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1、缺血性卒中二级预防降脂治疗进展刘琴成都市第二人民医院医院主要内容1、LDL-C、动脉粥样硬化与缺血性卒中的关系2、他汀治疗与卒中预防：循证与指南3、对指南的思考和期待1.LDL-C、动脉粥样硬化与缺血性卒中的关系1.FurieKL,etal.Stroke2011;42:227-276.2.ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818高血脂是缺血性卒中/TIA患者的危险因素之一1降低LDL-C是降脂治疗的首要目标2动脉粥样硬化是缺血性卒中的致病因素之一1LDL-CLDL-C、动脉粥样硬化与缺血性卒中密切相关、动脉粥样硬化与缺血性卒中密切相关缺血性卒中分类
2、描述大动脉粥样硬化性梗死颅内或颅外心源性脑栓塞-小血管病变-其他原因所致如动脉夹层分离、高凝状态或镰状高凝状态或镰状红细胞病不明原因-LDL-CLDL-C水平上升，卒中患病率增加水平上升，卒中患病率增加一项基于分析LDL-C水平升高伴或不伴代谢综合征对中国成人卒中发病影响的研究，将2002年中国居民营养与健康状况调查中42,626例25-75岁成人根据LDL-C水平分组，评估不同LDL-C水平组患者的卒中患病率。结果显示，与LDL-C2.00mmol/L组相比，LDL-C3.32mmol/L组卒中的患病率增加4.2倍，各组相比P值均0.01邢小燕等.中华内科杂志2009;48(5):388-3
3、91.中国居民营养与健康状况调查(n=42,626)颈动脉斑块面积增大，缺血性卒中发生风险随之升高颈动脉斑块面积增大，缺血性卒中发生风险随之升高MathiesenEB,etal.Stroke2011;42(4):972-978.一项纵向队列研究，对6,584例25-84岁的健康人群进行调查，随访10年，评估缺血性卒中风险与颈动脉内膜中层厚度(IMT)、斑块面积的相关性Tromso研究(n=6,584)荟萃分析：降低LDL-C水平，卒中风险降低AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.危险性比率LDL-C降低幅度(%)1.21.11.00.90.20.30.4
4、0.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低每降低10%，卒中的危险性降低卒中的危险性降低15.6%2.他汀治疗与缺血性卒中预防：循证与指南2006年，SPARCL的发表使他汀防治卒中有据可依AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.SPARCL：研究设计(用于卒中二级预防的研究)阿托伐他汀阿托伐他汀
5、80 mg/天天安慰剂安慰剂540个主要终点事件个主要终点事件平均随访5年入选患者入选患者全球全球200多个中心多个中心6个月内发生过卒中或个月内发生过卒中或TIA无无CHD史史LDL-C100mg/dl并并190mg/dl4731名患者双盲阶段主要终点：首次发生致死性或非致死性脑卒中的时间主要终点：首次发生致死性或非致死性脑卒中的时间TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.主要终点：阿托伐他汀80mg/日显著降低卒中再发风险AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;35
6、5:549-559.1612840致死性或非致死性卒中致死性或非致死性卒中(%)随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）0123456安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀16P=0.03HR,0.84(95%CI,0.71-0.99)JUPITER研究设计血脂CRP耐受性血脂CRP耐受性HbA1C安慰剂导入162430413结束6-每个月随访:周数:随机化血脂CRP耐受性瑞舒伐他汀20mg(n=8901)安慰剂(n=8901)导入/符合要求既往无既往无CAD病史病史 男性男性 50 岁岁女性女性 60 岁岁LDL-C 2.07mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或其它缺血性卒中或TIA（除
7、外心源性卒中）（除外心源性卒中）2.59mmol/L（100mg/dl）标准标准40%极极高高危危(I)极极高高危危(II)高高危危2.07mmol/L（80mg/dl），应将LDL-C降至2.07mmol/L（80mg/dl）以下或使LDL-C下降幅度40%。中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2010；43（2）：154160IA2010中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南推荐意见IIIC对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C4
8、0%。长期使用他汀药物总体上是安全的。注意肌痛症状及肌酶、肝酶的变化（肝酶3倍上限，肌酶5倍上限，应停药观察）；老年患者如合并重要脏器功能不全或多种药物联合应用时，应注意配伍并监测不良反应对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益，建议谨慎使用他汀类药物中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2010；43（2）：154160IAIIICIIB2011年AHA/ASA卒中二级预防指南推荐：他汀用于高危患者缺血性卒中的二级预防FurieKL,etal.Stroke2011;42;227-276;在具有动脉粥样硬化证
9、据、在具有动脉粥样硬化证据、LDL-C100mg/dL，但无已知冠，但无已知冠心病的伴缺血性卒中或短暂性缺血性发作患者中，心病的伴缺血性卒中或短暂性缺血性发作患者中，推荐使用推荐使用他汀他汀强效降脂降低卒中和心血管事件风险强效降脂降低卒中和心血管事件风险2011年AHA/ASA卒中二级预防指南推荐：LDL-C是血脂异常患者卒中二级预防的重要目标对于伴有动脉粥样硬化性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，对于伴有动脉粥样硬化性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，但无已知冠心病的患者，但无已知冠心病的患者，LDL-C应降低应降低50%或或LDL-C70mg/dL以将获益最大化以将获益最大化FurieKL,eta
10、l.Stroke2011;42;227-276;2008ESO和2011ESC/EAS指南推荐2008ESO卒中防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀CerebrovascDis2008;25:457507EuropeanHeartJournal(2011)32,17691818I,A2011ESC/EAS血脂异常防治指南推荐：血脂异常防治指南推荐：CHD和缺血性卒中患者和缺血性卒中患者LDL-C降幅均降幅均应50%或或1.8mmol/L(70mg/dL)EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabil
11、itation,etal.EurHeartJ2011;32(14):1769-1818.*如冠脉血管造影、磁成像、负荷超声心动图、超声颈部斑块I类；A级证据LDL-C降幅50%LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)经创伤性/非创伤性检查*证实有心血管疾病既往缺血性卒中对于非心源性缺血性卒中对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，患者，长期使用他汀类长期使用他汀类药物可药物可以以预防缺血性卒中预防缺血性卒中/TIA的复发的复发（类推荐，类推荐，B级证据）。级证据）。对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果，如果LDL-C水水平平2.6mmol/L，建
12、议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将将LDL-C降至降至2.6mmol/L以下以下（类推荐，类推荐，B级证据）。级证据）。为达到最佳疗效，合适的靶目标值为为达到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C下降下降50%或或LDL-C水平水平1.8mmol/L（类推荐，类推荐，B级证据）。级证据）。2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识的推荐中国卒中杂志2013;8(7):565-575.2013全球血脂异常诊治建议的发表，首先引发对ASCVD的关注2013年7月国际动脉粥样硬化学会（IAS）发布“全球血脂异常诊治建议”（简称IAS建议）实际上是对
13、世界范围内血脂异常管理指南的更新与统一IAS建议紧紧围绕降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）这一主题成为当前以降低ASCVD为最终目的的血脂异常管理的一部纲领性文件JClinLipidol.2014Jan-Feb;8(1):29-60.2013IAS建议与既往指南的一致之处继续强调胆固醇在动脉粥样硬化疾病中的致病作用一如既往地推荐LDL-C是首要干预目标，他汀是一线降脂药物继续强调生活方式干预是基石JClinLipidol.2014Jan-Feb;8(1):29-60.2013IAS建议的重要更新致动脉粥样硬化胆固醇定义为LDL-C或non-HDL-C；提出non-HDL-C为致动脉
14、粥样硬化胆固醇的主要形式；定义了一级预防和二级预防时致动脉粥样硬化胆固醇（LDL-C或non-HDL-C）的理想水平；仍坚持危险分层，但强调长期风险分层优于短期风险分层；建议根据不同国家和地区的基线风险调整风险评估；生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗JClinLipidol.2014Jan-Feb;8(1):29-60.针对二级预防人群，IAS建议推荐致动脉粥样硬化胆固醇要达到理想水平理想LDL-C水平：70mg/dl(1.8mmol/L);理想non-HDL-C水平：100mg/dl(2.6mmol/L)大部分ASCVD患者如果可以耐受，需要使用强化他汀治疗以达到理想目标水平当使用最大剂
15、量他汀无法达到LDL-C理想目标水平时或他汀不耐受时，需加用其他降脂药物（如，依折麦布或胆酸螯合剂）JClinLipidol.2014Jan-Feb;8(1):29-60.282013ACC/AHA指南针对ASCVD进行了重新定义ASCVD首次出现在国际临床指南的标题中2013降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险胆固醇管理指南临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）外周动脉疾病或血管重建术（新增）StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016
16、/j.jacc.2013.11.002.2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.指南同期发表在美国心脏病学杂志（JACC）和循环（Circulation）基于高质量循证证据:所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析;强调以患者为中心;患者应知自己的血脂水平，他汀的治疗方案及能带来的预期获益。明确了他汀治疗的目标：减少ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）事件风险;其核心是确定哪些患者应该接受哪类药物、何种强度的治疗;新指南主为卒
17、中患者的他汀二级预防提供了指导性依据.制定指南的目的直指ASCVD风险降低关键问题1:在ASCVD二级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？Whoshouldgetwhichtherapyatwhatintensity谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗？关键问题2:在ASCVD一级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？关键问题3:在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的疗效及安全性？StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2.原发性LDLC升高190mg/dL者1.临床存在ASCVD者指南明确
18、了4类他汀获益人群StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.3.临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC:70-189mg/dL者4.临床无ASCVD或糖尿病，LDLC:70-189mg/dL，且10年ASCVD风险7.5%者生活方式调整是基础否否否是是是是是临床确诊ASCVDLDL-C190mg/dlDM40-75岁年龄75岁启动高强度他汀年龄75岁或不适合高强度他汀启动中强度他汀启动高强度他汀启动中强度他汀10年ASCVD风险7.5%，启动高强度他汀10年风险7.5%和40-75岁启动中或高强度他汀4类他汀获益人
19、群的他汀治疗方案推荐是IAIAIBIAIIaBIA一旦确诊ASCVD，即可立即启动他汀治疗StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.不同他汀及剂量的治疗强度推荐高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅50%的日剂量LDL-C降低30-50%的日剂量LDL-C降幅30%的日剂量阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀（5）10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普
20、伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南推动治疗模式的转变3R模式新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。R Right Patientsight Patients,R,Right Statinight Statin，R Right
21、 Dosageight Dosage不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因1.RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件。StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）使用
22、LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀）（因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）或者在RCT未证明降低ASCVD事件的非他汀药物的过度治疗（依折麦布、贝特、烟酸）（为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物）StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（二）“LDL-C达标值”的治疗方法会使患者产生“像一个失败者”的不必要的感觉场景一：许多LDL-C190mg/dL的家族性高胆固醇血症患者无法达到LDL-C100mg/dL这
23、个目标值，但是观察性研究表明这些患者LDL-C下降50%就会有显著的ASCVD事件降低场景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比无糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目标值指导治疗”常常会鼓励医生或患者使用比经RCT证明有效的剂量更低的他汀剂量，同时为升高较低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治疗。然而，在伴有DM的ASCVD一级/二级预防中，均证明高强度他汀较中等强度他汀降低ASCVD事件更多。新指南对他汀安全性的推荐RCTs&RCTs的荟萃分析常常确定重要安全性问题允许评估他汀治疗的净获益ASCVD风险的降低vs.不良事件专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉症状建议使用其他信
24、息，包括药剂师提供的信息、处方信息&复杂病例药物信息中心的信息血脂监测管理的推荐RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C50%一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%2014年5月1日AHA/ASA更新缺血性卒中二级预防指南Stroke.published online May 1,2014;新指南开宗明义：推荐基于证据，目的直指预防卒中再发Theaimofthisupdatedgu
25、idelineistoprovidecomprehensiveandtimelyevidence-basedrecommendationsonthepreventionoffuturestrokeamongsurvivorsofischemicstrokeortransientischemicattack.指南的更新旨在提供综合的、及时的、基于循证的推荐，目的是预防缺血性卒中/TIA患者未来的卒中再发。Stroke.published online May 1,2014;新指南的更新：与ACC/AHA胆固醇新指南的精神一致不再设立LDL-C目标值无大型随机对照研究具体地验证卒中/TIA患者应达
26、到怎样的LDL-C目标值为预防卒中复发而设定LDL-C目标值的获益尚未明确建立不再推荐升高HDL-C的药物治疗AIM-HIGH、HPS-2THRIVE、ILLUMINATE、dal-OUTCOMES等多项研究证实升高HDL-C未能带来获益Stroke.published online May 1,2014;指南强调：他汀治疗应达到的目标LDL-C水平尚需探索SPARCL的事后分析提示LDL-C降至70mg/dL使卒中风险降低28%（P=0.0018），LDL-C降幅50%卒中风险降低了35%。由于该分析为探索性亚组分析，这些结果仅能提示带来更多获益的LDL-C水平（而非靶目标水平）正在进行的治
27、疗卒中达标研究（TreatStroketoTarget(TST)trial(ClinicalTrials.gov,uniqueidentifier:NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中评估达到LDL-C靶标水平对血管事件的影响，该研究应该能提供更好的解决方案Stroke.published online May 1,2014;2014AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南u有或无其它ASCVD疾病、LDL-C100mg/dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应(intensivelipid-loweringeffects)的他汀治疗，以降低卒
28、中及心血管事件风险，B2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南血脂管理u无其它ASCVD临床证据、LDL-C100mg/dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应的他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险I，Cu缺血性卒中/TIA合并其它ASCVD的患者，参考2013ACC/AHA胆固醇指南管理血脂异常，包括生活方式、饮食及药物治疗I，AStroke.2014Jul;45(7):2160-2363、对指南的思考和期待NCEPATPI启动药物治疗的最低阈值：LDL-C160mg/dL最低LDL-C目标130mg/dLFramingham心脏研究,MRFIT,飞他汀类药物临床
29、终点研究NCEPATPIII启动药物治疗的最低阈值：LDL-C130mg/dL最低LDL-C目标：100mg/dL4S(1994)WOSCOPS(1995)CARE(1996)LIPID(1998)AFCAPS/TexCAPS(1998)MIRACL(2001)NKFKDOQI(2007)diabetes+CKD(1-4期)患者理想的LDL-C目标：70mg/dLAHA/ACC(2006)LDL-C70mg/dL是“合理的”ADA2005DM+CVD患者理想的LDL-C目标：70mg/dLNCEPATPIII更新理想的LDL-C目标：70mg/dLHPS(2002)PROSPER(2002)A
30、LLHAT-LLT(2002)ASCOT-LLA(2003)HPSdiabetes(2003)CARDS(2004)PROVEIT(2004)TNT(2005)IDEAL(2005)NCEPATPII启动药物治疗的最低阈值：LDL-C130mg/dL最低LDL-C目标：100mg/dLHelsinki心脏研究,影像学研究、荟萃分析降脂指南:更低LDL-C目标值的演变1601501401301201101009080706050LDLLDL46危险因素控制达标转变治疗模式从危险因素控制达标到减少ASCVD事件靶向治疗动脉粥样硬化靶向治疗动脉粥样硬化减少ASCVD事件审视新指南，我们的思考和期待结合国人经济状况、血脂水平特点，充实国人循证证据，更新中国自己的指南。不同种族的基因多态性可导致药物在不同人群中的药代动力学差异和安全性差异。如瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是西方白人的2倍，而阿托伐他汀则无人种差异。因此，新指南应对亚裔人群中的安全性问题予以考虑。谢谢！