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1、2013.09.15合理用药学习班1 第八章第八章 围产期药理学围产期药理学 西安交大医学院西安交大医学院 李增利李增利2013.09.15合理用药学习班22013.09.15合理用药学习班3 随社会进步，医疗卫生事业发展，随社会进步，医疗卫生事业发展，优孕、优生、优育优孕、优生、优育，提高人口质量已经成为整个世界，各国政府和医学界迫切提高人口质量已经成为整个世界，各国政府和医学界迫切和广泛关注的社会和医学问题。和广泛关注的社会和医学问题。围围产产期期药药理理学学：研研究究围围产产期期药药物物与与机机体体间间的的相相互互作作用用，研研究究各各种种药药物物对对孕孕妇妇产产妇妇、胎胎儿儿和和新新生
2、生儿儿的的影影响响，选选择择安安全有效的药物，适时适量在围产期应用。全有效的药物，适时适量在围产期应用。包括：包括：1.1.围产期药动学围产期药动学(药物在胎儿和婴儿体内药物在胎儿和婴儿体内)2.2.围产期药效学围产期药效学(药物在胎儿和婴儿体内药物在胎儿和婴儿体内)重点为作用特点和不良反应。重点为作用特点和不良反应。3.3.影响药效、药动学的各种因素影响药效、药动学的各种因素4.4.指导围产期妇女合理用药指导围产期妇女合理用药围产期药理学围产期药理学2013.09.15合理用药学习班4第一节第一节 妊娠期妊娠期药物动力学变化药物动力学变化一、妊娠期药动学一、妊娠期药动学（一）胎盘的发育和结构
3、（一）胎盘的发育和结构 胎胎盘盘（placentaplacenta）是是母母体体与与胎胎儿儿间间物物质质交交换换的的场场所所又又是是母体血液和胎儿血液间的屏障母体血液和胎儿血液间的屏障 1.1.发育发育 受孕的受孕的12-1312-13天，绒毛膜开始形成血管天，绒毛膜开始形成血管 血血液液形形成成于于第第1414天天，始始于于卵卵黄黄囊囊，持持续续到到8-128-12孕孕周周，后后为为胎胎儿儿肝肝脏脏脾脾脏脏造造血血，持持续续到到胎胎儿儿期期结结束束。2020孕孕周周骨骨髓髓开开始造血，持续终生。始造血，持续终生。2013.09.15合理用药学习班52013.09.15合理用药学习班64-54
4、-5周，胎盘血循环开始建立，周，胎盘血循环开始建立，6-76-7周开始形成周开始形成胎盘屏障：胎盘绒毛合体滋养层，绒毛间质及间质内血胎盘屏障：胎盘绒毛合体滋养层，绒毛间质及间质内血管内皮层。是半透膜，对药物跨膜转运具有生物膜的共同管内皮层。是半透膜，对药物跨膜转运具有生物膜的共同特点。特点。2.2.胎盘的主要功能胎盘的主要功能 转运物质、分泌激素、防御有害物转运物质、分泌激素、防御有害物质。对胎儿有营养、保护作用。质。对胎儿有营养、保护作用。（二）胎盘与药物的转运与转化（二）胎盘与药物的转运与转化1.1.胎盘的药物转运胎盘的药物转运母体母体-胎盘胎盘-胎儿相互关联形成一个生物体。胎盘属半透胎儿
5、相互关联形成一个生物体。胎盘属半透膜。其药物转运的方式有被动转运膜。其药物转运的方式有被动转运(单纯扩散、易化转运、单纯扩散、易化转运、膜孔扩散膜孔扩散)主动扩散和胞饮过程主动扩散和胞饮过程,程度和速度取决于：程度和速度取决于：2013.09.15合理用药学习班7（1 1）药物及其代谢物的理化性质）药物及其代谢物的理化性质 脂溶性：脂溶性：解离度大的药物，水溶性高，不易透过胎盘解离度大的药物，水溶性高，不易透过胎盘小小，低，低，易易分子大小分子大小:胎盘膜孔胎盘膜孔1010,分子量小的药物易通过分子量小的药物易通过分子量分子量700-1000700-1000的药物和蛋白通过慢的药物和蛋白通过慢
6、分子量分子量10000 10000 难透过难透过血浆蛋白结合高的药物难透过血浆蛋白结合高的药物难透过 （2 2）药物的浓度梯度）药物的浓度梯度2013.09.15合理用药学习班8（3 3）膜的表面积与膜的厚度）膜的表面积与膜的厚度胎盘形成初期，发育不完善，药物易透过胎盘形成初期，发育不完善，药物易透过中期，发育完善，中期，发育完善，不不2727周后，绒毛膜面积增大，药物易通过周后，绒毛膜面积增大，药物易通过随血流增加，药物透过增加随血流增加，药物透过增加 （4 4）血浆蛋白结合）血浆蛋白结合 母体结合率高，胎儿体内药少，母体母体结合率高，胎儿体内药少，母体胎儿平衡慢胎儿平衡慢低，低，多，多，快
7、快 血浆蛋白结合非特异性，胎儿体内存在广泛竞争拮抗，血浆蛋白结合非特异性，胎儿体内存在广泛竞争拮抗，因此磺胺类药物可使游离胆红素升高，引起新生儿高胆红因此磺胺类药物可使游离胆红素升高，引起新生儿高胆红素血症。胎儿期，胆红素可扩散到母体血液。新生儿因排素血症。胎儿期，胆红素可扩散到母体血液。新生儿因排泄胆红素慢而易发生黄疸和核黄疸。泄胆红素慢而易发生黄疸和核黄疸。2013.09.15合理用药学习班9 2.胎盘的药物代谢胎盘的药物代谢胎盘中存在氧化、还原、水解和结合反应的酶系统。也胎盘中存在氧化、还原、水解和结合反应的酶系统。也存在单胺氧化酶、组胺酶、胆碱酯酶、肽酶，分别加速存在单胺氧化酶、组胺酶
8、、胆碱酯酶、肽酶，分别加速肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组胺、乙酰胆碱、肽类、血管紧羟色胺、组胺、乙酰胆碱、肽类、血管紧张素、催产素的代谢。张素、催产素的代谢。（三）药物在胎儿体内的经过（三）药物在胎儿体内的经过1.药物吸收药物吸收 途径：胎盘和羊膜途径：胎盘和羊膜 胎盘胎盘 有首过消除有首过消除 羊膜羊膜 羊水（游离态药）经皮肤吸收或经吞饮羊水进羊水（游离态药）经皮肤吸收或经吞饮羊水进入胃肠，经尿再排入羊水，形成羊水入胃肠，经尿再排入羊水，形成羊水-肠道循环肠道循环2013.09.15合理用药学习班10 2.药物分布药物分布 肝脏：胎儿血流经脐静脉后肝脏：胎儿血流经脐静脉后,60-80%流
9、入肝脏，有流入肝脏，有肝肠循环肝肠循环 大脑：其余未经脐静脉的血大脑：其余未经脐静脉的血:直接注入体循环，进直接注入体循环，进入心脏和中枢，血脑屏障不完善入心脏和中枢，血脑屏障不完善 血浆蛋白低，游离药物多血浆蛋白低，游离药物多 妊娠妊娠32周内，脂肪含量少，亲脂性药周内，脂肪含量少，亲脂性药Vd小小 3.药物代谢药物代谢 主要分布在主要分布在3个部位个部位 (1)母体对药物的代谢母体对药物的代谢;药物代谢后药物代谢后,水溶性增加，脂水溶性增加，脂溶性降低，扩散度降低溶性降低，扩散度降低,抑制母体药物代谢抑制母体药物代谢,使胎儿体内使胎儿体内药物增加药物增加.极性弱者极性弱者,可通过胎盘可通过
10、胎盘,造成胎儿伤害造成胎儿伤害.2013.09.15合理用药学习班11 (2)(2)胎盘药物代谢；酶生物活性较低，降低原形药物胎盘药物代谢；酶生物活性较低，降低原形药物浓度和代谢产物容易蓄积在胎儿体内。浓度和代谢产物容易蓄积在胎儿体内。(3)(3)胎儿体内药物代谢；肝脏生物转化能力小，分两胎儿体内药物代谢；肝脏生物转化能力小，分两步；第一步氧化、还原和水解步；第一步氧化、还原和水解,第二步结合反应第二步结合反应.酶系中酶系中氧化酶活性高，氧化酶活性高，12-1612-16周后对氯丙嗪等可进行氧化代谢周后对氯丙嗪等可进行氧化代谢,但代谢能力不足。妊娠早期酶缺乏但代谢能力不足。妊娠早期酶缺乏,代谢
11、药物能力差。代谢药物能力差。胎儿肝药酶易受诱导剂影响，其功能；使该药物的持胎儿肝药酶易受诱导剂影响，其功能；使该药物的持续疗效降低续疗效降低:使其他药物的作用降低使其他药物的作用降低:使内源性活性物质使内源性活性物质代谢加快。如苯巴比妥，母体应用其可加快胎儿体内胆代谢加快。如苯巴比妥，母体应用其可加快胎儿体内胆红素的代谢红素的代谢,可预防高胆红素血症可预防高胆红素血症.此外可诱导黄体酮、此外可诱导黄体酮、睾丸素、雌二醇、考的松和皮质酮的代谢。睾丸素、雌二醇、考的松和皮质酮的代谢。2013.09.15合理用药学习班12 4.4.药物排泄药物排泄 代谢后药物水溶性增加，脂溶性降低，不易通过胎盘代谢
12、后药物水溶性增加，脂溶性降低，不易通过胎盘返回母体，而在胎儿体内蓄积；如安定和反应停。肾排泄返回母体，而在胎儿体内蓄积；如安定和反应停。肾排泄能力低，体内易蓄积造成伤害；如四环素和氯霉素。能力低，体内易蓄积造成伤害；如四环素和氯霉素。二、哺乳期药动学二、哺乳期药动学 （一）药物的乳腺转运（一）药物的乳腺转运 多数药物在乳腺的浓度很低，达不到有效量。但有一多数药物在乳腺的浓度很低，达不到有效量。但有一些乳汁排泄量大，如红霉素、安定、酰胺米嗪、异烟肼、些乳汁排泄量大，如红霉素、安定、酰胺米嗪、异烟肼、苯巴比妥、链霉素、氯霉素、阿托品、吗啡苯巴比妥、链霉素、氯霉素、阿托品、吗啡 2013.09.15
13、合理用药学习班13 影响乳汁药物排泄的因素；影响乳汁药物排泄的因素；1.母体血浆蛋白结合率高母体血浆蛋白结合率高 易通过乳腺易通过乳腺 2.理化性质理化性质 脂溶性高脂溶性高 3.血浆与乳汁的血浆与乳汁的pH影响影响（二）药物在新生儿体内的转运（二）药物在新生儿体内的转运 1.药物吸收药物吸收 胃液胃液pH高高 氨苄青霉素吸收快氨苄青霉素吸收快 磺胺吸收慢磺胺吸收慢 局部吸收快局部吸收快 如阿托品如阿托品 口服吸收不规则，静脉注射常用，皮下不用口服吸收不规则，静脉注射常用，皮下不用2013.09.15合理用药学习班14 2.分布分布 1)细胞外液含量高细胞外液含量高 2)血浆蛋白结合率低，游离
14、药物浓度高，细胞内浓度血浆蛋白结合率低，游离药物浓度高，细胞内浓度高，易中毒。高，易中毒。3)膜通透性高膜通透性高3.代谢代谢 肝药酶活性低肝药酶活性低 氯霉素易出现灰婴综合症氯霉素易出现灰婴综合症 药酶诱导作用明显，增加胆红素的清除药酶诱导作用明显，增加胆红素的清除4.排泄排泄 肾脏、胆道、肠道和肺脏，慢，肾脏、胆道、肠道和肺脏，慢，t1/2长长2013.09.15合理用药学习班15第二节第二节 围产期药效学围产期药效学一、妊娠期药效学一、妊娠期药效学(一一)胎儿对药物反应的特点胎儿对药物反应的特点 一一般般说说来来，胎胎儿儿、新新生生儿儿、幼幼儿儿、学学龄龄儿儿童童和和成成人人对对药药物物
15、的的反反应应并并无无本本质质差差别别，而而只只是是量量的的差差异异，这这些些差差别别主主要要是是药药代代动动力力学学和和生生理理特特征征的的差差异异造造成成的的。胎胎儿儿对对药药物物的的反反应应主主要要表表现现在在出出生生以以后后。表表现现胎胎儿儿畸畸形形和和胎胎儿儿死死亡亡；妊妊娠娠晚晚期期用用药药的的主主要要危危险险是是各各器器官官和和系系统统的的功功能能变变化化；哺哺乳乳期期用用药药也也可可通通过过乳乳汁汁进进入入新新生生儿儿体体内内。有有些些影影响响很很久久以以后后才才能能表表现现出出来来。药药物物既既可可以以危危害害胎胎儿儿和和新新生生儿儿，也也可可用用药药物来保护和治疗宫内的胎儿。
16、物来保护和治疗宫内的胎儿。2013.09.15合理用药学习班16(二二)药物对胚胎早期的不良反应药物对胚胎早期的不良反应 美美国国有有报报道道,先先天天畸畸形形发发生生率率占占出出生生率率的的7 7,其其中中2 2-3-3是是由由药药物物或或环环境境化化学学物物质质引引起起.药药物物的的致致畸畸作作用用可可以以是是出出生生时时婴婴儿儿已已经经具具有有的的畸畸形形,也也可可以以是是婴婴儿儿出出生生后后发发育育过过程中产生的畸形。程中产生的畸形。从第从第4 4孕周起胚胎各器官开始发育孕周起胚胎各器官开始发育,迅速发育到第迅速发育到第3 3个个月月,此期是器官发育的最活跃时期此期是器官发育的最活跃时
17、期,也是药物最易干扰胚胎也是药物最易干扰胚胎组织细胞正常分化的时期组织细胞正常分化的时期.药物的致畸作用常是由于妊娠药物的致畸作用常是由于妊娠头头3 3个月孕妇服用具有致畸作用的药物所致个月孕妇服用具有致畸作用的药物所致,这一时期被认这一时期被认为是药物致畸作用的敏感期。此后胎儿大多数器官业已形为是药物致畸作用的敏感期。此后胎儿大多数器官业已形成，致畸药物已不可能造成太大畸形成，致畸药物已不可能造成太大畸形,只会影响器官的发只会影响器官的发育和功能完善育和功能完善,此时此时,对分化完成较晚的器官如生殖系统器对分化完成较晚的器官如生殖系统器官官,仍可造成一定影响。仍可造成一定影响。2013.09
18、.15合理用药学习班17 神神经经系系统统的的细细胞胞分分化化和和发发育育持持续续于于整整个个妊妊娠娠期期,甚甚至至产产后后仍仍在在继继续续分分化化，因因此此药药物物的的影影响响可可延延续续存存在在。50年年代代后后期期，反反应应停停事事件件使使人人们们了了解解到到，妊妊娠娠早早期期用用药药,即即使使对对母母体体毒毒性性很小很小,也可能引起胎儿畸形。也可能引起胎儿畸形。药物致畸三种途径。药物致畸三种途径。直接作用胚胎形成过程。例如直接作用胚胎形成过程。例如,氨甲喋呤的抗叶酸作用直接作用于胚胎，抑制叶酸代谢，产氨甲喋呤的抗叶酸作用直接作用于胚胎，抑制叶酸代谢，产生胚胎结构异常和流产。生胚胎结构异
19、常和流产。间接作用，有些物质本身不致畸，间接作用，有些物质本身不致畸，但在母体内为致畸作用创造条件。尼古丁本身不致畸，但抑但在母体内为致畸作用创造条件。尼古丁本身不致畸，但抑制母体呼吸，产生低氧血症而造成胎儿畸形。制母体呼吸，产生低氧血症而造成胎儿畸形。通过毒性反通过毒性反应或中间产物。有些药物本身不致畸应或中间产物。有些药物本身不致畸,如反应停，但其代谢如反应停，但其代谢产物可引起胎儿畸形。产物可引起胎儿畸形。2013.09.15合理用药学习班18 对对各各类类药药物物对对胎胎儿儿的的致致畸畸作作用用的的研研究究比比较较困困难难,常常缺缺乏乏直直接接的的研研究究资资料料，除除了了参参考考动动
20、物物实实验验的的资资料料外外，还还需需对对畸畸形形发发生生作作大大量量流流行行病病学学研研究究，因因为为动动物物实实验验不不能能完完全全代代替替临临床床调调查查，如如“反反应应停停灾灾难难”发发生生前前也也曾曾作作过过大大量量动动物物实实验。下列药物在妊娠头验。下列药物在妊娠头3个月应用，有可能引起畸胎：个月应用，有可能引起畸胎：1甾体性激素：妊娠早期孕妇服用雄激素、孕激素、甾体性激素：妊娠早期孕妇服用雄激素、孕激素、雌激素可使胎儿生殖系统发育异常，甚至会使女胎男性化，雌激素可使胎儿生殖系统发育异常，甚至会使女胎男性化，轻者女胎阴蒂有所增大，重者发生假两性畸形。轻者女胎阴蒂有所增大，重者发生假
21、两性畸形。2013.09.15合理用药学习班192抗抗甲甲状状腺腺药药：孕孕妇妇用用硫硫氧氧嘧嘧啶啶类类可可增增加加先先天天性性畸畸形形，表表现现为为头头发发和和头头皮皮缺缺损损。用用药药后后母母体体发发生生甲甲状状腺腺功功能能不不足足，使使胎胎儿儿垂垂体体前前叶叶反反馈馈性性抑抑制制减减弱弱而而产产生生过过多多的的促促甲甲状状腺腺素素，促促进进甲甲状状腺腺增增生生，婴婴儿儿出出生生时时表表现现为为甲甲状状腺腺肿肿大大，甚甚至至压压迫迫气气管管发发生生呼呼吸吸困困难难；胎胎儿儿甲甲状状腺腺功功能能的的不不足足，也也可可使使新新生生儿儿脑脑部部发发育育受受到到影影响响。妊妊娠娠早早期期使使用用放
22、放射射性性碘碘可可引引起起先先天天性性畸畸形形；妊妊娠娠晚晚期期使使用用放放射射性性碘碘可可引引起起永永久久性性甲甲状状腺腺功功能能不不足足，甚至引起胎儿甲状腺肿瘤。因此孕期应禁用放射性碘。甚至引起胎儿甲状腺肿瘤。因此孕期应禁用放射性碘。3.糖糖皮皮质质激激素素:妊妊娠娠早早期期应应用用糖糖皮皮质质激激素素的的孕孕妇妇，娩娩出出的的新新生生儿儿腭腭裂裂发发生生率率高高达达1.5，这这种种现现象象在在动动物物实实验验中中也也得得到证实。到证实。2013.09.15合理用药学习班20 4.抗抗癫癫痫痫药药：患患癫癫痫痫的的孕孕妇妇在在妊妊娠娠早早期期服服用用抗抗癫癫痫痫药药，其其子子畸畸形形发发生
23、生率率明明显显增增加加。应应用用苯苯妥妥英英钠钠可可使使畸畸形形发发生生率率达达6，主主要要表表现现在在颜颜面面部部如如兔兔唇唇和和腭腭裂裂及及先先天天性性心心脏脏病病。三三甲甲双双酮酮亦亦曾曾报报道道有有致致畸畸作作用用，主主要要表表现现在在颜颜面面部部畸畸形形如如短鼻梁、低鼻梁等。苯巴比妥则较安全。短鼻梁、低鼻梁等。苯巴比妥则较安全。5.抗肿瘤药：具有明显的致畸作用和引起流产。抗代谢抗肿瘤药：具有明显的致畸作用和引起流产。抗代谢药，特别是抗叶酸药的致畸作用更为严重药，特别是抗叶酸药的致畸作用更为严重:如甲氨喋呤可如甲氨喋呤可致无脑儿、腭裂、颅骨发育不良、宽鼻梁或低位耳；氮芥致无脑儿、腭裂、
24、颅骨发育不良、宽鼻梁或低位耳；氮芥和苯丁酸氮芥可引起肾和肾小管缺陷和苯丁酸氮芥可引起肾和肾小管缺陷:巯嘌呤可引起唇裂巯嘌呤可引起唇裂和腭裂和腭裂:秋水仙碱、环磷酰胺和白消安也可引起胎儿肢体秋水仙碱、环磷酰胺和白消安也可引起胎儿肢体和外耳畸形。和外耳畸形。2013.09.15合理用药学习班21 6.抗抗生生素素：妊妊娠娠早早期期应应用用四四环环素素可可使使子子代代产产生生四四肢肢畸畸形形和和先先天天性性白白内内障障；注注射射链链霉霉素素可可毒毒害害胎胎儿儿第第八八对对脑脑神神经经而出现先天性耳聋。而出现先天性耳聋。7.水杨酸盐类：引起子代肢体和眼睛畸形。水杨酸盐类：引起子代肢体和眼睛畸形。8.其
25、其它它：口口服服降降糖糖药药甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲可可致致颜颜面面畸畸形形，孕孕妇妇糖糖尿尿病病本本身身也也可可使使胎胎儿儿畸畸形形，口口服服降降糖糖药药是是否否致致畸畸尚尚无无定定论论。有有实实验验报报道道，丙丙咪咪嗪嗪、安安定定、氯氯氮氮革革、氯氯喹喹和和乙乙胺胺嘧嘧啶啶、氟氟哌哌啶啶醇醇、华华法法林林等等均均可可引引起起胎胎儿儿肢肢体体和和颜颜面面畸畸形。形。对药物致畸作用的研究还不全面，尚不能完全否定对药物致畸作用的研究还不全面，尚不能完全否定某些药物的致畸作用，在妊娠头某些药物的致畸作用，在妊娠头3个月内，以不接触药物个月内，以不接触药物为宜。为宜。药物药物致畸表现致畸表现酒精酒精异常
26、面容，肢体、心脏畸形异常面容，肢体、心脏畸形反应停反应停海豹肢海豹肢甲氨蝶呤甲氨蝶呤脑积水、无脑儿、腭裂脑积水、无脑儿、腭裂2013.09.15合理用药学习班22肯定有致畸作用药物肯定有致畸作用药物药物药物致畸表现致畸表现维生素维生素A泌尿道畸形、骨骼异常泌尿道畸形、骨骼异常己烯雌酚己烯雌酚性别异化，男睾丸发育不全，女青春期卵巢性别异化，男睾丸发育不全，女青春期卵巢癌癌甲基睾丸素甲基睾丸素 女胎男性化，半阴阳人女胎男性化，半阴阳人抗甲状腺药抗甲状腺药 甲状腺功能低下甲状腺功能低下苯妥英钠苯妥英钠唇裂和腭裂唇裂和腭裂放射性碘放射性碘先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下
27、可的松可的松腭裂腭裂金刚烷胺金刚烷胺单心室、肺不张、骨骼异常单心室、肺不张、骨骼异常四环素四环素早期：手指畸形、先天性白内障、骨发育不早期：手指畸形、先天性白内障、骨发育不良良后期：黄齿、牙釉质形成不全后期：黄齿、牙釉质形成不全卡那霉素卡那霉素听力丧失听力丧失氯霉素氯霉素再生障碍性贫血，灰婴综合征再生障碍性贫血，灰婴综合征2013.09.15合理用药学习班23药物药物致畸表现致畸表现氯丙嗪氯丙嗪脑发育不全、视网膜病变脑发育不全、视网膜病变锂盐锂盐中枢、心血管发育不全中枢、心血管发育不全非那西丁非那西丁肾、骨畸形肾、骨畸形乙酰水杨酸乙酰水杨酸肾畸形、中枢损害肾畸形、中枢损害丙戊酸钠丙戊酸钠脊柱裂
28、脊柱裂氟哌啶醇氟哌啶醇胎儿生长停滞，卷曲趾胎儿生长停滞，卷曲趾可待因可待因唇裂、腭裂、骨化延缓唇裂、腭裂、骨化延缓苯环利定苯环利定异常面孔、髋骨脱位、脑瘫异常面孔、髋骨脱位、脑瘫尼古丁尼古丁胎儿生长停滞、腭裂、骨骼异常胎儿生长停滞、腭裂、骨骼异常双香豆素双香豆素颅内出血、软骨发育不良颅内出血、软骨发育不良华法林华法林小脑畸形、先天性失明小脑畸形、先天性失明链霉素、庆大霉链霉素、庆大霉素素先天性耳聋、肾损害先天性耳聋、肾损害磺胺类、呋喃类磺胺类、呋喃类G6PD缺乏者溶血性贫血、核黄疸缺乏者溶血性贫血、核黄疸碘苷碘苷眼球突出、棒节样足眼球突出、棒节样足2013.09.15合理用药学习班24可能有致
29、畸作用药物可能有致畸作用药物2013.09.15合理用药学习班25(三三)妊娠中、晚期用药对胎儿和新生儿的影响妊娠中、晚期用药对胎儿和新生儿的影响 此此期期从从妊妊娠娠第第14周周到到婴婴儿儿出出生生后后4周周，此此期期内内胎胎儿儿器器官官已已经经形形成成，并并继继续续迅迅速速生生长长发发育育，胎胎儿儿出出生生后后的的生生理理功功能能尚尚需需进进行行重重大大调调整整，约约在在1个个月月内内逐逐渐渐趋趋于于完完善善.妊妊娠娠后后期期孕孕妇妇用用药药，可可能能通通过过胎胎盘盘进进人人胎胎儿儿体体内内,某某些些药药物物可可能能影影响响胎胎儿儿组组织器官的发育和功能织器官的发育和功能,对胎儿和新生儿产
30、生不良作用。对胎儿和新生儿产生不良作用。1.四四环环素素：易易通通过过胎胎盘盘进进入入胎胎儿儿体体内内，使使胎胎儿儿牙牙齿齿黄黄染染,妊妊娠娠早早期期应应用用四四环环素素可可使使子子代代产产生生畸畸形形,因因此此妊妊娠娠期期内内禁禁止止使使用用四四环素。环素。2013.09.15合理用药学习班26 2.氨氨基基甙甙类类抗抗生生素素：链链霉霉素素对对胎胎儿儿第第八八对对脑脑神神经经的的损损害害非非常常严严重重,有有报报道道17名名儿儿童童在在胎胎儿儿期期间间其其母母亲亲接接受受过过链链霉霉素素治治疗疗,其其中中8名名儿儿童童发发生生先先天天性性听听力力障障碍碍。氨氨基基甙甙类类抗抗生生素素对对儿
31、儿童童听听力力的的影影响响已已经经造造成成了了严严重重后后果果和和社社会会问问题题,应应引起广泛注意。引起广泛注意。3.氯氯霉霉素素:剂剂量量过过大大时时,甚甚至至发发生生“灰灰婴婴综综合合症症”,其其症症状状为为：首首先先出出现现呕呕吐吐、拒拒食食、呼呼吸吸抑抑制制，24h内内加加重重，随随后后出出现现肌肌肉肉松松驰驰、体体温温下下降降、紫紫绀绀、最最后后引引起起循循环环衰衰竭竭而而死死亡亡.孕妇均应禁用氯霉素。孕妇均应禁用氯霉素。4.磺胺类和甲氧苄氨嘧啶：能和胆红素竞争与血浆蛋白磺胺类和甲氧苄氨嘧啶：能和胆红素竞争与血浆蛋白结合结合,使游离胆红素增加使游离胆红素增加,从而可增大引起胆红素脑
32、病从而可增大引起胆红素脑病核核黄疸的危险。黄疸的危险。2013.09.15合理用药学习班27 5.5.呋呋喃喃类类和和抗抗疟疟药药：呋呋喃喃妥妥因因、呋呋喃喃唑唑酮酮和和伯伯氨氨喹喹可可引引起新生儿溶血性黄疽。起新生儿溶血性黄疽。6.6.镇镇静静催催眠眠药药、镇镇痛痛药药和和全全麻麻药药:孕孕妇妇分分娩娩前前给给予予巴巴比比妥妥类类，安安定定、成成瘾瘾性性镇镇痛痛药药和和吸吸人人性性麻麻醉醉药药，均均可可引引起起新新生生儿儿呼呼吸吸抑抑制制，甚甚至至呼呼吸吸麻麻痹痹。胎胎儿儿对对吗吗啡啡，哌哌替替啶啶和和美美沙沙酮酮也也能能成成瘾瘾，出出生生几几天天后后出出现现高高声声哭哭闹闹，烦烦燥燥不不安
33、安和和抽抽搐。搐。7.7.抗癫痫药：所有抗癫痫药易通过胎盘，在胎儿体内排抗癫痫药：所有抗癫痫药易通过胎盘，在胎儿体内排泄很慢，易蓄积中毒，对胎儿生长发育泄很慢，易蓄积中毒，对胎儿生长发育,CNS,CNS的功能，血的功能，血凝机制等方面均造成不良影响凝机制等方面均造成不良影响.安定、苯妥英钠和苯巴比安定、苯妥英钠和苯巴比妥在分娩前应用均可引起呼吸抑制妥在分娩前应用均可引起呼吸抑制,婴儿表现为呼吸表浅婴儿表现为呼吸表浅或无自主呼吸，肌肉松驰，体温降低和吸奶困难。或无自主呼吸，肌肉松驰，体温降低和吸奶困难。2013.09.15合理用药学习班28 8.8.解解热热镇镇痛痛药药：易易通通过过胎胎盘盘，使
34、使胎胎儿儿产产生生较较轻轻度度出出血血倾倾向向，如如紫紫癜癜、血血肿肿等等。也也可可能能出出现现动动脉脉导导管管收收缩缩使使出出生生后后动动脉脉导导管管立立即即闭闭锁锁,出出现现肺肺动动脉脉高高压压,增增加加分分娩娩胎胎儿儿的的死死亡亡率。率。9.9.抗抗甲甲状状腺腺药药：妊妊娠娠4 4个个月月后后胎胎儿儿甲甲状状腺腺开开始始有有机机能能活活动动,此此时时孕孕妇妇用用硫硫氧氧嘧嘧啶啶类类使使胎胎儿儿发发生生甲甲状状腺腺功功能能不不足足,促促进进甲甲状状腺腺增增生生,婴婴儿儿出出生生时时表表现现为为甲甲状状腺腺肿肿大大,甚甚至至压压迫迫气气管发生呼吸困难管发生呼吸困难.2013.09.15合理用
35、药学习班29 10.10.抗抗高高血血压压药药：孕孕妇妇于于产产前前服服用用利利血血平平，约约1010的的胎胎儿儿出出生生后后出出现现持持续续一一周周左左右右的的心心动动过过缓缓、嗜嗜睡睡、厌厌食食和和鼻鼻塞塞，甚甚至至呼呼吸吸困困难难，因因为为新新生生儿儿不不会会用用嘴嘴呼呼吸吸。利利血血平平还还减减少少子子宫宫胎胎盘盘的的血血流流量量，使使胎胎儿儿供供血血减减少少，严严重重时时可可使使胎胎儿儿死死亡亡。胍胍乙乙啶啶对对新新生生儿儿也也有有类类似似作作用用，可可能能更更加加严严重重。硫硫酸酸镁镁常常作作为为妊妊娠娠中中毒毒症症的的常常规规药药物物，但但用用药药后后必必须须详详细细观观察察新新
36、生生儿儿的的昏昏睡睡、肌肌无无力力和和反反复复出出现现的的呼呼吸吸暂暂停停现现象象；甲甲基基多巴可使胎儿生长缓慢，使娩出婴儿体重过轻。多巴可使胎儿生长缓慢，使娩出婴儿体重过轻。(四四)分娩期用药对新生儿的影响分娩期用药对新生儿的影响 分分娩娩期期用用药药对对即即将将出出生生的的胎胎儿儿和和新新生生儿儿产产生生明明显显影影响响,表表现现新新生生儿儿立立即即发发生生的的“抑抑郁郁症症”或或产产后后短短期期内内的的反反常常行行为为.分娩期对常用药物的选择分娩期对常用药物的选择和应用时间应慎重考虑和应用时间应慎重考虑.2013.09.15合理用药学习班301吸人麻醉药：产程晚期应用吸入麻醉药吸人麻醉药
37、：产程晚期应用吸入麻醉药(笑气和环丙烷笑气和环丙烷)以产生止痛作用，并常与其它止痛、镇静和催眠药合用，以产生止痛作用，并常与其它止痛、镇静和催眠药合用，此时娩出的胎儿可表现出严重的新生儿此时娩出的胎儿可表现出严重的新生儿“抑郁症抑郁症”达数分达数分钟之久。钟之久。2局部麻醉药：在进行脊椎麻醉时，会使血压降低，使局部麻醉药：在进行脊椎麻醉时，会使血压降低，使胎盘血流量减少，对胎儿产生不利影响。利多卡因等胺类胎盘血流量减少，对胎儿产生不利影响。利多卡因等胺类药物，穿透能力较强，可进入胎儿体内引起新生儿的深度药物，穿透能力较强，可进入胎儿体内引起新生儿的深度抑制，甚至引起新生儿的死亡。抑制，甚至引起
38、新生儿的死亡。2013.09.15合理用药学习班31 3安安定定药药：氯氯丙丙嗪嗪用用于于加加强强镇镇痛痛药药的的作作用用和和预预防防临临产产时时的的恶恶心心、呕呕吐吐。用用药药后后可可出出现现母母体体血血压压急急剧剧下下降降和和新新生生儿儿呼呼吸吸抑抑制制，因因此此，临临产产前前不不再再主主张张应应用用此此药药。异异丙丙嗪嗪用用量量宜宜少少，并并尽尽量量于于临临产产早早期期使使用用。临临产产前前应应用用安安定定，可可使使药药物物集集中中于于新新生生儿儿脑脑组组织织内内，使使之之产产生生肌肌肉肉无无力力，体温失调和呼吸性酸中毒。体温失调和呼吸性酸中毒。4缩缩宫宫药药：催催产产素素(oxytoc
39、in)常常用用于于引引产产、加加强强宫宫缩缩和和预预防防治治疗疗产产后后出出血血，催催产产素素可可使使脐脐带带血血管管收收缩缩，胎胎盘盘的的血血流流量量减减少少。催催产产素素还还可可减减少少心心脏脏冠冠脉脉血血流流量量，减减弱弱心心肌肌收收缩缩和和氧氧化化过过程程，使使心心电电图图发发生生变变化化。还还未未发发现现治治疗疗量的催产素对胎儿和新生儿的严重不良影响。量的催产素对胎儿和新生儿的严重不良影响。2013.09.15合理用药学习班32 5.5.受体阻断药受体阻断药:临床研究和病例报道临床研究和病例报道,静脉注射普萘静脉注射普萘洛尔后洛尔后,可引起新生儿严重后果可引起新生儿严重后果,在在5
40、5例分娩中有例分娩中有4 4例出现例出现新生儿严重窒息新生儿严重窒息,分娩中应禁用此药分娩中应禁用此药.(五五)妊娠期用药的选择妊娠期用药的选择 妊妊娠娠期期间间合合理理用用药药应应做做到到:使使用用药药效效学学和和药药动动学学明明确确的的药药物物;最最好好在在妊妊娠娠足足4 4个个月月以以后后开开始始用用药药;用用药药指指征征明明确确,慎慎重重权权衡衡利利弊弊,可可参参考考美美国国药药物物和和食食品品管管理理局局(FDA)(FDA)颁颁布布的的“药药物物可可能能对对胎胎儿儿危危险险性性分分类类”标标准准,权权衡衡利利弊弊去去选选择择用药用药.分类标准是：分类标准是：A A类类:已已证证实实此
41、此类类药药物物对对胎胎儿儿无无不不良良反反应应,是是最最安安全全的的一类。一类。B B类类:动动物物实实验验证证明明对对胎胎仔仔无无危危害害,尚尚无无对对胎胎儿儿是是否否有有害的研究报道害的研究报道.多数临床药物属此类。多数临床药物属此类。2013.09.15合理用药学习班33 C C类类:对动物的胎仔有影响对动物的胎仔有影响,但无对胎儿影响的报道但无对胎儿影响的报道,此类此类药物应权衡利弊后再用。药物应权衡利弊后再用。D D类类:对对胎胎儿儿有有危危害害性性,但但对对治治疗疗孕孕妇妇疾疾病病又又势势在在必必须须,用用药利大于弊药利大于弊,如抗惊厥药苯妥英钠属此类如抗惊厥药苯妥英钠属此类 X
42、X类类:证实对胎儿有危害性证实对胎儿有危害性,孕妇禁用。孕妇禁用。(六六)胎儿的药物治疗胎儿的药物治疗 不不是是所所有有的的药药物物都都对对胎胎儿儿有有害害，不不少少药药物物对对胎胎儿儿是是有有益益的的,如如叶叶酸酸、维维生生素素C C、葡葡萄萄糖糖等等。对对妊妊娠娠妇妇女女所所必必需需的的药药物物,不不必必过过分分担担忧忧.只只要要对对药药物物的的作作用用和和孕孕妇妇及及胎胎儿儿的的生生理理状状态态有有比比较较全全面面的的了了解解,做做到到合合理理用用药药，就就可可避避免免药药物物对对胎儿的有害作用胎儿的有害作用.2013.09.15合理用药学习班34 随随着着产产前前诊诊断断方方法法的的发
43、发展展，胚胚胎胎疾疾病病的的诊诊断断有有利利于于药药物物治治疗疗。对对胎胎儿儿疾疾病病的的药药物物治治疗疗可可通通过过母母体体给给药药；分分娩娩前前用用皮皮质质类类固固醇醇可可防防止止呼呼吸吸窘窘迫迫综综合合症症。2424小小时时内内分分两两次次给给予予12mg12mg的的倍倍他他米米松松。经经母母体体应应用用抗抗生生素素治治疗疗宫宫内内感感染染。例例如如，青青霉霉素素G G治治疗疗先先天天性性梅梅毒毒。每每8 81212小小时时50000U/Kg,50000U/Kg,静静脉脉注注射射，疗疗程程为为10101414天天。经经母母体体应应用用抗抗心心律律失失常常药药治治疗疗胎胎儿儿心心律律失失常
44、常。现现已已用用地地高高辛辛，普普奈奈洛洛尔尔和和普普鲁鲁卡卡因因酰酰胺胺成成功功地地治治疗疗胎胎儿儿室室上上性性心心动动过过速速。结结合合直直接接胎胎儿儿用用药药可较快地取得疗效。可较快地取得疗效。当药物不易通过胎盘当药物不易通过胎盘,不能经母体给药不能经母体给药,还可直接由胎还可直接由胎儿给药。方法包括：羊膜穿刺儿给药。方法包括：羊膜穿刺,把药物直接注入羊水把药物直接注入羊水;胎儿胎儿腹膜内给药腹膜内给药;胎儿肌内注射和直接胎儿血管内注射胎儿肌内注射和直接胎儿血管内注射.羊膜内羊膜内滴注甲状腺素可使胎儿滴注甲状腺素可使胎儿血清血清甲状腺素升高。甲状腺素升高。2013.09.15合理用药学习
45、班35羊膜内滴注药物通过胎儿的吞咽和消化道进入胎儿体内。维羊膜内滴注药物通过胎儿的吞咽和消化道进入胎儿体内。维生素生素K K可以通过直接宫内胎儿肌内注射给药。胎儿腹膜内滴可以通过直接宫内胎儿肌内注射给药。胎儿腹膜内滴注红细胞可用于治疗溶血性疾病。直接血管内给药可通过脐注红细胞可用于治疗溶血性疾病。直接血管内给药可通过脐穿刺或注入脐静脉的肝内部分。穿刺或注入脐静脉的肝内部分。二二 哺乳期药效学哺乳期药效学 哺哺乳乳期期，药药物物可可通通过过乳乳汁汁进进入入新新生生儿儿体体内内，其其药药量量取取决决于于药药物物的的理理化化性性质质和和用用药药剂剂量量。分分子子量量小小于于200200的的药药物物容
46、容易易进进入入乳乳汁汁；弱弱碱碱性性药药物物(如如阿阿托托品品、吗吗啡啡)在在偏偏酸酸性性的的乳乳汁汁内内解解离离度度较较大大，乳乳汁汁内内药药物物较较多多。从从乳乳汁汁内内排排泄泄可可能能影影响响新新生生儿的药物有：儿的药物有：2013.09.15合理用药学习班36 l.l.抗菌药物：抗菌药物：四四环环素素在在乳乳汁汁中中浓浓度度较较高高，为为母母体体血血液液中中药药物物浓浓度度的的7070，可使婴儿牙齿黄染。可使婴儿牙齿黄染。氯氯霉霉素素的的浓浓度度为为母母体体血血药药的的5050，引引起起婴婴儿儿的的骨骨髓髓抑抑制制。甲甲硝硝唑唑浓浓度度为为母母体体血血液液浓浓度度的的5050，引引起起
47、婴婴儿儿食食量量减减少少。磺胺药磺胺药增加新生儿核黄疸症的危险。增加新生儿核黄疸症的危险。乳汁中的乳汁中的异烟肼异烟肼可引起婴儿吡哆醇缺乏，可引起婴儿吡哆醇缺乏，萘啶酸萘啶酸可引起婴儿溶血性贫血。可引起婴儿溶血性贫血。2.2.抗抗甲甲状状腺腺药药：硫硫氧氧嘧嘧啶啶类类药药物物可可进进人人乳乳汁汁中中抑抑制制婴婴儿儿的的甲甲状状腺腺功功能能，放放射射性性碘碘可可大大量量进进入入乳乳汁汁不不但但可可抑抑制制婴婴儿甲状腺功能，还可增加甲状腺癌的发生率。儿甲状腺功能，还可增加甲状腺癌的发生率。2013.09.15合理用药学习班37 3 3镇静催眠药：镇静催眠药：苯巴比妥类苯巴比妥类，引起婴儿镇静、嗜睡
48、，吸吮反射减弱；，引起婴儿镇静、嗜睡，吸吮反射减弱；安定安定对婴儿还有蓄积中毒作用。对婴儿还有蓄积中毒作用。4 4镇痛药：镇痛药：吗啡吗啡引起婴儿呼吸抑制，甚至引起婴儿成瘾，并产生引起婴儿呼吸抑制，甚至引起婴儿成瘾，并产生撤退综合征。撤退综合征。药物药物对乳婴的影响对乳婴的影响水合氯醛水合氯醛昏睡昏睡地西泮地西泮镇静作用、肌张力减退镇静作用、肌张力减退锂盐锂盐恶心、呕吐、肢体震颤恶心、呕吐、肢体震颤苯巴比妥苯巴比妥乏力、嗜睡乏力、嗜睡乙醇乙醇大剂量时产生酩酊状态大剂量时产生酩酊状态放射性碘放射性碘抑制甲状腺抑制甲状腺抗甲状腺药抗甲状腺药甲状腺功能低下甲状腺功能低下四环素四环素牙齿及骨发育畸形牙
49、齿及骨发育畸形氯霉素氯霉素骨髓抑制骨髓抑制茶碱茶碱激动不安激动不安2013.09.15合理用药学习班38对乳婴有明显影响的药物对乳婴有明显影响的药物药物药物对乳婴的影响对乳婴的影响氨苄西林氨苄西林致腹泻或过敏致腹泻或过敏呋喃类呋喃类溶血性贫血溶血性贫血甲硝唑甲硝唑厌食、呕吐厌食、呕吐利福平利福平嗜睡、腹泻嗜睡、腹泻异烟肼异烟肼引起维生素引起维生素B6缺乏缺乏口服避孕药口服避孕药抑制乳汁分泌，致乳婴饥饿抑制乳汁分泌，致乳婴饥饿吗啡吗啡呼吸抑制呼吸抑制溴化物溴化物药疹、嗜睡药疹、嗜睡2013.09.15合理用药学习班39对乳婴有轻度影响的药物对乳婴有轻度影响的药物2013.09.15合理用药学习班40 复习题复习题:药物对台儿危害的分类标准药物对台儿危害的分类标准妊娠早期用药可能引起胎儿畸形的药物，举例说明妊娠早期用药可能引起胎儿畸形的药物，举例说明2013.09.15合理用药学习班41谢谢