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1、Department of Medical Oncology,Jiangsu Province Institute of Cancer Research大肠癌个体化治疗大肠癌个体化治疗实践与探讨实践与探讨江苏省肿瘤医院内科陆建伟江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科概述概述大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。我国大肠癌发病率在80年代初远低于美国，约相差3倍以上。但近年来我国大肠癌发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、农村为第五位，均较20年前增高。20062008年，江苏省肿瘤医院收住大肠
2、癌新病例数：外科：1113例；内科：1216例；放疗科：285例近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提高。大约33%的病人会出现复发，近半数病人死于转移。化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科已经批准用于大肠癌治疗的药物已经批准用于大肠癌治疗的药物agentagentCommercial nameCommercial name5-fluorouracil5-fluorouracilFolinicacidLeucovorinIrinotecanCamptoorCamptosarOxaliplatinEloxatinBeva
3、cizumabAvastinCetuximabErbituxS1CapecitabineXelodaUracil/tegafurUFTRaltitrexed羟羟基喜基喜树碱树碱HCPT概述概述江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科概述概述化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效工具。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态与大肠癌化疗疗效的关系与大
4、肠癌化疗疗效的关系5 5氟氟尿尿嘧嘧啶啶是是治治疗疗大大肠肠癌癌最最有有效效、最最常常用用的的化化疗疗药药物物之之一一。与与其其它它药药物物组组成成了了多多种种有有效的化疗方案。效的化疗方案。L LF F、F FOLFOXOLFOX、F FOLFRIOLFRI方案方案江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科FdUMP:5-氟尿嘧啶脱氧核苷5-单磷酸盐 FdUrd:5-氟尿嘧啶脱氧核苷 MS:蛋氨酸合酶 MTHFR:亚甲基四氢叶酸还原酶 THF:四氢叶酸 TK:胸腺嘧啶脱氧核苷激酶 TP:胸腺啶磷酸化酶 TYMS(TS):胸苷酸合成酶5,10-CH2-THF:5,10-亚甲基四氢叶酸 5-CH3-T
5、HF:5-甲基四氢叶酸 5-FU:5-氟尿嘧啶 DHF:二氢叶酸;DHFR:二氢叶酸还原酶 DHFU:二氢氟尿嘧啶 DPYD:二氢嘧啶脱氢酶 dTMP:脱氧胸苷5-单磷酸盐 dUMP:脱氧尿苷5-单磷酸盐5氟尿嘧啶代谢途径江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS）基因多态与基因多态与5 5FUFU疗效疗效关系关系与5FU化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5区和3UTR区。TS基因起动子5区的28bp序列重复多态(TS2R 和TS3R)将影响基因的表达。2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3区6bp表现出细胞内TS基因低表达。3R/3R的mRN
6、A表达是2R/2R的36倍。3R/3R的mRNA表达是2R/3R的21倍。2856的3R等位基因上存在GC的单核苷酸多态，2R/3G、3C/3G、3G/3G)mRNA高表达，高表达，2R/2R、2R/3C、3C/3CmRNA低表达。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科TS基因多态种族差异基因多态种族差异江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationbetweengenotypesandresponsetochemotherapyinAssociationbetweengenotypesandresponsetochemotherapyinthe80patientsthe80pati
7、entsNo.ofpatients(%)GenotypesNo.ofpatients(%)Respondersa(N=34)Non-respondersa(N=46)P-valueTS 5-UTR2R/2R16(20)10(30)6(13)2R/3R38(47)14(40)24(52)0.193R/3R26(33)10(30)16(35)TS 5-UTRb2R/2R,2R/3C,3C/3C48(60)26(76)22(48)0.0112R/3G,3C/3G,3G/3G32(40)8(24)24(52)TS 3-UTR-6/-630(38)11(32)19(41)-6/+640(50)20(59
8、)20(44)0.37+6/+610(12)3(9)7(15)Liver-onlymetastaticcolorectalcancerpatientsandthymidylatesynthasepolymorphismsforpredictingresponseto5-fluorouracil-basedchemotherapy。Br J Cancer.2008 Sep 2;99(5):716-21.江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态与5FU疗效关系MTHFR基因最常见的是C677T和A1298C多态。前者在677位点发生CT改变，使酶活性显著降低，
9、后者在1298位点发生AC改变，也影响酶的活性，多态使体内5，10-MTHF水平升高，增强5-FU的抗瘤作用。结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现MTHFR基因C677T的多态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生长和对化疗的敏感性。因此研究MTHFR基因的多态性对预测癌细胞对5-FU的敏感性可能具有较高的临床价值。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科KaplanMeiersurvivalcurvesforpatientsinrelationto(a)MTHFRC677Tpolymorphism(logrank=0.01,p=0.92)and(b)MTHFRA1298Cpol
10、ymorphism(logrank=10.67,p=0.001)KaplanMeiersurvivalcurvesforpatientsafter5-FU-basedchemotherapy(n=135)inrelationtotheMTHFRC677Tgenotypes(logrank=3.86,p=0.05)andMTHFRA1298Cgenotypes(logrank=6.82,p=0.009)AssociationofpolymorphismsMTHFRC677TandA1298Cwithriskofcolorectalcancer,geneticandepigeneticcharac
11、teristicoftumors,andresponsetochemotherapy.Int J Colorectal Dis.2010 Feb;25(2):141-51 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科 MTHFRGenePolymorphismandResponse(79patients)MTHFR,methylenetetrahydrofolate reductase.&#:P=0.04 MTHFRGenePolymorphismResponseResponseNoResponseNoResponseTotalNo.ofPatientsNo.ofPatients%No.ofPatie
12、nts%C677TCC1134216632CT821307938TT6673339A1298CAA1739276144AC725217528CC3375638Journal of Clinical Oncology,Vol 23,No 7(March 1),2005:pp.1365-1369 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科二氢嘧啶脱氢酶基因多态性5-Fu在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同。在 肝 脏 内，超 过 80%的 5-Fu被 其 分 解 代 谢 限 速 酶 二 氢 嘧 啶 脱 氢 酶（Dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）所灭活。DP
13、D活性在不同个体中的波动范围在8-21倍之间。DPD酶活性降低可导致5-Fu分解代谢率下降，5-Fu活性代谢产物增多，以致造血系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加.大约3-5%的人群携带杂合性失活突变基因DPYD，0.1%携带DPD纯合性失活突变。DPD的功能缺陷影响嘧啶的代谢，导致一系列临床症状的出现，特别是神经系统症状。在DPD基因中已经明确存在多个位点遗传变异，等位基因IVS141位点GA(DPYD*2A)的突变，以该基因为模板转录的mRNA缺少第14外显子，翻译出缩短55个氨基酸的DPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。早期研究表明，大约25%的病人在5-Fu治疗后出现3-4度毒性
14、反应的肿瘤患者携带杂合性DPYD2A等位基因。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicityAssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicityDPYD wt/*2ANo.%Toxicity(Overall)OR:4.67;95%CI:1.54to14.2,P=.010*Grade3to465.5Grade0to271.2DiarrheaOR:3.3,95%CI:0.9to12.3,P=NS*Grade3to435.1Grade0to2101.6
15、MucositisOR:5.8,95%CI:1.71to19.4,P=.013*Grade3to447.7Grade0to291.4LeucopeniaOR:10.19,95%CI:3.0to35.1,P=.0021*Grade3to4412.5Grade0to291.4*Compared with DPYD wt/wt.Roleofgeneticandnongeneticfactorsforfluorouraciltreatment-relatedseveretoxicity:aprospectiveclinicaltrialbytheGerman5-FUToxicityStudyGroup
16、JClinOncol.2008May1;26(13):2131-8 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科乳清酸磷酸核糖转移酶基因多态 在在5 5FUFU转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（Orotate Orotate PhosphoribosyltransferasePhosphoribosyltransferase，OPRTOPRT）起着重要的作用。）起着重要的作用。5 5FUFU通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为5-5-氟氟-2-2-脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为脱氧尿苷酸盐或
17、者磷酸化为活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在RNARNA（即（即F-RNAF-RNA）中，破坏）中，破坏正常正常RNARNA的加工处理和功能发挥。的加工处理和功能发挥。已有报道，在一小鼠模型中，已有报道，在一小鼠模型中，5-FU5-FU诱导的胃肠毒性与诱导的胃肠毒性与F-RNAF-RNA有关，而与有关，而与5-5-氟氟-2-2-脱氧尿苷脱氧尿苷酸盐的水平无关。酸盐的水平无关。此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平，此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷
18、酸盐的水平，随之小肠中随之小肠中F-RNAF-RNA减少减少70%70%，以及胃肠道毒性减少。，以及胃肠道毒性减少。综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与5-FU5-FU诱导的胃诱导的胃肠道毒性有关。肠道毒性有关。对日本乳清酸尿症患者进行对日本乳清酸尿症患者进行uridine phosphorylase缺乏的分子研究显示与疾病相关三种缺乏的分子研究显示与疾病相关三种单核苷酸多态性单核苷酸多态性 ，其中乳清酸磷酸核糖，其中乳清酸磷酸核糖(基基)转移酶转移酶Gly213AlaGly213Ala的多态现象可
19、能能预测的多态现象可能能预测5-FU5-FU诱导的毒性。诱导的毒性。小样本分析发现小样本分析发现Ala/AlaAla/Ala基因型患者基因型患者3 34 4度腹泻发生率为度腹泻发生率为100100，而，而Gly/GlyGly/Gly基因型仅为基因型仅为2 27 7。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科UGT1A1多态与CPT11化疗的副反应性关系CPT-11 在体内通过羧酸酯酶的作用转化为活性代谢产物SN-38，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）使SN-38转化为极性更强的失活化合物葡萄糖醛基化SN-38。腹泻和白细胞减少症是CPT-11的主要不良反应，与SN-38的水平
20、正相关。UGT1A1的表达具有很高的变异。研究显示SN-38的葡萄糖醛基化率在不同个体中的差异最高达50倍。最常见的变异为在启动子去TATA盒中插入一个双核苷酸（TA），产生等位基因UGT1A128，它可使SN-38的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性SN-38的显著升高，增加毒副作用发生和程度。也有研究发现严重的毒性反应只发生在携带UGT1A128杂合子和UGT1A128纯合子患者，UGT1A1基因型与中性粒细胞绝对计数显著相关。回顾性研究发现：在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，15%15%病例为病例为UGT1A128UGT1A128纯合子或纯合
21、子或31%31%为杂合子为杂合子携带者。携带者。无明显毒副反应发生的患者中无明显毒副反应发生的患者中UGT1A128UGT1A128纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占3%3%和和11%11%。因此，对患者进行UGT1A1基因型的鉴定，有助于临床对CPT-11严重毒副反应的预测。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科UGT1A1statuscorrelationwithirinotecan-associatedtoxicityandtreatmentefficacyAuthornTumourCTXscheduleUGT1A1nHaematotoxicitygrade3/4De
22、layeddiarrhoeagrade3/4Coteetal.89CRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)42508162550P=0.06162725P=0.31Rouitsetal.75CRCCPT-1185mg/m2q1w,180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)41479104071P=0.001132029NSMarcuelloetal.95CRCCPT-11+5-FU/tomudex80mg/m2q1w,180mg/m2q2w,350mg/m2q3wWT(6/7)(7/7)424711152740P=0.2173370P
23、=0.005McLeodetal.520CRCIFL(CPT-11:125mg/m2d1,8,15,and22every6weeks),reduceddose100mg/m2,IROX(CPT-11:200mg/m2q3w),FOLFOXWT(6/7)(7/7)4644914.818.236.2P=0.007(neutropeniagrade4)NSRothetal.628CRC5-FU/LVor5-FU/LV+CPT-11(CPT-11:180mg/m2q2w)WT(6/7)(7/7)44431325.525.944.8P=0.006(6/66/77/7)16.010.78.0P=0.02(
24、6/66/77/7)Liuetal.128mCRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)79.715.64.74.953.8P0.015.926.9P0.01江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Kras基因突变指导结直肠癌治疗基因突变指导结直肠癌治疗 靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的新热点，尤其是针对表皮生长因子受靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的新热点，尤其是针对表皮生长因子受体（体（Epidermal growth factor receptorEpidermal growth factor receptor，EGFREGFR）的药物更是被广泛应）的药物更是被
25、广泛应用，并且还有大量相关药物在研发之中。用，并且还有大量相关药物在研发之中。大量临床研究资料证实，大量临床研究资料证实，KrasKras基因突变状态与针对基因突变状态与针对EGFREGFR的药物，如西妥的药物，如西妥昔单抗（昔单抗（CetuximabCetuximab）和帕尼单抗（）和帕尼单抗（PanitumumabPanitumumab）等的疗效有关。）等的疗效有关。KrasKras检测目的检测基因状态检测目的检测基因状态,筛选用药人群。筛选用药人群。KrasKras基因是基因是EGFREGFR信号通路中的重要分子之一，位于染色体信号通路中的重要分子之一，位于染色体12p12.112p12
26、.1上，编上，编码码21kD21kD（p21p21）蛋白。突变型）蛋白。突变型KrasKras不依赖刺激信号的激活，即突变型不依赖刺激信号的激活，即突变型KrasKras基因不受上游基因不受上游EGFREGFR基因状态的影响，始终处于激活状态基因状态的影响，始终处于激活状态,只有野生型只有野生型KrasKras基因受上游基因受上游EGFREGFR信号刺激的影响，这也是具有突变型信号刺激的影响，这也是具有突变型KrasKras基因患者对抗基因患者对抗EGFREGFR药物治疗无效的理论基础。药物治疗无效的理论基础。检测检测KrasKras基因突变基因突变,对判断这些肿瘤的发生发展、预后以及了解肿瘤
27、的治对判断这些肿瘤的发生发展、预后以及了解肿瘤的治疗效果具有一定意义。疗效果具有一定意义。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationBetweenAssociationBetweenKRASKRASStatusandResponsetoPanitumumaborCetuximabTherapyinPatientsStatusandResponsetoPanitumumaborCetuximabTherapyinPatientsWithColorectalCancerWithColorectalCancerWild-typeKRASMutatedKRASnPtsOR(n)RR(%
28、)nPtsOR(n)RR(%)AmadoetalPanitumumab12421178400FreemanetalPanitumumab384112400BenvenutietalPanitumumab,cetuximab,orcetuximab+chemotherapy3210311616MoronietalPanitumumab,cetuximab,orcetuximab+chemotherapy2183810220LievreetalCetuximab6526402400Khambata-FordetalCetuximab505103000FinocchiaroetalCetuximab
29、4913273226CervantesetalCetuximabCetuximab+chemotherapy29298162855191906032LievreetalCetuximaborcetuximab+chemotherapy1711651300DiFioreetalCetuximab+chemotherapy4312281600TejparetalCetuximab+chemotherapy4717213000BokemeyeretalCetuximab+chemotherapy613761521733VanCutsemetalCetuximab+chemotherapy172102
30、591053836FrattinietalCetuximab+chemotherapy1795310110江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科在胃肠癌江苏省肿瘤医院内科在胃肠癌个体化治疗中的实践个体化治疗中的实践江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationBetweenAssociationBetweengenotypegenotype StatusandResponseto5-FUbaseChemotherapyin173StatusandResponseto5-FUbaseChemotherapyin173PatientsWithadvancedGastri
31、cCancerPatientsWithadvancedGastricCancer（2002200220082008）OverallfrequencyResponderp-valueNo.ofPts%No.ofPtsRR(%)MTHFRC677TC/C5531.81323.60.000C/T8850.92730.7T/T3017.32273.3MTHFRA1298CA/A12270.55141.80.011A/C4928.21117.7C/C21.200.0TS28bpin5UTR2R/2R85.9225.00.4872R/3R4029.61845.03R/3R8764.43236.8TS6bp
32、in3URT-6bp/-6bp6537.62538.50.044-6bp/+6bp7442.83141.9+6bp/+6bp3419.7617.6RR:responserate.江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FOLFIR I方案治方案治疗晚期大肠癌的临床观察疗晚期大肠癌的临床观察2006 年6 月2008年12一、二线治疗失败的43例晚期大肠癌患者。以往治疗：25例FOLFOX，13 例FOLFIRI，12例XELOX。FOLFIRI方案西妥昔单抗。CR 2例(46%),PR 13例(302%),SD 21 例(488%),PD 7 例(163%)。RR 为3
33、49%(15/43),DCR 837%(31/38)。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科K-ras基因分析提高治疗疗效基因分析提高治疗疗效2009年对39例化疗失败的晚期胃肠癌进行K-ras基因状态分析，大肠癌33例，胃癌6例。29例1213位点均未突变。14例大肠和6例胃癌进行FOLFIRI方案西妥昔单抗治疗。14例大肠癌：7例PR（50），5例SD，2例PD。6例胃癌：2例CR，2例PR，2例SD，RR：667江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科基因型为基础的个体化治疗小结基因型为基础的个体化治疗小结江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科基因型为基础的个体化治疗基因型为基础的个体化治疗存在
34、的问题存在的问题FDAFDA推荐在使用推荐在使用6-mercaptopurine、irinotecan、tamoxifen前检测相关的基因多态基因多态性。性。但是，大多数药物的相关基因型检测结果来自但是，大多数药物的相关基因型检测结果来自回顾性资料。回顾性资料。虽然药物遗传学在决定治疗结果方面的重要性虽然药物遗传学在决定治疗结果方面的重要性已被公认，但在为病人设计个体化用药方案之已被公认，但在为病人设计个体化用药方案之前，仍有许多问题有待解决。前，仍有许多问题有待解决。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及
35、可能的解决方法在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法因素因素可能有用的解决方法可能有用的解决方法亲代细胞和癌细胞之间的表型不一致(如杂合子缺失，LOH)分别检测原发灶和转移灶标本的DNA变异。在目标基因中存在附加的变异（如：TYMS 2R 等位基因中存在GC的变异）。评估该基因所有已知多态性(将考虑在设计药物遗传药理学研究中)。药物作用的多基因因素。单元型单元型标签（当两个或更多SNPs一起存在时，被称作单元型称作单元型。能区分不同单元型单元型的称作“单元型单元型标签”）。预后与预测价值。鉴别对药物疗效和毒性起关键作用的基因多态表遗传变异（如DNA序列异常甲基化）用表观基因组方法分析肿瘤细胞。联合用药方案研究的多样性。对比研究（包括相同治疗方案）。化学治疗的分子机制尚未完全确定。全基因组的方法，以提供对药物反应机制的新见解。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科谢谢！谢谢！