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1、1 Cancer Molecular Genetics China Medical UniversityChina Medical University Department of Medical Genetics Department of Medical Genetics Li fucaiLi fucai 2005.102005.102 2CancerCancer（TumorTumor）Molecular Molecular GeneticsGenetics一、一、癌分子遗传学概述癌分子遗传学概述 二、癌发生的遗传因素二、癌发生的遗传因素 三、癌的染色体异常三、癌的染色体异常 四、癌发生的
2、基因控制四、癌发生的基因控制 五、癌的多阶段演化五、癌的多阶段演化 六、端粒和端粒酶六、端粒和端粒酶3 3一、癌分子遗传学概述一、癌分子遗传学概述1、概念概念每一个正常细胞中有一种特殊的排列每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂，可以抑制细胞分裂，假定存在一些抑假定存在一些抑制分裂的染色体，它的丢失将引起肿瘤制分裂的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长细胞的无限生长 ，另一方面，假定还，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体，存在促进分裂的染色体，当受到某种当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂刺激激活时，细胞就发生分裂 ，由此，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的可推断恶性肿瘤细
3、胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。优势所致。TheodorBoveri，19114 4至今，大量的科学证据表明：至今，大量的科学证据表明：l l 促进细胞生长的染色体促进细胞生长的染色体 -癌基因癌基因l l 抑制细胞生长的染色体抑制细胞生长的染色体 -肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因5 5l l 自自19901990年起人们把癌年起人们把癌/肿瘤称为体细胞遗肿瘤称为体细胞遗传病。它是具有遗传基础的。传病。它是具有遗传基础的。l l肿瘤遗传基础的证据最初来自于三方面：肿瘤遗传基础的证据最初来自于三方面：第一第一 DNADNA突变引起癌的发生
4、；突变引起癌的发生；第二第二 肿瘤常常出现特异性染色体异常；肿瘤常常出现特异性染色体异常；第三第三 在罕见的肿瘤特异性综合征中，肿瘤发在罕见的肿瘤特异性综合征中，肿瘤发 生、发展的遗传易感性。生、发展的遗传易感性。6 6 如何揭示肿瘤发生的遗传机制呢？如何揭示肿瘤发生的遗传机制呢？遗传学家与临床肿瘤学家们从（群体、遗传学家与临床肿瘤学家们从（群体、细胞、生化、免疫）遗传学和分子遗传学细胞、生化、免疫）遗传学和分子遗传学不同角度探讨肿瘤与遗传的关系，就逐渐不同角度探讨肿瘤与遗传的关系，就逐渐形成了一门新学科形成了一门新学科癌分子遗传学。癌分子遗传学。简言之，简言之，就是应用遗传学的基本原理、就是
5、应用遗传学的基本原理、方法研究肿瘤的发生、发展与遗传的关系方法研究肿瘤的发生、发展与遗传的关系及规律，揭示肿瘤发生机理。及规律，揭示肿瘤发生机理。7 7 2 2、癌与肿瘤的概念癌与肿瘤的概念 单细胞生物为了生长，必须对环境单细胞生物为了生长，必须对环境的变化产生反应，细胞为了营养的来源的变化产生反应，细胞为了营养的来源和生长、分裂，与周围的细胞竞争，直和生长、分裂，与周围的细胞竞争，直至营养供应被耗尽。至营养供应被耗尽。进化创造了多细胞生物进化创造了多细胞生物多细胞多细胞机体机体，高等生物。，高等生物。8 8l l从受精卵开始从受精卵开始从受精卵开始从受精卵开始 多细胞机体多细胞机体多细胞机体
6、多细胞机体（繁殖后代繁殖后代繁殖后代繁殖后代）l l多细胞共同协作多细胞共同协作（信号传导机制进化了，细信号传导机制进化了，细信号传导机制进化了，细信号传导机制进化了，细胞生长、分化，得以协调，胞生长、分化，得以协调，胞生长、分化，得以协调，胞生长、分化，得以协调，执行生物学功能执行生物学功能执行生物学功能执行生物学功能）l l如果一个细胞或若干细胞发生如果一个细胞或若干细胞发生突变突变（该细胞竞争空间和营养，该细胞竞争空间和营养，该细胞竞争空间和营养，该细胞竞争空间和营养，扰乱了细胞分裂和细胞协作扰乱了细胞分裂和细胞协作扰乱了细胞分裂和细胞协作扰乱了细胞分裂和细胞协作）l l某些细胞形成克隆
7、某些细胞形成克隆肿瘤肿瘤（TumorTumor，良，良，良，良 性）。性）。性）。性）。l l就形成癌就形成癌（Cancer，恶性，恶性）9 9通常在文献中见到：通常在文献中见到：Tumor：泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。CancerCancer：恶性肿瘤的总称恶性肿瘤的总称 ，癌肿。，癌肿。SarcomaSarcoma：源于间叶组织（肌肉、骨、软骨、源于间叶组织（肌肉、骨、软骨、纤维）的恶性肿瘤，如骨肉瘤、纤维）的恶性肿瘤，如骨肉瘤、纤维肉瘤。纤维肉瘤。CarcinomaCarcinoma：来源于上皮的恶性肿瘤来源于上皮的恶性肿瘤癌。癌。来源于鳞状上皮来源于
8、鳞状上皮鳞癌。鳞癌。来源于腺上皮来源于腺上皮 腺癌。腺癌。例如：例如：胃粘膜上皮恶变胃粘膜上皮恶变胃癌。胃癌。另外：另外：肝癌、皮肤癌、肠癌等。肝癌、皮肤癌、肠癌等。1010 良、恶性肿瘤的基本区别：良、恶性肿瘤的基本区别：肿瘤是由连续无休止生长，且分化差的细胞肿瘤是由连续无休止生长，且分化差的细胞组成，一般有良、恶性之分。组成，一般有良、恶性之分。1 1）良性肿瘤的特征（异形性与周围组织差异不良性肿瘤的特征（异形性与周围组织差异不显著）显著）;2)2)细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结缔组织包围；缔组织包围；3 3）生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织
9、不具侵袭生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织不具侵袭破坏性破坏性,不发生远处转移。不发生远处转移。111112121）恶性肿瘤的特征（异形性与周围组织恶性肿瘤的特征（异形性与周围组织相差大、显著）相差大、显著）a a）细胞呈侵润性生长，周围无结缔组）细胞呈侵润性生长，周围无结缔组 织包围；织包围；b b）生长速度快，侵袭和）生长速度快，侵袭和 破坏周围正常破坏周围正常 组织；向远处转移和播散，组织；向远处转移和播散，c)c)形成形成 继发性肿瘤。继发性肿瘤。13131414 细胞水平看细胞水平看：l组织培养中的正常细胞需要外源性生长因子，组织培养中的正常细胞需要外源性生长因子，使得细胞得以增殖。它们
10、具有明显的接触抑制，使得细胞得以增殖。它们具有明显的接触抑制，所以，一旦细胞生长成单形层，增殖停止。与此所以，一旦细胞生长成单形层，增殖停止。与此相反，培养的癌细胞有一些或全部下列的特征：相反，培养的癌细胞有一些或全部下列的特征：1 1）减少对生长因子的需求。减少对生长因子的需求。2 2）丧失接触抑制，所以细胞倾向于堆积和形成丧失接触抑制，所以细胞倾向于堆积和形成集落（病灶）集落（病灶）3 3）具有无限期分裂的能力，既细胞永生化具有无限期分裂的能力，既细胞永生化4 4）不依赖锚定生长，具在软琼脂中生长的能力。不依赖锚定生长，具在软琼脂中生长的能力。1515NORMALCELLANDCANCER
11、CELL1616 上述我们提到肿瘤或癌形成的前提上述我们提到肿瘤或癌形成的前提是是细胞细胞突变：突变：生殖细胞突变生殖细胞突变：生殖细胞突变遗传给：生殖细胞突变遗传给后代，在后代机体中成为肿瘤发生的后代，在后代机体中成为肿瘤发生的始祖细胞，累及机体的某一部分。始祖细胞，累及机体的某一部分。体细胞突变体细胞突变：突变的细胞具有增殖优：突变的细胞具有增殖优势，而形成实质性的细胞克隆。势，而形成实质性的细胞克隆。1717体细胞突变体细胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变1818 总之，突变影响整个总之，突变影响整个GeneGene组的稳定性，组的稳定性，使细胞增殖优势使细胞增殖优势-形成肿瘤。形成肿瘤。3
12、、癌发生的环境因素、癌发生的环境因素 所有生物生存于自然界中和环境有着所有生物生存于自然界中和环境有着千丝万缕的联系，密不可分，人们所处的千丝万缕的联系，密不可分，人们所处的环境之中有：环境之中有：1919 Uv 过量过量 物理因素物理因素 电离辐射电离辐射 白血病、皮肤病等。白血病、皮肤病等。如：如：血疑血疑 日本长崎、广岛日本长崎、广岛 前苏联契尔诺贝前苏联契尔诺贝利核电站核泄漏。利核电站核泄漏。多环芳烃化合物（如多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘）苯并芘）化学因素化学因素 肺癌肺癌 黄曲霉素黄曲霉素 肝癌肝癌 亚硝胺亚硝胺 各种消化道肿瘤各种消化道肿瘤生物因素生物因素 某些病毒（某些病毒（
13、DNA、RNA）动物动物 肿瘤。肿瘤。某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病）某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病）2020212122222323l l 然而，尽管人们都接触各种致癌因子，然而，尽管人们都接触各种致癌因子，并不一定都发生肿瘤，这表明，肿瘤的发并不一定都发生肿瘤，这表明，肿瘤的发生是生是环境因素和遗传因素环境因素和遗传因素共同决定的。共同决定的。引用一个哲学观点，引用一个哲学观点，“外因是变化的条外因是变化的条件，内因是变化的根椐，外因通过内因而件，内因是变化的根椐，外因通过内因而起作用起作用”。l l环境因素只有改变遗传物质环境因素只有改变遗传物质(DNA/RNA)(DNA/R
14、NA)的结的结构或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。构或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。l l对于不同的个体对于不同的个体/不同的肿瘤，环境因素与不同的肿瘤，环境因素与遗传因素对其作用的大小各异。遗传因素对其作用的大小各异。2424二、肿瘤发生中的遗传因素二、肿瘤发生中的遗传因素许多事实都说明遗传因素在肿瘤发生中的作用许多事实都说明遗传因素在肿瘤发生中的作用许多事实都说明遗传因素在肿瘤发生中的作用许多事实都说明遗传因素在肿瘤发生中的作用如：如：如：如：1 1、肿瘤的家族聚集现象、肿瘤的家族聚集现象 癌家族（癌家族（癌家族（癌家族（Cancer family Cancer family Cance
15、r family Cancer family）是指一个家系中恶是指一个家系中恶是指一个家系中恶是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，肿瘤按常性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，肿瘤按常性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，肿瘤按常性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，肿瘤按常染色体显性方式遗传。染色体显性方式遗传。染色体显性方式遗传。染色体显性方式遗传。典型的癌家族典型的癌家族典型的癌家族典型的癌家族G G G G家族：历经家族：历经家族：历经家族：历经80808080余年（余年（余年（余年（18951895189518951976197619761976），），），），5 5 5 5次调查，传次调
16、查，传次调查，传次调查，传7 7 7 7代共代共代共代共10101010个支系，个支系，个支系，个支系，842842842842名名名名后裔中分析，符合常染色体显性遗传特点：后裔中分析，符合常染色体显性遗传特点：后裔中分析，符合常染色体显性遗传特点：后裔中分析，符合常染色体显性遗传特点：I I I I、双亲之一是患者；双亲之一是患者；双亲之一是患者；双亲之一是患者；IIIIIIII、同胞中、同胞中、同胞中、同胞中1/21/21/21/2发病，男女发病，男女发病，男女发病，男女发病几率均等；发病几率均等；发病几率均等；发病几率均等；IIIIIIIIIIII、连续传递；、连续传递；、连续传递；、连
17、续传递；、双亲无、双亲无、双亲无、双亲无病后代则不发病。病后代则不发病。病后代则不发病。病后代则不发病。2525典型的癌家族典型的癌家族G家族家族2626家族性癌家族性癌（familialcarcinoma）l l是指一个家族内多个成员患同一类型的肿是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。瘤。l l这类癌的遗传方式虽然还不清楚，但表明这类癌的遗传方式虽然还不清楚，但表明有家族聚集现象。有家族聚集现象。l l这种家族集聚现象提示，遗传因素在肿瘤这种家族集聚现象提示，遗传因素在肿瘤发生中的作用。发生中的作用。27272、肿瘤发病率的种族差异l l不同种族中某些肿瘤发病率有明显差不同种族中某些肿瘤发
18、病率有明显差不同种族中某些肿瘤发病率有明显差不同种族中某些肿瘤发病率有明显差 。如：。如：。如：。如：l l鼻咽癌：鼻咽癌：鼻咽癌：鼻咽癌：中国人：马来人：印度中国人：马来人：印度中国人：马来人：印度中国人：马来人：印度 发病率：发病率：发病率：发病率：13.3 :3 :0.413.3 :3 :0.413.3 :3 :0.413.3 :3 :0.4 （居住在新加坡）（居住在新加坡）（居住在新加坡）（居住在新加坡）l l移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高34343434倍。倍。倍。倍。l l黑人易患黑人易患黑人易患黑人易患Ew
19、ing Ewing Ewing Ewing 骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。l l日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其它民族高它民族高它民族高它民族高10101010倍。倍。倍。倍。l l提示：提示：提示：提示：不同种族的差异主要是遗传差异，这种不同种族的差异主要是遗传差异，这种不同种族的差异主要是遗传差异，这种不同种族的差异主要是遗传差异，这种差异在肿瘤发生种起作用差异在肿瘤发生种起作用差异在肿瘤发生种起作用差异在
20、肿瘤发生种起作用遗传因素的作用。遗传因素的作用。遗传因素的作用。遗传因素的作用。28283 3、遗传性肿瘤、遗传性肿瘤l l 某些肿瘤是按孟德尔方式遗传某些肿瘤是按孟德尔方式遗传的，亦即单基因的异常决定的，它们的，亦即单基因的异常决定的，它们通常以常染色体显性遗传方式传递，通常以常染色体显性遗传方式传递，常为双侧性，多发性，发病早于散发常为双侧性，多发性，发病早于散发型，具有不同程度的恶变倾向。如：型，具有不同程度的恶变倾向。如：2929家族性结肠息肉（家族性结肠息肉（FPC）l l 患者表现为青少年时结肠和直肠患者表现为青少年时结肠和直肠有多发性息肉，继发性恶变，有多发性息肉，继发性恶变，9
21、0%90%未未经治疗的患者死于结肠癌。该病称为经治疗的患者死于结肠癌。该病称为遗传性癌前病变。遗传性癌前病变。FPC GeneFPC Gene定位于定位于5q215q21（癌基因突变）。（癌基因突变）。3030I型神经纤维瘤（型神经纤维瘤（NF1）l l 患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的牛奶咖牛奶咖啡斑啡斑，腋窝有广泛的雀斑，（少数）患，腋窝有广泛的雀斑，（少数）患者有恶变倾向性。者有恶变倾向性。NFINFI发生与发生与NF1NF1肿瘤抑制肿瘤抑制基因密切相关，基因密切相关，NF1 Gene NF1 G
22、ene 定位于定位于17q11.217q11.2（NF1 Gene NF1 Gene 突变突变/缺失）缺失）。l l 此外，基底细胞痣综合征，恶性黑色素此外，基底细胞痣综合征，恶性黑色素瘤等也属于遗传性肿瘤。瘤等也属于遗传性肿瘤。l l还有一些肿瘤既有遗传性的也有散发的还有一些肿瘤既有遗传性的也有散发的。如：。如：。如：。如：3131视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤眼球、视网膜的恶性肿瘤，随血液循环转移，侵入颅内引起死亡。l l 遗传型散发型l l显性遗传 生殖C 突变散发散发 （两次（两次体C 突变体体C C突变）突变）l l发病年龄早（2岁前就诊）发病晚发病晚l l双侧、多瘤单侧单侧 、单瘤、
23、单瘤l l 40%60%60%3232神经母细胞瘤神经母细胞瘤l l常见于儿童的恶性常见于儿童的恶性 胚胎瘤，起源胚胎瘤，起源 于神经于神经脊，并发脊，并发N N纤维瘤、纤维瘤、N N节瘤、嗜铬细胞瘤等。节瘤、嗜铬细胞瘤等。l l遗传型散发型l lAD散发l l发病早发病晚l l20%80%3333Wilmstumorl l是一种婴幼儿肾脏的恶性胚胎瘤。l l遗传型散发型l lAD散发l l发病早发病晚l l双侧多为单侧l l38%62%l l11p12-11p15-3434如何解释同一种肿瘤既有遗传型的又如何解释同一种肿瘤既有遗传型的又如何解释同一种肿瘤既有遗传型的又如何解释同一种肿瘤既有遗
24、传型的又 有散发型，而有散发型，而有散发型，而有散发型，而且发病年龄不同哪？且发病年龄不同哪？且发病年龄不同哪？且发病年龄不同哪？l l早在早在早在早在1971197119711971年，年，年，年，Knudson Knudson Knudson Knudson 以研究视网膜母细胞瘤的发以研究视网膜母细胞瘤的发以研究视网膜母细胞瘤的发以研究视网膜母细胞瘤的发生为基础，提出二次打击假说（二次突变学说）。生为基础，提出二次打击假说（二次突变学说）。生为基础，提出二次打击假说（二次突变学说）。生为基础，提出二次打击假说（二次突变学说）。l l恶性肿瘤的发生涉及二次以上的突变，在遗传型的恶性肿瘤的发生
25、涉及二次以上的突变，在遗传型的恶性肿瘤的发生涉及二次以上的突变，在遗传型的恶性肿瘤的发生涉及二次以上的突变，在遗传型的恶性肿瘤中，遗传的是一次生殖细胞的突变，在此恶性肿瘤中，遗传的是一次生殖细胞的突变，在此恶性肿瘤中，遗传的是一次生殖细胞的突变，在此恶性肿瘤中，遗传的是一次生殖细胞的突变，在此基础上再发生一次体细胞突变即可完成始动，从正基础上再发生一次体细胞突变即可完成始动，从正基础上再发生一次体细胞突变即可完成始动，从正基础上再发生一次体细胞突变即可完成始动，从正常细胞转化为恶性细胞。恶性细胞在一定条件下形常细胞转化为恶性细胞。恶性细胞在一定条件下形常细胞转化为恶性细胞。恶性细胞在一定条件下
26、形常细胞转化为恶性细胞。恶性细胞在一定条件下形成增殖优势，既可建立恶性细胞克隆而形成肿瘤。成增殖优势，既可建立恶性细胞克隆而形成肿瘤。成增殖优势，既可建立恶性细胞克隆而形成肿瘤。成增殖优势，既可建立恶性细胞克隆而形成肿瘤。l l在散发的恶性肿瘤中，二次突变都是体细胞突变，在散发的恶性肿瘤中，二次突变都是体细胞突变，在散发的恶性肿瘤中，二次突变都是体细胞突变，在散发的恶性肿瘤中，二次突变都是体细胞突变，而且同时发生在一个细胞中才能完成始动。这种机而且同时发生在一个细胞中才能完成始动。这种机而且同时发生在一个细胞中才能完成始动。这种机而且同时发生在一个细胞中才能完成始动。这种机会很少，需要漫长过程
27、的积累，所以散发型肿瘤多会很少，需要漫长过程的积累，所以散发型肿瘤多会很少，需要漫长过程的积累，所以散发型肿瘤多会很少，需要漫长过程的积累，所以散发型肿瘤多为单侧发病，发病年龄晚。为单侧发病，发病年龄晚。为单侧发病，发病年龄晚。为单侧发病，发病年龄晚。35354、染色体不稳定综合征染色体是遗传物质（染色体是遗传物质（genegene）的载体。）的载体。某些隐性遗传病患者有全身性染色体某些隐性遗传病患者有全身性染色体容易断裂或对紫外线特别敏感的特点，这容易断裂或对紫外线特别敏感的特点，这表明肿瘤与染色体不稳定性之间有某种联表明肿瘤与染色体不稳定性之间有某种联系，这一类疾病称为染色体不稳定综合征。
28、系，这一类疾病称为染色体不稳定综合征。l l 例例 如：如：3636疾病疾病染色体异常染色体异常易患肿瘤易患肿瘤 l lFanconiFanconi贫血贫血贫血贫血 单体断裂、裂隙单体断裂、裂隙、儿童期的骨髓疾儿童期的骨髓疾双着丝粒、双着丝粒、病表现为全病表现为全染色体自发断裂染色体自发断裂 血细胞减少血细胞减少增高增高转变为白血病转变为白血病又称先天性全又称先天性全血细胞减少血细胞减少 l lBloomBloom综合征综合征综合征综合征 四射体、四射体、SCESCE比比易患肿瘤易患肿瘤、患者身材矮小，患者身材矮小，正常人高正常人高1010倍、倍、或白血病或白血病对日光敏感对日光敏感,各种类型
29、染色体各种类型染色体面部血管扩张性面部血管扩张性畸变畸变红斑红斑 3737毛细血管扩张性毛细血管扩张性毛细血管扩张性毛细血管扩张性染色体断裂、染色体断裂、染色体断裂、染色体断裂、14/1414/14LyLy细胞白血病细胞白血病细胞白血病细胞白血病共济失调共济失调共济失调共济失调 表现小脑表现小脑表现小脑表现小脑 易位、易位、易位、易位、DNADNA修复能力修复能力修复能力修复能力 淋巴瘤、网淋巴瘤、网淋巴瘤、网淋巴瘤、网性共济失调性共济失调性共济失调性共济失调下降下降下降下降织细胞瘤等织细胞瘤等织细胞瘤等织细胞瘤等着色性干皮病着色性干皮病着色性干皮病着色性干皮病染色体自发断裂染色体自发断裂染色
30、体自发断裂染色体自发断裂血管瘤、基底血管瘤、基底血管瘤、基底血管瘤、基底（xpxp）对）对）对）对UvUvDNADNA修复酶缺乏修复酶缺乏修复酶缺乏修复酶缺乏细胞癌等肿瘤细胞癌等肿瘤细胞癌等肿瘤细胞癌等肿瘤敏感、皮疹、色敏感、皮疹、色敏感、皮疹、色敏感、皮疹、色素沉着素沉着素沉着素沉着 疾病 染色体异常 易患肿瘤3838三、肿瘤的染色体异常三、肿瘤的染色体异常肿瘤细胞遗传学研究表明：几乎所有肿瘤肿瘤细胞遗传学研究表明：几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常，因之染色体异常被认为细胞都有染色体异常，因之染色体异常被认为是癌细胞的特征，也说明了肿瘤与遗传的关是癌细胞的特征，也说明了肿瘤与遗传的关系系。1
31、1、基本概念、基本概念、基本概念、基本概念 克隆演化克隆演化克隆演化克隆演化：研究表明，大多数肿瘤都有染色研究表明，大多数肿瘤都有染色体异常，同一种肿瘤细胞的染色体常发生有许体异常，同一种肿瘤细胞的染色体常发生有许多共同的异常表现，它们都来源于一个共同的多共同的异常表现，它们都来源于一个共同的突变细胞，这可以突变细胞，这可以 用肿瘤发生的单克隆学说用肿瘤发生的单克隆学说来解释来解释 。3939单克隆学说单克隆学说基因突变基因突变基因突变基因突变癌蛋白癌蛋白4040肿瘤单克隆起源证据：l l体细胞突变和克隆选择模式判定，肿瘤在组成上是体细胞突变和克隆选择模式判定，肿瘤在组成上是体细胞突变和克隆选
32、择模式判定，肿瘤在组成上是体细胞突变和克隆选择模式判定，肿瘤在组成上是单克隆。在女性单克隆。在女性单克隆。在女性单克隆。在女性X X连锁基因分析提供了首要证据。连锁基因分析提供了首要证据。连锁基因分析提供了首要证据。连锁基因分析提供了首要证据。l l如如如如:胚胎发育早期，胚胎发育早期，胚胎发育早期，胚胎发育早期，X X染色体随机失活，女性就细染色体随机失活，女性就细染色体随机失活，女性就细染色体随机失活，女性就细胞的组成上具有两种不同的胞的组成上具有两种不同的胞的组成上具有两种不同的胞的组成上具有两种不同的X X染色体的嵌合体。染色体的嵌合体。染色体的嵌合体。染色体的嵌合体。l l 4646
33、，X XA AX Xa a X XA AX Xa a XXA A XXaa 4141例如：G6PD（葡萄糖6磷酸酶）位于X染色体上的基因。野生型在一条染色体上（野生型在一条染色体上（XA）杂合子个体杂合子个体突变型在另一条染色上（突变型在另一条染色上（Xa）l l根据根据G6PD活性，应用细胞化学染色方法活性，应用细胞化学染色方法检测，杂合个体（正常组织）有活性与无检测，杂合个体（正常组织）有活性与无活性的嵌合体，肿瘤组织中是单一形式，活性的嵌合体，肿瘤组织中是单一形式，既阳性既阳性/阴性。阴性。4242正常组织肿瘤组织X XA A X Xa a X XA A失活失活X Xa a失活失活434
34、3例例 如如:l 子宫纤维肌瘤（一种常见的良子宫纤维肌瘤（一种常见的良性子宫平滑肌瘤）研究表明，在性子宫平滑肌瘤）研究表明，在G-G-6-P-D6-P-D杂合子女性中，每一个子宫杂合子女性中，每一个子宫纤维肌瘤仅表达纤维肌瘤仅表达A A型或型或a a型的型的G-6-P-G-6-P-D D，从不同时表达两种，提示每个，从不同时表达两种，提示每个肿瘤可能起源于单个细胞。肿瘤可能起源于单个细胞。4444l l但是，癌细胞群体受内外环境的影响但是，癌细胞群体受内外环境的影响而处于不断的变异之中，这就决定了各癌而处于不断的变异之中，这就决定了各癌细胞核型的多样性。其结果，同一肿瘤各细胞核型的多样性。其结
35、果，同一肿瘤各个细胞的核型常常不完全相同，不仅如此，个细胞的核型常常不完全相同，不仅如此，不同核型的细胞生存、繁殖能力不同，有不同核型的细胞生存、繁殖能力不同，有的在选择过程中逐渐被淘汰，有的则形成的在选择过程中逐渐被淘汰，有的则形成增殖优势，因此，细胞群体处于选择之中。增殖优势，因此，细胞群体处于选择之中。这种类似物种进化的过程，这种类似物种进化的过程，称为克隆演化称为克隆演化（clone evolutionclone evolution）。）。4545、干系（stem）和众数（modalnumber）l l在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的克隆，就构成
36、干系。克隆，就构成干系。l l干系的染色体数目称众数。干系的染色体数目称众数。l l干系以外有时还存在一些非主导地位的克干系以外有时还存在一些非主导地位的克隆，称为旁系（隆，称为旁系（side lineside line）条件改变l l干系旁系46462、肿瘤染色体数目异常、肿瘤染色体数目异常（Tumorchromosomenumberaberration）l l肿瘤细胞染色体大多数为非整倍体，例如：肿瘤细胞染色体大多数为非整倍体，例如：l l亚二倍体亚二倍体46，超二倍体，超二倍体46l l亚三倍体亚三倍体69，超三倍体，超三倍体69l l高异倍体高异倍体l l亚四倍体亚四倍体92，超四倍体
37、，超四倍体92l l在培养的肿瘤细胞、实体瘤、癌性腹水中在培养的肿瘤细胞、实体瘤、癌性腹水中常见。常见。47473、染色体数目异常产生的机制、染色体数目异常产生的机制l l基因突变基因突变-p53l l基因扩增基因扩增-EGFRl l基因过表达基因过表达STK15l lSTK15Gene中心体异常中心体异常纺锤体纺锤体异常异常染色体分离异常染色体分离异常细胞分裂异细胞分裂异常常基因组不稳定基因组不稳定肿瘤发生。肿瘤发生。4848正常细胞分裂4949细胞有丝分裂的荧光显微图像细胞有丝分裂的荧光显微图像有丝分裂有丝分裂1 1 有丝分裂有丝分裂2 2 5050细胞有丝分裂5151染色体异常产生机制5
38、2524 4、肿瘤染色体结构异常（、肿瘤染色体结构异常（Tumor Tumor chromosome structure aberrationchromosome structure aberration）l l结构异常是由于染色体断裂重接，形成特殊结构的结构异常是由于染色体断裂重接，形成特殊结构的结构异常是由于染色体断裂重接，形成特殊结构的结构异常是由于染色体断裂重接，形成特殊结构的染色体，称为标记染（染色体，称为标记染（染色体，称为标记染（染色体，称为标记染（marker chromosomemarker chromosomemarker chromosomemarker chromoso
39、me）：）：）：）：l l 非特异非特异非特异非特异：只见于某种肿瘤的少数肿瘤细胞：只见于某种肿瘤的少数肿瘤细胞：只见于某种肿瘤的少数肿瘤细胞：只见于某种肿瘤的少数肿瘤细胞 中，对该肿瘤不具有代表性中，对该肿瘤不具有代表性中，对该肿瘤不具有代表性中，对该肿瘤不具有代表性 特特特特 异异异异：经常见于某种肿瘤的大多数或全部：经常见于某种肿瘤的大多数或全部：经常见于某种肿瘤的大多数或全部：经常见于某种肿瘤的大多数或全部 细胞，对该肿瘤具有代表性，并以细胞，对该肿瘤具有代表性，并以细胞，对该肿瘤具有代表性，并以细胞，对该肿瘤具有代表性，并以 其为特征。其为特征。其为特征。其为特征。l l 特异性标记
40、染色体的存在，支持了肿瘤起源一个特异性标记染色体的存在，支持了肿瘤起源一个特异性标记染色体的存在，支持了肿瘤起源一个特异性标记染色体的存在，支持了肿瘤起源一个突变细胞的设想。突变细胞的设想。突变细胞的设想。突变细胞的设想。5353重要的特异性标记染色体l lph染色体染色体NowellNowell和和hungerford hungerford 首先在美国费城首先在美国费城（phphliadelphialiadelphia）发现，因而命名）发现，因而命名ph ph 染色染色体。体。Ph Ph 染色体是一个小于染色体是一个小于G G组的近端着丝组的近端着丝粒染色体，是粒染色体，是2222号染色体长
41、臂缺失形成的，号染色体长臂缺失形成的，缺失的部分易位至缺失的部分易位至9 9号染色体长臂末端，是号染色体长臂末端，是一种相互易位。一种相互易位。5454Karyotype5555t（9；22）（q34；q11）5656ph染色体临床意义：l lA A、作为慢性粒细胞白血病（、作为慢性粒细胞白血病（CMLCML）诊断依）诊断依据，约据，约95%CML95%CML患者具有患者具有phph染色体；染色体；l lB B、用于区别、用于区别phph阴性白血病，临床症状相似，阴性白血病，临床症状相似，但但phph阴性阴性CMLCML患者对治疗反应差，预后不佳。患者对治疗反应差，预后不佳。l lC C、用于
42、早期诊断，有时、用于早期诊断，有时phph染色体先于临床染色体先于临床症状出现。症状出现。575714q+染色体l l90%90%90%90%的的的的 BurkittBurkittBurkittBurkitt淋巴瘤病例中可淋巴瘤病例中可淋巴瘤病例中可淋巴瘤病例中可看到一条长臂增看到一条长臂增看到一条长臂增看到一条长臂增长的长的长的长的14141414号染色体，号染色体，号染色体，号染色体，既既既既14q+14q+14q+14q+是相互易是相互易是相互易是相互易位结果。位结果。位结果。位结果。t t t t（8 8 8 8；14141414）（q24q24q24q24；q32q32q32q32）
43、5858l l脑膜瘤脑膜瘤 deldel（22q22q）l l视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 deldel（13q1413q14）l lWilmWilm瘤瘤 deldel（11p13-1411p13-14）l l小细胞肺癌小细胞肺癌 deldel（3p14-233p14-23）l l神经母细胞瘤神经母细胞瘤 deldel（1p34-p ter1p34-p ter）此外，还有：此外，还有：59595、染色体异常在肿瘤发生中的作用、染色体异常在肿瘤发生中的作用l l早在早在早在早在1914191419141914年，德国学者年，德国学者年，德国学者年，德国学者BoveriBoveriBoveriBo
44、veri，就提出肿瘤的染色，就提出肿瘤的染色，就提出肿瘤的染色，就提出肿瘤的染色体不平衡学说，认为染色体异常是肿瘤发生的原因。体不平衡学说，认为染色体异常是肿瘤发生的原因。体不平衡学说，认为染色体异常是肿瘤发生的原因。体不平衡学说，认为染色体异常是肿瘤发生的原因。的确癌细胞大多数都有染色体异常。然而，肿瘤的的确癌细胞大多数都有染色体异常。然而，肿瘤的的确癌细胞大多数都有染色体异常。然而，肿瘤的的确癌细胞大多数都有染色体异常。然而，肿瘤的染色体畸变非常复杂和多样化，并非每种肿瘤都有染色体畸变非常复杂和多样化，并非每种肿瘤都有染色体畸变非常复杂和多样化，并非每种肿瘤都有染色体畸变非常复杂和多样化，
45、并非每种肿瘤都有特异性的染色体改变，这些事实似乎又不支持上述特异性的染色体改变，这些事实似乎又不支持上述特异性的染色体改变，这些事实似乎又不支持上述特异性的染色体改变，这些事实似乎又不支持上述学说。学说。学说。学说。l l近年来，对肿瘤染色体的大规模的研究、统计学分近年来，对肿瘤染色体的大规模的研究、统计学分近年来，对肿瘤染色体的大规模的研究、统计学分近年来，对肿瘤染色体的大规模的研究、统计学分析发现，多数肿瘤染色体虽然没有高度特异性的标析发现，多数肿瘤染色体虽然没有高度特异性的标析发现，多数肿瘤染色体虽然没有高度特异性的标析发现，多数肿瘤染色体虽然没有高度特异性的标记染色体，但它们的染色体改
46、变并非都是杂乱无章记染色体，但它们的染色体改变并非都是杂乱无章记染色体，但它们的染色体改变并非都是杂乱无章记染色体，但它们的染色体改变并非都是杂乱无章的，有一定规律可循。如：的，有一定规律可循。如：的，有一定规律可循。如：的，有一定规律可循。如：60601)1)1)1)某些肿瘤经常有某几条染色体参与畸变，某些肿瘤经常有某几条染色体参与畸变，这种现象称为肿瘤染色体的非随这种现象称为肿瘤染色体的非随 机性机性或集聚（集中于某些染色体）或集聚（集中于某些染色体）。例如：例如：慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病,集中在染色体集中在染色体 8 8、9 9、1717、2222 急性粒细胞白血病，急性粒细胞白
47、血病，集中在染色体集中在染色体 7 7、8 8、1717、21212)2)而且染色体断裂部位也非属偶然而且染色体断裂部位也非属偶然 这都表明肿瘤染色体异常仍有一定规律性，这都表明肿瘤染色体异常仍有一定规律性，因之在细胞癌变过程中有着某种意义。因之在细胞癌变过程中有着某种意义。6161：l l 原发性异常原发性异常原发性异常原发性异常是致癌因子作用于遗传物质的直是致癌因子作用于遗传物质的直是致癌因子作用于遗传物质的直是致癌因子作用于遗传物质的直接结果，表现为基因突变或染色体畸变是非随机接结果，表现为基因突变或染色体畸变是非随机接结果，表现为基因突变或染色体畸变是非随机接结果，表现为基因突变或染色
48、体畸变是非随机的，有时甚至是高度特异性的。的，有时甚至是高度特异性的。的，有时甚至是高度特异性的。的，有时甚至是高度特异性的。如：如：如：如：CMLCMLCMLCML的的的的phphphph染色体；染色体；染色体；染色体；BurkittBurkittBurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤14q+14q+14q+14q+。l l 继发性异常继发性异常继发性异常继发性异常是癌变过程中细胞分裂、增殖是癌变过程中细胞分裂、增殖是癌变过程中细胞分裂、增殖是癌变过程中细胞分裂、增殖过程紊乱的结果，是随机的，因而，染色体多种过程紊乱的结果，是随机的，因而，染色体多种过程紊乱的结果，是随机的，因
49、而，染色体多种过程紊乱的结果，是随机的，因而，染色体多种多样，这可以解释肿瘤染色体异常的多样性。由多样，这可以解释肿瘤染色体异常的多样性。由多样，这可以解释肿瘤染色体异常的多样性。由多样，这可以解释肿瘤染色体异常的多样性。由于克隆演化，具有某些染色体组合的细胞具有选于克隆演化，具有某些染色体组合的细胞具有选于克隆演化，具有某些染色体组合的细胞具有选于克隆演化，具有某些染色体组合的细胞具有选择优势得以增殖。择优势得以增殖。择优势得以增殖。择优势得以增殖。继发性异常的意义在于扩大原继发性异常的意义在于扩大原继发性异常的意义在于扩大原继发性异常的意义在于扩大原发性效应的作用。发性效应的作用。发性效应
50、的作用。发性效应的作用。一些学者提出应区别两类染色体畸变一些学者提出应区别两类染色体畸变6262l l一般认为染色体畸变不是肿瘤发生的始动一般认为染色体畸变不是肿瘤发生的始动因素，而是致癌因作用的结果。但它可能因素，而是致癌因作用的结果。但它可能是细胞癌变过程中的重要环节，有助于肿是细胞癌变过程中的重要环节，有助于肿瘤发生过程中的某些重要过程的进行，如瘤发生过程中的某些重要过程的进行，如某些某些癌基因激活、扩增、过表达，抑癌基癌基因激活、扩增、过表达，抑癌基因的缺失或失活，因的缺失或失活，从而导致细胞转化和癌从而导致细胞转化和癌变。变。总之总之63636、瘤发生的遗传易感性、瘤发生的遗传易感性