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1、王鹏远王鹏远13837440693许昌市中心医院肿瘤科许昌市中心医院肿瘤科阿片类药物不良反应预防处理与阿片类药物不良反应预防处理与常用辅助用药解析常用辅助用药解析阿片类药物不良反应阿片类药物不良反应消化系统消化系统 ：恶心、呕吐、便秘恶心、呕吐、便秘自主神经系统：自主神经系统：尿潴留、口干尿潴留、口干 中枢神经系统：中枢神经系统：嗜睡、认知能力下降、嗜睡、认知能力下降、幻觉、谵妄、呼吸抑制、幻觉、谵妄、呼吸抑制、肌阵挛、癫痫肌阵挛、癫痫皮肤症状皮肤症状 ：瘙痒、多汗瘙痒、多汗便秘便秘是一种基于症状的疾病，其特征为排便次数减少、大便通过困难，或两种症状均有 慢性便秘慢性便秘定义为这些症状存在至少
2、3个月 Brandt LJ,et al.Am J Gastroenterol 2005;100(Suppl.):S121.美国胃肠病学会慢性便秘特别委员会对便秘的定义为：美国胃肠病学会慢性便秘特别委员会：The American College of Gastroenterology Chronic Constipation Task Force便秘的定义便秘的定义慢性便秘三大症状慢性便秘三大症状1次数减少2排便困难或排不尽感3粪便干结坚硬癌症患者便秘的原因癌症患者便秘的原因肿瘤本身因素（直接、间接）年老体衰，胃肠功能下降进食量少，粗纤维少，活动少化疗药物，特别是神经毒性药物（长春碱类、阿糖胞
3、苷，希罗达，紫杉醇类）阿片类止痛药：除外便秘，阿片类药物的其他副作用会随时间逐渐减轻。阿片类阿片类药物导致便秘的机制药物导致便秘的机制Kurz A,Sessler DI.Opioid-induced bowel dysfunction:pathophysiology and potential new therapies.Drugs 2003;63:649-71口服阿片类药物患者便秘的预防口服阿片类药物患者便秘的预防 摄入足够的纤维饮食维持足够液体摄入适量增加活动量（条件允许）预防性用药刺激性泻药大便软化剂 番泻叶多库酯钠：每日晨起2 片；每天最多 812 片。阿片类药物加量时，泻药剂量也应增
4、加。便秘的药物治疗便秘的药物治疗渗透性泻药渗透性泻药（小肠轻泻剂）（小肠轻泻剂）乳果糖、甘露醇、聚乙二醇4000等盐类轻泻剂1.Susan C,et al.Cancer control,May/June 2004,Vol.11,No.3 Supplement 1;3-9 2.任继平等。便秘的药物治疗J，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状J，国外医学老年医学分册，2005,3,26:85-88乳乳果糖的药理作用果糖的药理作用乳果乳果糖糖结肠消化道细菌低分子量有机酸 肠道pH保留水分，增加粪便体积结肠蠕动增加结肠蠕动增加肝昏迷促进乳酸杆菌生长抑制蛋
5、白分解菌促促进肠内容酸化内容酸化从而使氨从而使氨变为离离子状子状态乳果糖的适应症：便秘：调节结肠的生理节律肝性脑病：用于治疗和预防肝昏迷或昏迷前状态乳果糖是合成的双醣类，不能在肠管吸收和代谢，通过发酵作用增加小肠容积，可能引起腹部绞痛，可因使用止痛剂而减轻聚乙二醇聚乙二醇4000作用机制为物理作用（固定水分子）优点：不影响结肠转运时间，不改变粪便的酸碱性，不影响肠道的pH值，亦不改变肠道的正常菌群盐类泻药盐类泻药盐类泻药，包括硫酸镁、硫酸钠药物不被肠道吸收而又不溶于水，服用后，使小肠内渗透压增高，阻止肠道回吸收水分，增加粪便的容积，从而刺激肠壁蠕动，迅速排出粪便1.Susan C,et al.
6、Cancer control,May/June 2004,Vol.11,No.3 Supplement 1;3-9 2.任继平等。便秘的药物治疗J，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状J，国外医学老年医学分册，2005,3,26:85-88刺激性泻剂刺激性泻剂（大肠轻泻剂）（大肠轻泻剂）主要作用于大肠此类药物本身或在体内代谢物刺激肠壁，使肠道蠕动增加，从而促进粪便排出酚酞：分解为可溶性钠盐刺，激肠壁神经丛蓖麻油：释放出蓖麻油酸钠，刺激肠道分泌番泻叶、大黄：含蒽醌类化合物，由结肠细菌分解出刺激性物质，促进排便比沙可啶：口服后很少被吸收，直接作用于大
7、肠，刺激其感觉神经末梢。急腹症患者禁用；服药时不得咀嚼或压碎，服药前2h不得喝牛奶或服抗酸药刺激性泻剂刺激性泻剂可以拮抗阿片类药物对胃肠道的作用 不良反应是腹绞痛与剂量有关可以采用餐前小量、睡前稍大量的方法来减轻这种不适 腹绞痛可因使用止痛剂而减轻粪便软化剂粪便软化剂蜂蜜麻仁润肠丸多库酯钠：是一种表面活性剂，使粪便软化，减少粪便的表面张力，而使水分渗入粪便之中润滑性泻药润滑性泻药包括矿物油、甘油栓等可以起到软化粪便的作用可能会导致脂溶性维生素丢失，使用这类药物，应避开进餐时间容积性泻药容积性泻药通过增加粪便的容积及软化粪便来治疗便秘车前子葡苷聚糖：适应症：用于习惯性便秘，老年性便秘，也可用于防
8、治高血压、糖尿病。天然纤维类植物多糖，肠内不吸收，缚水性和持水性极强。葡苷聚糖葡甘聚糖吸水体积增大粪便含水量增加粪便松软湿润，利于排除吸水膨胀成粘性溶胶食物粘度增高糖吸收减少餐后血糖平缓吸附、结合胆固醇减少对中性脂肪和胆固醇的吸收降低血脂微生物制剂微生物制剂主要用于纠正肠道菌群失调，改善体内微生态，促进肠蠕动从而改善便秘症状常用的有丽珠肠乐和培菲康等1.Susan C,et al.Cancer control,May/June 2004,Vol.11,No.3 Supplement 1;3-9 2.任继平等。便秘的药物治疗J，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢
9、性便秘的治疗现状J，国外医学老年医学分册，2005,3,26:85-88外周阿片受体拮抗剂外周阿片受体拮抗剂 -甲基纳曲酮甲基纳曲酮 作用机制：阿片外周受体拮抗剂，可以选择性地逆转阿片类药物的外周作用而不影响镇痛，不产生戒断症状可以有效缓解阿片类药物所致的便秘，给药数分钟后起效，作用时间约4小时疗效比刺激性泻剂和软化剂好多种剂型，多种给药途径，起效途径不唯一Susan C,et al.Cancer control,May/June 2004,Vol.11,No.3 Supplement 1;3-9 药物分类药物分类举例举例作用作用渗透性泻药渗透性泻药聚乙二醇、乳果糖、山梨醇聚乙二醇、乳果糖、山
10、梨醇增强容积，增强容积，松软粪便，加强刺激松软粪便，加强刺激盐类泻药盐类泻药镁盐如硫酸镁镁盐如硫酸镁高渗盐吸收水分，增加容高渗盐吸收水分，增加容积，松软粪便积，松软粪便润滑剂润滑剂液状石蜡、矿物油、甘油栓液状石蜡、矿物油、甘油栓润滑和松软粪便润滑和松软粪便刺激性泻药刺激性泻药番泻叶、比沙可啶、酚酞、番泻叶、比沙可啶、酚酞、蓖麻油蓖麻油刺激肠道动力和分泌刺激肠道动力和分泌容积性泻药容积性泻药葡甘聚糖胶囊、车前子葡甘聚糖胶囊、车前子增加粪便含水量，增加粪便含水量，松软粪便松软粪便软化剂软化剂麻仁润肠丸麻仁润肠丸、蜂蜜、开塞露、蜂蜜、开塞露、多库酯钠、多库酯钠、松软粪便，加强刺激松软粪便，加强刺激中
11、药中药六味安消、芦荟等六味安消、芦荟等建议应辩证施治建议应辩证施治治疗便秘的药物治疗便秘的药物 灌肠治疗灌肠治疗 灌肠治疗是粪便嵌塞唯一有效的方法 松解嵌顿的粪便促进粪便的排泻 因灌肠治疗可能会导致肠壁粘液丢失，这些粘液有润滑肠壁的作用，因此建议采用生理盐水生理盐水灌肠，Susan C,et al.Cancer control,May/June 2004,Vol.11,No.3 Supplement 1;3-9 便秘的联合治疗便秘的联合治疗阿片类药物可以降低肠管纵向推进性收缩，引起粪便传输延迟，粪便在结肠停留时间过长，水份过度吸收，粪便硬结番泻叶的作用机制是刺激肠管纵向推进性收缩，这一作用可拮
12、抗阿片类药物的作用粪便软化剂可以软化硬结的粪便番泻叶和粪便软化剂联合治疗出现便秘后的治疗出现便秘后的治疗如果出现便秘如果出现便秘评估便秘原因和严重程度除外梗阻治疗其他病因根据需要调整大便软化剂或泻药剂量，以保证每12 天1 次肠道非强制通便。考虑辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量出现便秘后的治疗出现便秘后的治疗如果便秘持续存在如果便秘持续存在重新评估便秘的原因和严重程度，排除肠梗阻。检查是否存在粪便嵌塞考虑增加其他药物，例如氢氧化镁，3060 mL，qd；比沙可啶，23 片，口服，qd；乳果糖，3060 mL，qd。磷酸钠溶液、生理盐水灌肠考虑胃肠动力药物（如甲氧氯普胺，1020 mg po
13、qid）如果晚期疾病患者使用阿片类药物出现便秘，泻药疗效不佳，可考虑甲基纳曲酮0.15 mg/kg，iH，最多每日1 次。考虑通过神经轴索镇痛或神经毁损术来尽可能降低阿片类药考虑通过神经轴索镇痛或神经毁损术来尽可能降低阿片类药物剂量物剂量药物所致便秘的治疗阶梯药物所致便秘的治疗阶梯一一 级级三三 级级二二 级级刺激性泻剂刺激性泻剂 +/-软化剂软化剂 刺激性泻剂刺激性泻剂+渗透性泻剂渗透性泻剂采取直肠措采取直肠措施（栓剂、施（栓剂、灌肠）灌肠）便秘不是小问题，有时是影响肿瘤患者生活质量的大问题；不是简单问题，是复杂问题寻找便秘的真正原因是正确处理便秘的关键成功预防和处理便秘是用好阿片类药物的前
14、提条件是否重视并积极处理便秘，是肿瘤医生人文素质的体现熟练掌握处理便秘的技巧是肿瘤科医生的基本功恶心恶心呕吐的发生呕吐的发生机制机制 阿片类药物刺激了中枢化学感应带，前庭核以及胃肠道阿片受体导致中枢性恶心呕吐和胃肠道蠕动减慢所致阿片类药物不良反应发生机制 一般发生于用药初期，症状47天内能缓解，随着用药时间的延长会逐渐耐受发生程度及时间个体差异明显 应首先排除其他原因所致-便秘-中枢神经系统疾病-化疗、放疗-高钙血症恶心呕吐的发生特点恶心呕吐的发生特点冉凤鸣,臧爱华.重视阿片类镇痛药物的不良反应.药品评价.2012.(03):42-44.确保保持持续排便状态对于既往使用阿片类药物出现恶心呕吐的
15、患者，强烈推荐预防性应用止吐药物恶心呕吐恶心呕吐的预防的预防1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.20132.冉凤鸣,臧爱华.重视阿片类镇痛药物的不良反应.药品评价.2012.(03):42-44.初用阿片类药的第一周内，最好同时给予止吐药物预防。如胃复安，1020mg，每日34次；氟哌啶醇，每日051mg，可调整剂量。对高危呕吐者，以5-HT3受体拮抗剂或地塞米松等预防评估恶心的其他原因(例如便秘、中枢神经系统疾病、化疗、放疗、高钙血症）轻度，选用胃复安、氯丙嗪或氟哌啶醇；重度，按时用止吐药，必要时用5-HT3受体
16、拮抗剂可考虑地塞米松恶心呕吐恶心呕吐的治疗的治疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2013如果恶心持续1周以上重新评估恶心的原因和严重程度考虑阿片转换如果更换几种阿片药物并采取上述措施后，恶心仍存在重新评估恶心的原因和严重程度考虑通过神经轴索镇痛或神经损毁术来尽可能减少阿片类药物剂量恶心呕吐的治疗恶心呕吐的治疗过度镇静过度镇静表现：瞌睡，嗜睡瞌睡，嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，规
17、范地进行剂量调整初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整治疗：评估导致过度镇静的其他原因（比如CNS病变，其他可致镇静药物、高钙血症、脱水、败血症、缺氧）给予兴奋剂：咖啡因咖啡因100-200mg100-200mg，popo，Q6hQ6h 哌醋甲酯 5-10 mg，po，tid在使用中枢神经刺激剂用于过度镇静时，减少夜晚用药，以避免在夜间出现失眠。尿潴留尿潴留发生率低于发生率低于5预防：预防：避免同时使用镇静剂，定时排尿（如避免同时使用镇静剂，定时排尿（如4小时排尿一次）小时排尿一次）处理方法：处理方法：诱导自行排尿：流水诱导、会阴部充灌热水、膀胱区诱导自行排尿：流水诱导、会阴部充灌热水、膀胱区轻
18、按摩轻按摩选择性1-受体阻滞剂治疗（特拉唑嗪2mg qn po）一次性导尿后嘱定时排尿一次性导尿后嘱定时排尿常用辅助药物的选择辅助镇痛药物的使用原则辅助镇痛药物的使用原则 抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药和抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药是治疗神经病理性疼痛的一线辅助药物。辅助药物对使用阿片类药物仅能部分缓解疼痛阿片类药物仅能部分缓解疼痛阿片类药物仅能部分缓解疼痛阿片类药物仅能部分缓解疼痛的患者有帮助。评估并明确疼痛的性质是取得良好治疗效果的前提。辅助镇痛药物的疗效在不同类型的疼痛以及个体间会有差异。一些非疼痛症状和伴随疾病会影响辅助镇痛药物的选择，如镇静剂对有失眠的患者有益。进行患者宣教时，
19、应该强调治疗的本质就是不断摸索并可能出现错误，以免患者失去信心。药物剂量需逐渐增加，直至达到镇痛效果，或副作用无法控制，或已达常规最大用量。辅助药物的作用辅助药物的作用皮质类固醇：抗炎镇痛、增加食欲、减轻脑水肿抗惊厥药：神经病理性疼痛有效抗抑郁药：灼痛、麻木痛、神经病理性疼痛有效，改善睡眠NMDA受体拮抗剂：提高吗啡疗效抗心律失常药：神经病理性疼痛有效常用辅助常用辅助镇痛药物镇痛药物 类类 别别常常 用用 药药 物物阿片类阿片类吗啡吗啡 羟考酮羟考酮 氢吗啡酮氢吗啡酮 曲马多曲马多 芬太尼芬太尼 美沙酮等美沙酮等抗惊厥药物抗惊厥药物卡马西平卡马西平 加巴喷丁加巴喷丁 普瑞巴林普瑞巴林 拉莫三嗪
20、拉莫三嗪 托吡酯等托吡酯等抗抑郁药物抗抑郁药物阿米替林阿米替林 去加替林去加替林 丙咪嗪丙咪嗪 去甲丙咪嗪等去甲丙咪嗪等抗心律失常药物抗心律失常药物美西律美西律局部治疗药物局部治疗药物利多卡因利多卡因 NSAIDsNSAIDs（双氯酚酸）（双氯酚酸）辣椒素等辣椒素等其他药物其他药物非甾体类及甾体类抗炎镇痛药非甾体类及甾体类抗炎镇痛药 氯胺酮氯胺酮 左旋多巴等左旋多巴等几几类疼痛的特点和处理类疼痛的特点和处理内脏痛特点内脏痛特点弥散牵涉痛弥散牵涉痛：是内脏痛的独特表现，为中枢痛觉加工使疼痛范围扩展的结果，是中枢神经系统敏化的一个重要临床指标 敏化作用：外周损伤后逆行导致中枢神经有所改变，使传入信
21、号强度比实际大得多。钝痛或绞痛钝痛或绞痛：周围脏器的肿瘤浸润或空腔脏器扩张引起内脏伤害性疼痛部位不确切，性质难描述：部位不确切，性质难描述：部分患者（老人、儿童等特殊群体）对疼痛与不适区分困难受情感及植物神经功能障碍的影响受情感及植物神经功能障碍的影响加重因素加重因素：内脏炎症加重患处及邻近组织的疼痛反应神经病理性疼痛的特点神经病理性疼痛的特点症状持续顽固：症状持续顽固：持续或间断性刺痛、灼痛、电击样痛麻木痛或麻刺痛，常合并自发性疼痛、痛觉超敏、痛觉过敏和痛觉异常。特征性表现：特征性表现：1.通常定位较差2.烧灼样或电击样 3.“分离性”疼痛（神经损伤在前，疼痛延迟出现）4.疼痛程度和损伤程度
22、不一定成正比5.原因复杂（如：幻肢痛、三叉神经痛、带状疱疹痛），最难处理的是癌痛，常伴发骨转移灼痛的处理灼痛的处理在足够阿片类制剂使用的基础上，选择：阿米替林：25mg/d，40岁以上剂量不应过大多虑平：30-200mg/d去甲丙咪嗪：75-100mg/d电击样疼痛的处理电击样疼痛的处理卡马西平：限制致痫灶异常放电的扩散。也可抑制 丘脑前腹核内的电活动 开始一次0.1g，一日2次；第二日后每隔一日增加0.10.2g，直到疼痛缓解，维持量每日0.40.8g，分次服用；最高量每日不超过1200mg（12片）。加巴喷丁：氨基丁酸（GABA）的衍生物，改 变GABA代谢 100-200mg 3次/d普
23、瑞巴林：钙离子通道调节剂，能阻断电压依赖性 钙通道，减少神经递质的释放爆发痛爆发痛（Breakthrough Pain）定义定义1989年Portenoy RK和Hagen NA首先提出肿瘤爆发痛的定义：在中度以下、基础性疼痛之上出现的短暂的中度以上的疼痛。1990年又完善这一定义：长期接受阿片长期接受阿片治疗且基础性疼痛稳定控制下出现的一种治疗且基础性疼痛稳定控制下出现的一种短暂的疼痛加重短暂的疼痛加重。2010年，EPCRC公布肿瘤爆发痛的系统评价。“爆发痛爆发痛”的特点的特点特点：中度至重度疼痛（强度）快速，维持时间相对较短(在43%病人 3 分钟)频率:每天1-4 次 与原慢性疼痛无必
24、然联系，大多不可预测 偶发性疼痛（Incident pain，活动相关性疼痛）：是爆发性疼痛的一种，主要与某些特殊的活动相关，如进食、排泄、翻身、走路等。80%家庭晚期肿瘤病人 Fine,et al.J Pain Symptom Manage,199852-64%住院肿瘤病人 Memorial Sloan-Kettering surveys67%多个国家的门诊肿瘤病人 IASP Task Force on Cancer Pain肿瘤患者爆发性疼痛发病率肿瘤患者爆发性疼痛发病率 From:Pain Society,November 14-17,1996,Washington DC.Abstrac
25、t.剂量末期疼痛(end-of-dose failure pain):疼痛反复发生在按时阿片类药物方案的剂量间期末端未控制的持续疼痛（uncontrolled persistent pain）：疼痛总是不能被按时阿片类药物方案控制突发痛（incident pain）：也称诱发痛，疼痛由特殊活动或事件引发2013年年NCCN：爆发痛治爆发痛治疗疗事先给予短效阿片类药物增加按时给药阿片剂量或频率调整按时阿片类药物剂量患者持续需要阿片药物按需给药，或按时给药不能在药物峰效应或剂量间期末端时减轻患者疼痛，可增加缓释药片类药物剂量骨转移疼痛综合治疗方法骨转移疼痛综合治疗方法放射治疗放射治疗阿片类止痛药阿
26、片类止痛药非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药双磷酸盐类药双磷酸盐类药辅助性药辅助性药放射性核素放射性核素固定术固定术化疗化疗骨转移疼痛的药物治疗骨转移疼痛的药物治疗 骨转移疼痛的病理：病灶区破骨细胞活性增高，骨转移疼痛的病理：病灶区破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多导致骨痛。局部前列腺素及炎性因子增多导致骨痛。非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药非甾类抗炎药通过抑制前列腺素的合成而减非甾类抗炎药通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移痛。轻骨转移痛。可选用阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯芬可选用阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯芬酸钠、氯诺昔芬等。酸钠、氯诺昔芬等。扑热息痛抑制前列腺素合成的作用较弱，故扑热息痛抑制前列腺素合成的作用较弱，故此时不首选。此时不首选。双磷酸盐类药物双磷酸盐类药物明显抑制破骨细胞活性，减少骨吸收的作用。明显抑制破骨细胞活性，减少骨吸收的作用。止痛药物有不同止痛药物有不同医生用药有技巧医生用药有技巧技巧之上是观念技巧之上是观念观念之上是道德观念之上是道德