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1、关于免疫遗传学肿瘤遗传学第1页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics免疫遗传学免疫遗传学(Immunogenetics)(Immunogenetics)一、一、红细胞抗原遗传红细胞抗原遗传二、二、白细胞抗原遗传白细胞抗原遗传三、三、抗体的遗传抗体的遗传本章内容本章内容第2页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics1.1.掌握掌握：发生免疫反应的基本原理及应用意义。发生免疫反应的基本原理及应用意义。2.2.熟熟悉悉：红红细细胞胞抗抗原原和和白白细细胞胞抗抗原原的的遗遗传传基基础础和形成机理。
2、和形成机理。3.3.了了解解：红红细细胞胞抗抗原原和和白白细细胞胞抗抗原原的的基基因因定定位位及及抗体的结构和功能。抗体的结构和功能。学习目标学习目标第3页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 免疫学免疫学起源于拉丁文起源于拉丁文 “immune”immune”，意为意为“安全安全”。是人体的一种。是人体的一种生理防御功能。生理防御功能。人体依靠这种功能识别人体依靠这种功能识别“自己自己”和和“非己非己”成分，成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身产从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维
3、持人体内部环境生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维持人体内部环境的平衡和稳定。的平衡和稳定。第4页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics免疫遗传学免疫遗传学 免疫学和遗传学交叉的边缘学科免疫学和遗传学交叉的边缘学科,主要研究免疫主要研究免疫系统的结构和功能如免疫应答、抗体的多样性系统的结构和功能如免疫应答、抗体的多样性等的遗传基础。等的遗传基础。第5页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics第一节第一节 红细胞抗原遗传红细胞抗原遗传第6页，讲稿共73张，创作于星期一Medical Geneti
4、csMedical Genetics19001900年奥地利科学家年奥地利科学家LandesteinerLandesteiner经过研究，将人的血液分经过研究，将人的血液分为为A A型、型、B B型、型、ABAB型、型、OO型四种，也就是型四种，也就是ABOABO血型血型。除除ABOABO血型系统外，人类还有一些其它的血型系统外，人类还有一些其它的血型系统，如血型系统，如RhRh、MNMN血型系统等。血型系统等。第7页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics人的红细胞抗原系统（人的红细胞抗原系统（血型血型系统）：系统）：2323种种l l多为
5、常染色体遗传，并多为共显性多为常染色体遗传，并多为共显性第8页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics由三个复等位基因所编码：由三个复等位基因所编码：由三个复等位基因所编码：由三个复等位基因所编码：I I I IA A A A、I I I IB B B B 和和和和i i i i 基因定位于基因定位于基因定位于基因定位于9q34.1-9q34.29q34.1-9q34.2 IA基因控制基因控制A抗原合成抗原合成,B基因控制基因控制B抗原生成。抗原生成。一、一、ABO ABO 血型系统血型系统ABOABO基因型与血型的关系基因型与血型的关系基因
6、型基因型血型血型抗体抗体I IA AI IA AA AAnti-BAnti-BI IA Ai iA AAnti-BAnti-BI IB BI IB BB BAnti-AAnti-AI IB Bi iB BAnti-AAnti-AI IA AI IB BABABNoneNoneii iiOOAnti-A&Anti-BAnti-A&Anti-B第9页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical GeneticsABOABO血型遗传血型遗传第10页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical GeneticsABOABO血型的抗原形成过程血
7、型的抗原形成过程第11页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics第12页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical GeneticsA A型标准血清（抗型标准血清（抗B B）B B型标准血清（抗型标准血清（抗A A）模拟血型鉴定模拟血型鉴定血型血型A AB BOOABAB第13页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics习题演练习题演练l父亲为父亲为A A血型，母亲为血型，母亲为B B血型，所生育一个女血型，所生育一个女儿为儿为A A血型，另一个女儿为血型，另一
8、个女儿为B B血型，如果再生血型，如果再生育，孩子的血型可能有：育，孩子的血型可能有：l父亲基因型：父亲基因型：I IA AI IA A、I IA Ai i？有有B B型血女儿，因此，只能是型血女儿，因此，只能是I IA Ai il母亲基因型：母亲基因型：I IB BI IB B、I IB Bi i？有有A A型血女儿，因此，只能是型血女儿，因此，只能是I IB Bi il答案：答案：A A、B B、ABAB和和OO第14页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Geneticsl19401940发现发现:恒河猴恒河猴(R Rh hesus)esus)红细胞
9、免疫兔红细胞免疫兔,产生兔抗恒产生兔抗恒河猴红细胞抗体。河猴红细胞抗体。l人红细胞人红细胞RhRh抗原：抗原：RhRh+；RhRh-汉族人汉族人:Rh:Rh+99%;Rh99%;Rh-1%1%白种人白种人:Rh:Rh+,85%,85%少数民族，少数民族，RhRh-高。如：塔搭尔族高。如：塔搭尔族15.8%15.8%，苗族，苗族12.3%12.3%，乌兹别克族，乌兹别克族8.7%8.7%。l基因定位：基因定位：1p36.2-p341p36.2-p34 重要的基因重要的基因-RHD,RHCE-RHD,RHCE；RHDRHD的缺失和突变，的缺失和突变，不产生不产生D D抗原，是抗原，是RhRh-的主
10、要原因。的主要原因。二、二、RhRh血型系统血型系统第15页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics中国汉族人群中血型分布比例图中国汉族人群中血型分布比例图中国汉族人群中血型分布比例图中国汉族人群中血型分布比例图第16页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics1.1.输血反应输血反应l输血原则：同型输血，交叉配血。输血原则：同型输血，交叉配血。2.2.新生儿溶血症新生儿溶血症(hemolytic disease of the newborn,HDN)(hemolytic disease of
11、 the newborn,HDN)(hemolytic disease of the newborn,HDN)(hemolytic disease of the newborn,HDN)l l机制机制:胎儿细胞进入母体引起免疫应答胎儿细胞进入母体引起免疫应答,母体产生的母体产生的IgGIgG进入胎儿血循环进入胎儿血循环进入胎儿血循环进入胎儿血循环,引起免疫性溶血。引起免疫性溶血。l l临床症状临床症状:轻：轻度贫血、黄疸；轻：轻度贫血、黄疸；重：死胎、流产；或贫血、水肿，易夭折。重：死胎、流产；或贫血、水肿，易夭折。三、血型不相容三、血型不相容第17页，讲稿共73张，创作于星期一Medical
12、 GeneticsMedical Genetics ABOABO新生儿溶血症在临床上比较多见，但症状一般新生儿溶血症在临床上比较多见，但症状一般较轻，往往无需治疗，偶有出现水肿，严重者可致死。较轻，往往无需治疗，偶有出现水肿，严重者可致死。大约有一半左右的大约有一半左右的ABO溶血症发生在第一胎。溶血症发生在第一胎。溶血症发生在第一胎。溶血症发生在第一胎。（1）ABO新生儿溶血症新生儿溶血症 临床上有时可见到胎临床上有时可见到胎临床上有时可见到胎临床上有时可见到胎-母母ABOABO血型的不合所出现的新血型的不合所出现的新血型的不合所出现的新血型的不合所出现的新生儿溶血症。生儿溶血症。生儿溶血症
13、。生儿溶血症。从理论上讲，母从理论上讲，母从理论上讲，母从理论上讲，母-子血型为子血型为子血型为子血型为O/AO/A、O/BO/B、A/BA/B、B/AB/A等组合等组合等组合等组合时都有可能导致新生儿溶血症。时都有可能导致新生儿溶血症。时都有可能导致新生儿溶血症。时都有可能导致新生儿溶血症。但实际上但实际上但实际上但实际上90%90%以上的新生儿溶血症患儿母亲为以上的新生儿溶血症患儿母亲为以上的新生儿溶血症患儿母亲为以上的新生儿溶血症患儿母亲为OO型，胎儿型，胎儿型，胎儿型，胎儿为为为为A或或或或B B型。由于分娩过程中胎母屏障的损伤，使本来不型。由于分娩过程中胎母屏障的损伤，使本来不型。由
14、于分娩过程中胎母屏障的损伤，使本来不型。由于分娩过程中胎母屏障的损伤，使本来不能通过胎母屏障的抗能通过胎母屏障的抗能通过胎母屏障的抗能通过胎母屏障的抗A A或抗或抗或抗或抗B天然抗体进入胎儿血液中，天然抗体进入胎儿血液中，天然抗体进入胎儿血液中，天然抗体进入胎儿血液中，并与胎儿红细胞膜上的并与胎儿红细胞膜上的并与胎儿红细胞膜上的并与胎儿红细胞膜上的A A抗原或抗原或抗原或抗原或B B抗原发生反应而引起溶抗原发生反应而引起溶抗原发生反应而引起溶抗原发生反应而引起溶血。血。血。血。第18页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics（2 2）RhRh
15、新生儿溶血症新生儿溶血症 RhRh新新生生儿儿溶溶血血症症多多发发生生于于母母亲亲为为RhRh-，父父为为RhRh+，当当RhRh-的的孕孕妇妇妊妊娠娠一一个个RhRh+胎胎儿儿时时，由由于于胎胎盘盘渗渗漏漏(在在妊妊娠娠7 79 9月月时时，约约10 10%20%20%胎胎儿儿血血液液进进入入母母体体循循环环,其其数数量量约约0.10.130ml)30ml)或或分分娩娩时时婴婴儿儿红红细细胞胞进进入入母母体体,使使D D抗抗原原剌剌激激母母体体产产生抗生抗D D抗体。抗体。第19页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics类型类型父母子血型父
16、母子血型时间时间症状症状种族种族ABO父父 非非O型型母母 多为多为O型型 子子 A型或型或B型型第一胎即可出现第一胎即可出现症状症状较轻，多出现轻较轻，多出现轻微贫血和黄疸微贫血和黄疸汉族汉族Rh父父 Rh（+）母母 Rh（-）子子 Rh（+）第一胎正常第一胎正常第二胎出现症状第二胎出现症状较重，随分娩次较重，随分娩次数增加症状加重，数增加症状加重，常致残或致死常致残或致死白种白种人人两种新生儿溶血症比较两种新生儿溶血症比较第20页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 第二节第二节 白细胞抗原遗传白细胞抗原遗传第21页，讲稿共73张，创
17、作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics此此区域结构具有以下特点区域结构具有以下特点：1.1.是是免免疫疫功功能能相相关关基基因因最最集集中中、最最多多的的一一个个区区域域，128128个基因中个基因中39.8%39.8%基因产物均具有免疫功能；基因产物均具有免疫功能；2.2.是基因密度最高的一个区域，平均每是基因密度最高的一个区域，平均每16kb16kb就有一个基因；就有一个基因；3.3.是是多多态态性性最最丰丰富富的的一一个个区区域域，己己正正式式命命名名的的等等位位基基因因数数目目达达13401340个；个；4.4.是与疾病关联最为密切的一个区域。是与疾
18、病关联最为密切的一个区域。一、一、HLAHLA的遗传的遗传 HLAHLA定定位位于于6p21.316p21.31，长长3600kb3600kb。由由一一系系列列紧紧密密连连锁锁的的基基因因座座位位所所组组成成最最具具有有多多态态性性的的复复合合遗遗传传系系统统，确确认认了了224224个基因位点，个基因位点，128128个为功能性基因。个为功能性基因。第22页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics基因定位：基因定位：6p21.316p21.31分类：分类：、类类II II类基因区类基因区IIIIII类基因区类基因区I I类基因区类基因区编码
19、编码编码编码HLA-IIHLA-II类分子类分子HLA-IHLA-I类分子类分子补体成分等补体成分等第23页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics HLAHLA配型能改善移植物的存活。骨配型能改善移植物的存活。骨髓移植只有在髓移植只有在HLAHLA相同的同胞中进行。相同的同胞中进行。在肾或其它器官移植中，根据在肾或其它器官移植中，根据HLAHLA单倍型遗传的特点，应首选单倍型遗传的特点，应首选HLAHLA完完全相同的同胞，次选全相同的同胞，次选HLAHLA半相同的同半相同的同胞或亲代。胞或亲代。对于移植尸体器官应选择有尽可能对于移植尸体器官
20、应选择有尽可能多的相同抗原的供者和受者。多的相同抗原的供者和受者。二、二、HLAHLA的实践意义的实践意义1.HLA1.HLA与器官移植与器官移植第24页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics2.HLA2.HLA与疾病的关联与疾病的关联 很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现发现7070多种疾病与多种疾病与HLAHLA基因多态性相关联，其中大多数基因多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与的自身免疫性疾病与HLAIIHLAII类基因关联。类基因关联。（1 1）携带）携带HLA-DR4H
21、LA-DR4的人罹患的人罹患类风湿关节炎类风湿关节炎的风险比的风险比正常人高正常人高6 6倍。倍。（2 2）I I型糖尿病型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-HLA-DR3DR3和和-DR4-DR4基因的白人发病率是正常人的基因的白人发病率是正常人的2020倍。倍。第25页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical GeneticsHLAHLA与疾病的相关性与疾病的相关性 第26页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics类风湿性关节炎导致关节变形类风湿性关节炎导致关节变形系统性红
22、斑狼疮系统性红斑狼疮约约4040面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑第27页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 由于由于HLA的多态性，它不仅可排除亲子关系，而且的多态性，它不仅可排除亲子关系，而且可以用于肯定亲子关系。可以用于肯定亲子关系。目前目前HLA已成为鉴定亲子关系的法律依据之一，已成为鉴定亲子关系的法律依据之一，已在法医上广泛应用。已在法医上广泛应用。3.HLA与亲子鉴定和个体识别与亲子鉴定和个体识别 如如HLA-A1在白种人中为在白种人中为33%，中国人中未发现。，中国人中未发现。如有人利用如有人利用HLA检
23、测证明在河南开封仍保留部分犹太人检测证明在河南开封仍保留部分犹太人后裔，证实了史料的记载。后裔，证实了史料的记载。4.HLA与人类学与人类学第28页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 抗体抗体(antibody)(antibody)即免疫球蛋白即免疫球蛋白(Ig)(Ig)分子由分子由4 4条多肽链条多肽链构成，两条相同的轻链构成，两条相同的轻链(L)(L)和两条相同的重链和两条相同的重链(H)(H)。根据。根据抗原决定簇的差异，抗原决定簇的差异，L L链分链分链和链和链两种，链两种，H H链分为链分为、和和 五类。五类。第三节第三节 抗
24、体的遗传抗体的遗传根据根据根据根据Ig IgIg Ig重链抗原性的差异重链抗原性的差异重链抗原性的差异重链抗原性的差异分五类：分五类：分五类：分五类：-IgG-IgG -IgM -IgM -IgM -IgM -IgA -IgA -IgA -IgA -IgD -IgD -IgD -IgD -IgE -IgE -IgE -IgE一、抗体的基本结构一、抗体的基本结构第29页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics利根川进获利根川进获19871987年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖 人体中的人体中的2 2万万3 3万个基因怎么能产生至少多达数百万个基因怎
25、么能产生至少多达数百万种的不同的抗体呢？万种的不同的抗体呢？1976 1976年，利根川进年，利根川进(日日)提出提出了一项创造性的研究报告，即了一项创造性的研究报告，即抗体多样性的产生主要是基于抗体多样性的产生主要是基于细胞分裂时编码免疫球蛋白的细胞分裂时编码免疫球蛋白的基因的体细胞突变和体细胞基因基因的体细胞突变和体细胞基因重排重排。由于他发现产生多样性抗体。由于他发现产生多样性抗体的遗传原理，而获得的遗传原理，而获得19871987年诺贝尔年诺贝尔医学奖。医学奖。第30页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics二、二、Ig Ig基因的结
26、构及其多样性的发生基因的结构及其多样性的发生Ig Ig基因主要包括基因主要包括:L:L、V V、D D、J J、C C五类基因片段五类基因片段lL L（leaderleader）：）：信号肽信号肽lV V（variablevariable）：）：可变区可变区lD D（diversitydiversity）：）：多变区多变区lJ J（joiningjoining）：）：连接区连接区lC C（constentconstent）：）：恒定区恒定区第31页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics编码的肽链编码的肽链基因符号基因符号基因定位和基因库基因
27、定位和基因库染色体染色体基因结构基因结构轻链轻链链链IGKIGK2p112p11L-V-J-C L-V-J-C 四个基因节段组成四个基因节段组成链链IGLIGL22q1122q11L-V-J-C L-V-J-C 四个基因节段组成四个基因节段组成重链：重链：H H 链链IGHIGH14q3214q32L-V-D-J-C L-V-D-J-C 五个基因节段组成五个基因节段组成免疫球蛋白基因定位免疫球蛋白基因定位第32页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 抗体多样性的发生原因抗体多样性的发生原因 现以现以链基因为例链基因为例，它约有，它约有15
28、0个个V基因节段基因节段，V区区(variable region,V)。每个。每个V段上游都有一个段上游都有一个L基因节段基因节段，可为轻链可为轻链N端的引导肽段端的引导肽段(leader peptide)编码。在各个编码。在各个L和和V节段之间都有间隔顺序隔开。在节段之间都有间隔顺序隔开。在V区的下游有区的下游有5个个不同的不同的J基因节段基因节段，J的含意是连接的含意是连接(joining)。在。在J基因的基因的下游有一个下游有一个C基因节段基因节段。（一）轻链基因的重排（一）轻链基因的重排第33页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics
29、150个个V基因节段基因节段5个不同的个不同的J基因节段基因节段V/J重排接头约有重排接头约有10种可能种可能可产生可产生7500种种(150510)轻链活性轻链活性基因基因第34页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics（二）重链基因的重排（二）重链基因的重排 在在B细细胞胞分分化化为为浆浆细细胞胞的的过过程程中中要要发发生生V/D/J重重排排，这这样样V、D、J的的不不同同组组合合，加加上上V/D、D/J接接头头处处各各估估计计有有10种种灵灵活活性性，可可产产生生2.4106种种(80 5061010)重重链链活活性性基基因因。这这样样
30、，轻轻链链和和重重链链结结合合起起来来，可可产产生生180亿亿(1.81010)种种不不同同的的免免疫疫球球蛋蛋白白分分子子。再再加加上上体体细细胞胞突突变变，抗抗体体的的多多样样性性还还可可以以增增加加。这这样样解解释释了了为为什什么么基基因因组组中中的的34万个基因可以产生种类繁多的抗体的问题。万个基因可以产生种类繁多的抗体的问题。Ig重链基因定位于重链基因定位于14q32，在胚胎细胞中分隔为，在胚胎细胞中分隔为L、V、D、J、C五类基因节段。估计约有五类基因节段。估计约有80种种V基因节段，基因节段，50种种D基因节段基因节段(diversity,D的含义是多样性的含义是多样性)，6种种
31、J基因节基因节段，段，10种种C基因节段。基因节段。第35页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics体细胞水平体细胞水平V-D-JV-D-J重重组，可产生组，可产生2.4102.4106 6种种(80(80 5061010)5061010)重链重链活性基因活性基因240240万种重万种重链链80种种V基因节段；基因节段；50种种D基因节段；基因节段；6种种J基因节段；基因节段；10种种C基因节段；基因节段；V/D、D/J接头处各估接头处各估计有计有10种灵活性。种灵活性。这样，轻链和重链结合起来，这样，轻链和重链结合起来，可产生可产生180亿
32、亿(1.81010)种不同的免疫种不同的免疫球蛋白分子。球蛋白分子。第36页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics三、抗体多样性及其产生机制三、抗体多样性及其产生机制 1.多个胚系基因片段的随机组合多个胚系基因片段的随机组合 2.VDJ连接的多样性连接的多样性 3.体细胞突变体细胞突变 4.N区的插入区的插入 5.轻链重链随机配对又增加了轻链重链随机配对又增加了Ig的多样性。的多样性。综合起来可产生：几百亿种免疫球蛋白分子综合起来可产生：几百亿种免疫球蛋白分子第37页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical
33、 Genetics小结小结1.ABO1.ABO血型系统和血型系统和RhRh血型系统的组成，新生儿溶血型系统的组成，新生儿溶血症发病的机理；血症发病的机理；2.HLA2.HLA的结构和组成；的结构和组成；HLAHLA的遗传特点；的遗传特点；3.3.免疫球蛋白的结构，免疫球蛋白基因多样性的发免疫球蛋白的结构，免疫球蛋白基因多样性的发生机制；生机制；第38页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics肿瘤遗传学肿瘤遗传学（cancer genetics）一、肿瘤的遗传基础一、肿瘤的遗传基础二、癌基因与抑癌基因二、癌基因与抑癌基因三、肿瘤发生的遗传机制三
34、、肿瘤发生的遗传机制本章内容本章内容第39页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics1.1.掌握：掌握：肿瘤发生的遗传机理。肿瘤发生的遗传机理。2.2.熟悉熟悉：肿瘤的遗传基础。：肿瘤的遗传基础。3.3.了解了解：肿瘤发生的一般机制。：肿瘤发生的一般机制。学习目标学习目标第40页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 肿肿瘤瘤泛泛指指由由一一群群生生长长失失去去正正常常调调控控的的细细胞形成的新生物胞形成的新生物(neoplasm)。分分为为良良性性肿肿瘤瘤(benign tumor)和和
35、恶恶性性肿肿瘤瘤(malignant tumor)，上上皮皮来来源源的的恶恶性性肿肿瘤瘤又又称称为为癌癌症症（cancer），间间叶叶组组织织来来源源的的称称为为肉肉瘤瘤（sarcoma）。肿肿瘤瘤细细胞胞是是一一个个累累积积了了不不同同基基因因突突变变的的体体细细胞胞，这这些些突突变变共共同同导导致致了了细细胞胞增增殖殖的的失失控控，结果形成大量细胞的集合体结果形成大量细胞的集合体肿瘤肿瘤。第41页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics类型类型来源来源比例比例癌癌上皮细胞上皮细胞 85%肉瘤肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细胞结缔组织、骨或肌
36、肉组织的细胞 2%淋巴瘤淋巴瘤免免疫疫系系统统特特别别是是脾脾及及淋淋巴巴结结的的白白细细胞胞 5%白血病白血病 骨髓造血细胞骨髓造血细胞 3%目目前前已已发发现现的的恶恶性性肿肿瘤瘤几几乎乎涉涉及及了了所所有有类类型型的的细胞、组织及器官系统。细胞、组织及器官系统。第42页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics一、单基因遗传的肿瘤一、单基因遗传的肿瘤 单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但符合孟德单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但符合孟德尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征在临床上并尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征在临床上并不多见。不多见。1.癌
37、家族癌家族(cancer family)2.遗传性肿瘤遗传性肿瘤(hereditary tumors)3.遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征第一节第一节 肿瘤的遗传基础肿瘤的遗传基础第43页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 癌家族癌家族(cancer family)是指一个家族有较多成员发是指一个家族有较多成员发生一种或几种解剖部位相同的肿瘤，发病年龄较早，生一种或几种解剖部位相同的肿瘤，发病年龄较早，肿瘤按常染色体显性方式遗传，恶性肿瘤肿瘤按常染色体显性方式遗传，恶性肿瘤(如腺癌如腺癌)发病发病率高率高(约约20%)。Lynch等，经
38、过从等，经过从1895年到年到1976年先后长达年先后长达70多年的多年的调查随访，在调查随访，在842名后代中有名后代中有95人患腺癌。人患腺癌。(一一)癌家族癌家族第44页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 遗传性肿瘤遗传性肿瘤(hereditary tumors)是指符合孟德尔遗是指符合孟德尔遗传方式的一类肿瘤，肿瘤是基因突变的唯一表现，传方式的一类肿瘤，肿瘤是基因突变的唯一表现，一般按一般按AD方式遗传。与同一肿瘤的散发型相比，发方式遗传。与同一肿瘤的散发型相比，发病年龄较早，并常为双侧性或多发性。如：病年龄较早，并常为双侧性或
39、多发性。如：视网膜母视网膜母细胞瘤细胞瘤(retinoblastoma,Rb)是儿童期最常见的恶性肿瘤是儿童期最常见的恶性肿瘤之一。之一。患儿最初瞳孔呈黄白色患儿最初瞳孔呈黄白色(黑朦猫眼黑朦猫眼)，视力消失，发展可引起青光眼、眼球突出视力消失，发展可引起青光眼、眼球突出；肿瘤可蔓延至脑或随血液转移而致死。；肿瘤可蔓延至脑或随血液转移而致死。遗传型者占遗传型者占40%，双侧性者均为，双侧性者均为AD遗传；单侧性者多为非遗传性。遗传；单侧性者多为非遗传性。(二二)遗传性肿瘤遗传性肿瘤第45页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 视网膜母细胞
40、瘤的基因定位于视网膜母细胞瘤的基因定位于13q14，它属于一种肿，它属于一种肿瘤抑制基因或抗癌基因。除视网膜母细胞瘤外，瘤抑制基因或抗癌基因。除视网膜母细胞瘤外，较为较为常见的遗传性肿瘤还有肾母细胞瘤常见的遗传性肿瘤还有肾母细胞瘤(基因定位于基因定位于11p13)、神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤等。、神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤等。第46页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics 有有一一些些癌癌前前疾疾病病也也以以显显性性方方式式遗遗传传，有有转转为为恶恶性性肿肿瘤瘤的的倾倾向向，并并往往往往伴伴有有其其它它一一些些病病变变和和症症状状，称称为为遗遗
41、传传性性肿肿瘤综合征瘤综合征(genetic cancer syndrome)(genetic cancer syndrome)。它它不不同同于于遗遗传传性性肿肿瘤瘤之之处处在在于于肿肿瘤瘤只只是是综综合合征征的的一一部部分分，如家族性结肠息肉如家族性结肠息肉(familial polyposis coli,FPC)(familial polyposis coli,FPC)。(三三)遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征 家家族族性性结结肠肠息息肉肉(familial(familial polyposis polyposis coli,FPC)coli,FPC)是是一一种种ADAD遗遗传传病病。息息
42、肉肉出出现现于于儿儿童童或或青青少少年年时时期期并并引引起起腹腹泻泻和和直直肠肠出出血血。50%50%病病例例3030岁岁以以后后就就发发展展为为癌癌，如如不不治治疗疗，几几乎乎最最终终100%100%发发生生癌癌变变，死死亡亡年年龄龄平平均为均为4040岁。岁。第47页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics二、多基因遗传的肿瘤二、多基因遗传的肿瘤 属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，如，如乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈
43、癌、食管癌、肝癌和鼻咽癌等患者一级亲属发生同一种颈癌、食管癌、肝癌和鼻咽癌等患者一级亲属发生同一种癌者比一般人群高癌者比一般人群高3倍以上，出现明显的家族聚集现象，倍以上，出现明显的家族聚集现象，说明这些都是由多基因控制的肿瘤。（王立东等，易说明这些都是由多基因控制的肿瘤。（王立东等，易感基因，感基因，GWAS）许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌(familial carcinoma)是指在一个家族内多个成员患同一类型是指在一个家族内多个成员患同一类型的癌。如结肠癌病人的癌。如结肠癌病人12%15%有家族史。有家族史。第48页，讲稿共73张，创作于
44、星期一Medical GeneticsMedical Genetics第49页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics三、染色体畸变与肿瘤三、染色体畸变与肿瘤 1941年，年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。主要原因。大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常。大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常。异常类型表现出异常类型表现出“无规律性无规律性”。标记染色体标记染色体肿瘤细
45、胞中形成的特殊结构染色体。如能肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。如能稳定遗传，则形成了稳定遗传，则形成了特异性标记染色体特异性标记染色体。第50页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical GeneticsPh染色体染色体 95%慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在细胞中存在Ph染色染色体体(费城染色体费城染色体)。为。为9号染色体与号染色体与22号染色体易位后重号染色体易位后重组的组的22号染色体。号染色体。Ph染色体染色体第51页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Geneticst(9;22)(9q
46、ter 9q34:22q11 22pter)Ph Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。记染色体。易位形式：易位形式：第52页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics其他特异性标记染色体其他特异性标记染色体:Burkett淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)脑膜瘤脑膜瘤22q-;-22视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤13q14-Wilms瘤瘤del(11p1314
47、)甲状腺瘤甲状腺瘤inv(10)(q11q21)大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有；某种染色大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有；某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。体异常可出现在不同肿瘤中。大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。第53页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics第二节第二节 癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因 在在机机体体中中存存在在着着与与肿肿瘤瘤发发生生密密切切相相关关的的两两类类基基因因，一类为一类为原癌基因原癌基因，另一类称为，另一类称为肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因。原原癌癌基基因因(o
48、ncogene)如如异异常常可可增增强强细细胞胞的的生生长长，肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因如异常则会解除对正常细胞的生长抑制。如异常则会解除对正常细胞的生长抑制。原原癌癌基基因因的的激激活活和和肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因的的失失活活在在肿肿瘤瘤形形成成中都具有普遍的作用。中都具有普遍的作用。原原癌癌基基因因大大多多是是编编码码调调控控细细胞胞生生长长的的蛋蛋白白质质，其其通通过过异异常常激激活活转转变变为为癌癌基基因因并并出出现现功功能能改改变变，诱诱导导易易感感细细胞胞形形成肿瘤。成肿瘤。第54页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics原原癌癌基
49、基因因大大多多是是编编码码调调控控细细胞胞生生长长的的蛋蛋白白质质（生生长长因因子子，生生长长因因子子受受体体，信信号号转转导导分分子子，转转录录因因子子，细胞凋亡调节因子）。细胞凋亡调节因子）。1.原癌基因及其功能原癌基因及其功能分类分类 原癌基因原癌基因染色体染色体肿瘤类型肿瘤类型蛋白功能蛋白功能生生长长因因子子PDGFB22q12.3-q13.1胶质瘤胶质瘤/纤维肉瘤纤维肉瘤血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子B链链FGF311q13乳腺癌乳腺癌成纤维细胞生长因子家族成员成纤维细胞生长因子家族成员KS311q13.3Kaposi癌癌成纤维细胞生长因子家族成员成纤维细胞生长因子家族成员FG
50、F411q13胃癌胃癌成纤维细胞生长因子家族成员成纤维细胞生长因子家族成员一、癌基因一、癌基因第55页，讲稿共73张，创作于星期一Medical GeneticsMedical Genetics癌基因癌基因肿瘤肿瘤密码子密码子氨基酸氨基酸HRAS1膀胱癌膀胱癌12(GGCGTC)GlyVal乳腺癌乳腺癌12(GGCGAC)GlyAsp肺癌肺癌61(CAGCTG)GlnLeuKRAS2肺癌肺癌12(GGTTGT)GlyCys结肠癌结肠癌12(GGTGTT)GlyValNRAS急性髓细胞性白血病急性髓细胞性白血病12(GGCGAC)GlyAsp神经母细胞瘤神经母细胞瘤61(CAGAAG)GlnLy