随访心功能不良发生率低time(years)Kumulative Incidence(%)Rastogi et al 2007;Smith et al 2007;Perez et
34、al 2008;Gianni et al 2009;Slamon et al 2009B-31 ACTH(n=947)3.8%总 结l纵观Pertuzumab、Bevacizumab、Sunitinib、Sorafenib、Everolimus、Lapatinib等等应用于乳腺癌治用于乳腺癌治疗的分子靶向的分子靶向药物的物的临床研究床研究结果，多数果，多数疗效不尽人意，且效不尽人意，且AE影响治影响治疗的的进行，行，没有没有为患者患者带来能来能够抵消用抵消用药风险的的足足够临床床获益。益。l赫赫赛汀汀 是第一个靶向是第一个靶向Her2的人源化的人源化单克隆抗体克隆抗体，其其改改变了了HER2HER2阳性乳腺癌病人的阳性乳腺癌病人的预后后,是是HER2阳性乳腺癌治阳性乳腺癌治疗的的标准准药物，多种物，多种药物物联合的抗合的抗HER2靶向基靶向基础，全球已超全球已超过150个国家个国家获准准应用，有近百万用，有近百万HER2阳性乳腺癌患者从中阳性乳腺癌患者从中获益，益，是一个具革命性的是一个具革命性的药物。物。