2型糖尿病治疗的常用药物 .ppt

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1、2 2型糖尿病治疗中常用的不同药物型糖尿病治疗中常用的不同药物青岛内分泌糖尿病医院青岛内分泌糖尿病医院仲威振仲威振过去常用降糖药物简要回顾过去常用降糖药物简要回顾 磺酰脲类磺酰脲类 磺磺酰酰脲脲类类药药物物作作用用于于胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上磺磺酰酰脲脲受受体体而促进胰岛素释放而促进胰岛素释放.第第一一代代 甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲，氯氯磺磺丙丙脲脲 ，醋醋磺磺己己脲脲，妥拉磺酰脲妥拉磺酰脲 其作用弱，维持时间短。其作用弱，维持时间短。第第二二代代 格格列列本本脲脲(优优降降糖糖)，格格列列吡吡嗪嗪(美美吡吡达达)，格格列列齐齐特特(达达美美康康.其其作作用用较较第第一一代代强强，降降糖糖作作用用

2、维维持持时时间间达达24h24h。但但这这种种长长时时间间的的降降糖糖作作用用极极有有可可能能导导致低血糖。致低血糖。第三代第三代 格列美脲、格列喹酮格列美脲、格列喹酮 克克服服了了前前两两代代的的缺缺点点，其其作作用用强强，起起效效快快，作作用用维维持持时时间间较较第二代药物短第二代药物短(8(810h)10h)，导致低血糖的可能性减小。，导致低血糖的可能性减小。格格列列美美脲脲（1995年年在在瑞瑞典典首首先先上上市市）的的降降糖糖作作用用比比甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲强强400400倍倍，较较格格列列本本脲脲强强2 2倍倍，且且无无抗抗利利尿尿作作用用，每每日日服服用用1 1次次即即可可控控制

3、制2424小小时时血血糖糖，与与此此同同时时可可降降低低空空腹腹胰胰岛岛素素水平，且低血糖的发生率很低。水平，且低血糖的发生率很低。格格列列美美脲脲还还有有胰胰外外作作用用，通通过过脂脂肪肪和和骨骨骼骼肌肌细细胞胞的的葡葡萄萄糖运载体糖运载体4 4的转位作用，提高外周组织对胰岛轰的敏感性。的转位作用，提高外周组织对胰岛轰的敏感性。格格列列美美脲脲的的最最大大特特点点在在于于其其特特异异性性地地作作用用于于胰胰岛岛细细胞胞K K+-ATPATP通道而几乎不与心血管系统的通道而几乎不与心血管系统的K K+-ATP-ATP通道作用。通道作用。药理作用药理作用 降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖降低正常

4、人血糖和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留胰腺至少保留3030正常功能正常功能 严严重重的的糖糖尿尿病病患患者者和和完完全全切切除除胰胰腺腺的的糖糖尿尿病病人人，或或胰胰岛岛素素分分泌泌能能力力严严重重衰衰竭竭的的糖糖尿尿病人无效病人无效，作用机制作用机制 直接刺激胰岛直接刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 机机制制：与与胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上特特异异性性受受体体结结合合（140KD亚亚单单位位结结构构格格列列美美脲脲与与65KD亚亚单单位位结结合合），抑抑制制ATPATP敏敏感感的的K K+通通道道，开开放放电电压压依依赖赖性性CaCa2+2+通通道道，胞胞内内CaCa2+2+浓浓度度增增加

5、加，胰岛素释放。胰岛素释放。长期应用长期应用 增增加加胰胰岛岛素素受受体体的的数数量量/受受体体的的结结合合力力。从从而而增增加加了了周围组织对胰岛素的敏感性和胰岛素的作用。周围组织对胰岛素的敏感性和胰岛素的作用。降低血清高血糖素的水平降低血清高血糖素的水平 双胍类双胍类 甲福明甲福明(甲双胍甲双胍)、苯乙双胍、苯乙双胍(苯乙福明苯乙福明)。药理作用及机制药理作用及机制 对糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用。对糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用。机制：机制：增加外周组织对葡萄糖的摄取增加外周组织对葡萄糖的摄取 抑制肝糖原异生抑制肝糖原异生 抑制胃肠道吸收葡萄糖抑制胃肠道吸收葡萄糖 增加

6、胰岛素与受体的结合能力增加胰岛素与受体的结合能力 降低血浆高血糖素水平降低血浆高血糖素水平 糖尿病的其他用药糖尿病的其他用药 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖(拜糖平拜糖平)放线菌培养液分离而得的复杂低聚糖。放线菌培养液分离而得的复杂低聚糖。药理作用药理作用 降低空腹血糖和减轻尿糖降低空腹血糖和减轻尿糖 降低甘油三酯和减轻体重降低甘油三酯和减轻体重 使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平 改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低，改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低，减少低血糖反应的发生率减少低血糖反应的发生率 预防预防DM合并症的发生

7、和发展合并症的发生和发展 作作用用机机制制：可可逆逆性性地地抑抑制制小小肠肠粘粘膜膜的的-葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶活活性性，降降低低消消化化复复杂杂多多糖糖和和蔗蔗糖糖速速度度，延延缓缓葡葡萄萄糖糖吸吸收，可降低餐后血糖升高；收，可降低餐后血糖升高；应用应用 可可单单用用或或与与其其他他降降血血糖糖药药合合用用治治疗疗糖糖尿尿病病（型型单单用无效）用无效）尤适用于肥胖型糖尿病患者尤适用于肥胖型糖尿病患者 尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 不良反应不良反应 体内几乎不吸收耐受性好、安全性高体内几乎不吸收耐受性好、安全性高 胃肠胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发生率低。胃肠

8、胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发生率低。醛糖还原酶抑制药醛糖还原酶抑制药 托托瑞瑞司司他他(to1restate)(to1restate)糖糖尿尿病病发发病病中中，葡葡萄萄糖糖经经醛醛糖糖还还原原酶酶催催化化转转变变为为山山梨梨醇醇过过程程加加速速，使使红红细细胞胞、晶晶体体、外外周周神神经经和和肾肾等等组组织织中中山山梨梨醇醇含含量量增增加加，是是糖糖尿尿病病并并发发症症发发病病机机制制的的主主要要环环节节，本本药药主主要要用用于于治治疗疗糖糖尿尿病病并并发发的的外外周周神神经经性性疾疾病病、不不良良反反应应较较轻轻，常常见见有有头头晕晕、关关节节痛痛、腹腹痛痛、腹腹泻泻等等，肝肝肾肾功功能能

9、不不全全、孕孕妇、授乳期妇女及休克者不用。妇、授乳期妇女及休克者不用。胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂：噻噻唑唑烷烷二二酮酮(thiazalidinedione)(thiazalidinedione)类类：如如曲曲格格列列酮酮(96(96年年FDAFDA批准在美上市，批准在美上市，20002000年停止使用年停止使用)，罗格列酮，比格列酮。，罗格列酮，比格列酮。药理作用药理作用 增加脂肪及肌肉组织对葡萄糖的摄取和氧化；增加脂肪及肌肉组织对葡萄糖的摄取和氧化；增加糖原和脂质合成；增加糖原和脂质合成；减少肝糖原输出及糖原分解；减少肝糖原输出及糖原分解；增强对肝组织、脂肪组织和肌肉组织对胰岛素的敏感性；增

10、强对肝组织、脂肪组织和肌肉组织对胰岛素的敏感性；保保护护细细胞胞及及改改善善胰胰岛岛素素应应答答的的作作用用，改改善善胰胰岛岛素素抵抵抗抗状状态；态；纠正糖、脂代谢紊乱纠正糖、脂代谢紊乱 降低糖化血红蛋白降低糖化血红蛋白(HbAIc)水平水平 不不刺刺激激胰胰岛岛素素分分泌泌，但但作作用用依依赖赖于于胰胰岛岛素素，若若胰胰岛岛素素严严重重缺缺乏乏则则不不能能奏奏效效。最最突突出出的的特特点点是是能能改改善善细细胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。可使餐后胰岛素、可使餐后胰岛素、C肽和胰岛素原下降。肽和胰岛素原下降。机机制制：直直接接与与过过氧

11、氧化化物物酶酶增增殖殖体体受受体体(peroxisome proliferator activated receptor-,PPAR)结结合合并并激激活活而而产产生生作作用用。PPAR存存在在于于肝肝脏脏、脂脂肪肪组组织织和和骨骨骼骼肌肌中中，该该药药能能增增加加末末梢梢组组织织对对糖糖的的摄摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。主主要要应应用用于于对对胰胰岛岛素素抵抵抗抗的的型型糖糖尿尿病病患患者者。可可单单用用或或与与胰胰岛岛素素、双双胍胍类类或或优优降降糖糖协同使用。单用效果也很理想。协同使用。单用效果也很理想。还可改善血脂代谢，使甘油三酪

12、还可改善血脂代谢，使甘油三酪(TG)明显明显降低和高密度脂蛋白降低和高密度脂蛋白(HDL)明显升高，延明显升高，延缓缓DM合并症的进程。合并症的进程。胰岛素分类 超短效胰岛素类似物：超短效胰岛素类似物：门冬胰岛素（诺和锐门冬胰岛素（诺和锐）赖脯胰岛素（优泌乐）赖脯胰岛素（优泌乐）短效胰岛素（可溶性人胰岛素）诺和灵诺和灵 R 优泌林优泌林R 甘舒霖甘舒霖R预填充胰岛素胰岛素分类 中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素，NPH：诺和灵诺和灵 N长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液鱼精蛋白锌悬浊液:PZI长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物:诺和平（地特胰岛素）诺和平（地特胰岛素）来得时来得时 （甘精胰岛

13、素）（甘精胰岛素）胰岛素作用时间对比表药名药名药名药名来源来源来源来源 作用作用作用作用类型类型类型类型作用开始作用开始作用开始作用开始（h h）高峰作高峰作高峰作高峰作用用用用（h h）药效持续药效持续药效持续药效持续（h h）普通胰岛素普通胰岛素动物动物短效短效0.5-10.5-12-42-45-75-7诺和灵诺和灵R R基因合成基因合成短效短效1-21-21-31-38 8优泌灵优泌灵R R基因合成基因合成短效短效1-21-21-31-38 8结晶锌胰岛素结晶锌胰岛素动物动物短效短效0.5-10.5-12-42-45-75-7慢胰岛素慢胰岛素动物动物中效中效1-41-46-126-122

14、4-4824-48中性鱼精蛋白胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素动物动物中效中效1-21-26-126-1224-4824-48诺和灵诺和灵N N基因合成基因合成中效中效1-21-24-124-122424优泌灵优泌灵N N基因合成基因合成中效中效1-21-24-124-122424特慢锌胰素特慢锌胰素动物动物长效长效4-84-818-2418-243636+鱼精蛋白锌胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素动物动物长效长效4-84-812-2412-243636+30R30R诺和灵诺和灵基因合成基因合成预混预混1-21-22-82-8242430R30R优泌灵优泌灵基因合成基因合成预混预混1-21-22-82-8242

15、4新型糖尿病治疗药物新型糖尿病治疗药物静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间时间(min)C肽肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间(min)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖*Mean SE;N=6;*p.05;01-02=glucose infusion time.Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的

16、效应比较肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.肠促胰岛素：GLP-1 及 GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺 细胞和

17、细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940;Thorens B.Diabetes Metab.1995;21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;Nyberg J,et al.J Neurosci.2005;25:1816-

18、1825.2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱020406080胰岛素胰岛素(mU/L)0306090120 150 180时间时间(min)*0204060800306090120 150 180时间时间(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常2型糖尿病患者型糖尿病患者 GIP(pg/mL)时间时间(min)05001000150020002500601201800

19、2时间时间(min)0100015002000250060120180正常人正常人010201口服葡萄糖口服葡萄糖静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。葡萄糖输注时间。Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.GIP(pg/mL)*2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间时间(min)进餐进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病Mean SE;N=54;*T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。Toft-Nielsen

20、 M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病中GLP-1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者型糖尿病患者030 60 90 120 150180 210025050075010001250150017502000时间时间(min)030 60 90 120 150180 210025050075010001250150017502000时间时间(min)正常人正常人低剂量低剂量 GIP 或或 GLP-1(7-36酰胺酰胺)高剂量高剂量 GIP 或或 GLP-1(7-36酰胺酰胺)GL

21、P-1(7-36酰胺酰胺)GIP高糖钳夹高糖钳夹Mean SE;N=18.Nauck MA,et al.J Clin Invest.1993;91:301-307.两种主要的肠促胰岛素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L 细胞细胞(回肠和结肠)K 细胞细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入减少食物摄入是 否延缓胃排空延缓胃排空是 否促进促进 细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.在2型糖

22、尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.GLP-1的作用及其机制GLP-1在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏:胰高糖素

23、水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃:帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.提高细

24、胞反应减轻细胞工作量进食促进GLP-1分泌持续输注GLP-1显著降低糖尿病患者血糖浓度血糖血糖(mmol/L)时间时间(小时小时)早餐早餐午餐午餐点心点心02468101214162424681012142216生理盐水生理盐水(糖尿病患者糖尿病患者)GLP-1(糖尿病患者糖尿病患者)对照对照(正常人正常人)N=14;GLP-1 IV infusion(1.2 pmol/min/kg).Rachman J,et al.Diabetologia.1997;40:205-211.2型糖尿病患者中停止输注GLP-1后血糖快速上升血糖血糖(mmol/L)时间时间(小时小时)02468101214162

25、424681012142216早餐早餐午餐午餐点心点心输注输注GLP-1停止停止GLP-1 输注输注GLP-1生理盐水生理盐水N=14;Only data of patients with T2DM shown.Rachman J,et al.Diabetologia.1997;40:205-211.2型糖尿病患者中持续6周皮下输注GLP-1降低HbA1c平均血浆葡萄糖浓度平均血浆葡萄糖浓度(mmol/L)时间时间(hour)25201510500123456788小时血糖谱小时血糖谱Mean SE;N=20;仅显示了用仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；治疗的患者的数据；*p=.003.Z

26、ander M,et al.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均平均 HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第第 0 周周第第 6 周周第第0周周第第6周周-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖Mean SEM;N=10;*安慰剂与安慰剂与GLP-1组相比组相比p.0001;注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。Nauck MA,et al.Diabetes Care.1998;21:1925-1931.-10123456*血糖血糖(

27、mmol/L)胰岛素胰岛素(pmol/L)IV GLP-1 或安慰剂或安慰剂IV GLP-1或安慰剂或安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂时间时间(小时小时)时间时间(小时小时)GLP-1对胰腺的影响GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的胰高糖素胰高糖素(pmol/L)300 200 100 0 胰岛素胰岛素(pmol/L)时间时间(min)-30 060120180240*葡萄糖葡萄糖(mg/dL)270180900-30 060120180240*时间时间(min)-30 06012018024020100时间时间(min)*安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-

28、1安慰剂安慰剂GLP-1N=10;Mean SEM;*p.05.Nauck MA,et al.Diabetologia.1993;36:741-744.GLP-1受体受体胰岛素颗粒胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺胰腺细胞细胞ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.葡萄糖转运葡萄糖转

29、运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道GLP-1受受体体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放胰腺胰腺细胞细胞胰岛素释放胰岛素释放葡萄糖葡萄糖Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.GLP-1受受体体胰岛素颗粒胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的胰腺胰腺细胞细胞ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖

30、性电压依赖性Ca2+通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.*磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外)1501005010007505002500*磺脲类磺脲类GLP-1Mean SEM;数据用与数据用与5 mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示；表示；*药物与对照相比药物与对照相比p.05;G

31、LP-1与磺脲类药物相比与磺脲类药物相比p.05。Hargrove DM,et al.Metabolism.1996;45:404-409.安慰剂安慰剂刺激刺激%刺激刺激%胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应5 mmol/L 葡萄糖葡萄糖胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应15 mmol/L葡萄糖葡萄糖0GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应胰岛素胰岛素pmol/L1800750时间时间(min)时间时间(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注葡萄

32、糖静脉推注没有糖尿病的受试者没有糖尿病的受试者糖尿病患者糖尿病患者*盐水对照盐水对照GLP-1-短时间用药短时间用药GLP-1-长期间用药长期间用药Mean SE;N=18;长时间输注长时间输注p.05;短时间输注短时间输注p=.33;*注意胰岛素数据的单位刻度不同。注意胰岛素数据的单位刻度不同。Quddusi S,et al.Diabetes Care.2003;26:791-798.Reprinted with permission from The American Diabetes Association.6周连续输注GLP-1可改善 细胞功能GLP-1组组生理盐水组生理盐水组C-肽肽

33、(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛组中，胰岛素敏感性升高素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者型糖尿病患者第第0周周第第6周周Mean SE;N=19;变化值的组间差别变化值的组间差别 p=.02.Zander M,et al.Lancet.2002;359:824-830.大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 细胞新生未经处理的糖尿病大鼠未经处理的糖尿病大鼠 用用GLP-1治疗的糖尿病大鼠治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化天龄大鼠的胰岛素免疫组化Tourrel C,et al.Diabetes.2002;51:1443-

34、1452.对照对照GLP-1第第1天天第第3天天第第5天天GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天,45%的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15%的胰岛失去3维结构(与对照相比p.01)Farilla L,et al.Endocrinology.2003;144:5149-5158.对照对照 体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡细胞内细胞内 bcl-2 水平水平 和第一天测定的值相比的和第一天测定的值相比的与对照组相比，与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入培养的人胰岛细胞中加入 GLP-1后，

35、抗凋亡分子后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调的表达明显上调(*与对照组相比与对照组相比p.01)Farilla L,et al.Endocrinology.2003;144:5149-5158.53时间时间(天天)GLP-10501001502001*GLP-1细胞内细胞内 Caspase-3 水平水平和第一天测定的值相比的和第一天测定的值相比的培养的人胰岛细胞中加入培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后，促进凋亡的后，促进凋亡的 细胞凋亡蛋白酶细胞凋亡蛋白酶-3的表达明显下调的表达明显下调(*与对照组相比与对照组相比p.001)Farilla L,et al.Endocrinology.20

36、03;144:5149-5158.35时间时间(天天)GLP-1050010001*体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡对照对照 葡萄糖依赖的胰岛素分泌葡萄糖依赖的胰岛素分泌GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应第第1天天第第3天天第第5天天p0.05p0.01p0.05NSNSNS时间时间(min)0102060010206001020600102060012345010206001234501020600123450123450123450123456 mM葡萄糖葡萄糖15 mM葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素U/mL/g蛋白质蛋白质胰岛素胰岛素U/mL/g蛋白质蛋白质对照对照GLP-1Mean

37、SD.Farilla L,et al.Endocrinology.2003;144:5149-5158.Copyright 2003,The Endocrine Society.GLP-1对胰腺外的作用2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空时间时间(min)进食流质进食流质皮下注射皮下注射 GLP-1胃容量胃容量(mL)*0100200300400500-300601201802403090150210安慰剂安慰剂GLP-1Mean SEM;N=7;*p.0001.Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553.平均视觉模拟评分（平均视觉模拟评分（m

38、m）对时间（小时）作）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积图的的平均曲线下面积持续6周输注 GLP-1增加饱胀感减少摄食时间时间(周周)0100200300400500016*饱胀感饱胀感饱饱胀胀感感饱感饱感摄食期望摄食期望饥饿感饥饿感Mean SE;N=10;仅显示了用仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据。治疗的患者的数据。*第第0周与第周与第6周相比周相比 p.05；第第0周与第周与第1周相比周相比p.05。Zander M,et al.Lancet.2002;359:824-830.在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏的作用Mean SEM.患者有纽约心脏协会患者有纽约心脏协会 III

39、级或级或IV级充血性心衰。对照组级充血性心衰。对照组N=9(5例患者有糖尿病例患者有糖尿病);GLP-1组组 N=12(8例有糖尿病例有糖尿病).LVEF=左室射血分数。左室射血分数。Sokos GG,et al.J Card Fail.2006;12:694-699.米米LVEF(%)6分钟步行距离的平均变化分钟步行距离的平均变化050100150200250300基线基线第第5周周051015202530基线基线第第5周周左室射血分数的平均变化左室射血分数的平均变化(%)p.001p.001GLP-1对照对照GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用Mean SEM;对照组对照

40、组 N=10;GLP-1组组 N=11(急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者(AMI)和和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。的患者直接血管成形术成功后。LVEF=左室射血分数。左室射血分数。IV用用GLP-1后后=72小时静脉输注小时静脉输注GLP-1后。后。包括糖尿病和非糖尿病患者包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA,et al.Circulation.2004;109:962-965.A.S.E 局部室壁运动评分局部室壁运动评分LVEF(%)局部室壁运动评分的平均变化局部室壁运动评分的平均变化0123基线基线IV用用GLP-1后后01020304050基线基线IV用用G

41、LP-1后后左室射血分数的平均变化左室射血分数的平均变化(%)p.01p.01GLP-1对照对照GLP-1在外周组织中的作用Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.Reprinted with permission from Elsevier 2007.脂肪组织脂肪组织脑脑 肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉胃胃葡萄糖摄取和储存葡萄糖摄取和储存胰岛素胰岛素敏感性敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌胰岛素生物合成胰岛素生物合成 细胞增殖细胞增殖 细胞凋亡细胞凋亡胃排空食欲神经保护心脏保护心脏功能葡萄糖生成心脏心脏GLP

42、-1肠道肠道GLP-1的药理作用和面临的问题在体内DPP-4快速降解 GLP-1限制其持续作用一次性皮下注射后时间一次性皮下注射后时间(hour)Log Mean(SE)血浆血浆GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶二肽基肽酶-4(DPP-4)降解降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人人Mean SEM;N=4-7(大鼠大鼠);p 24 小时小时97%的氨基酸与人的氨基酸与人GLP-1同源同

43、源;通过酰基化与白蛋白结合通过酰基化与白蛋白结合1616碳碳 脂肪酸脂肪酸 (棕榈酰棕榈酰)His AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly ArgGluArg7934Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:11879426利拉鲁肽对细胞有多重积极作用 分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素分第一时相胰岛素分泌泌 细胞功能细胞功能(HOMA)细

44、胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验 体外研究体外研究 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的葡萄敏感性细胞的葡萄敏感性(胰岛胰岛素分泌率素分泌率)细胞细胞Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Dia

45、betes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691出现抗体增多的患者比率利拉鲁肽1 020406080100艾塞那肽+二甲双胍243%8.6%97%的氨基酸与人GLP-1同源53%的氨基酸与人GLP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation;Data o

46、n file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092 内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体临床研究结果显示利拉鲁肽未来治疗未来治疗2 2型糖尿病的的理想药物型糖尿病的的理想药物控制血糖作用迅速、高效、持久控制血糖作用迅速、高效、持久降低体重降低体重降低收缩压降低收缩压改善改善细胞功能细胞功能DPP-4抑制剂通过调节及细胞功能降低血糖选自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物摄入胃胃肠道肠细胞胰腺净效应：血糖细胞DPP4抑制剂胰岛素释放增加

47、和延长GLP-1和GIP对细胞的作用：增加和延长GLP-1对细胞的作用:胰高血糖素分泌肠促胰素GLP-1GLP-1有助于维持人胰岛有助于维持人胰岛 细细胞的正常形态胞的正常形态对照对照GLP-1分别对新鲜分离的人胰岛进行空白对照/GLP-1处理下，结果显示GLP-1有助于胰岛细胞形态及结构维持Day 1Day 3Day 5胰腺荧光染色切片：抗胰岛素抗体(绿)；抗胰高糖素抗体(红)；细胞核（蓝色）DPP4抑制剂相较格列吡嗪能显著减低胰腺细胞功能，增加细胞功能Farilla et al.Endocrinology.2003James Mu,European Journal of Pharmacol

48、ogy 623(2009)148-154活性活性GLP-1 和和GIP释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠道肠道Endocrinology.2004;145:26532659;Lancet.2002;359:824830;Curr Diab Rep.2003;3:365372;Diabetes Metab Res Rev.2002;18:430441;Curr Med Chem.2003;10:24712483;Diabetes Care.1996;19:580586;Diabetes Care.2003;26:29292940.Curr Med Res Opin.2009;25(10):25

49、072514.DPP-4抑制剂24小时增强GLP-1数分钟内数分钟内GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶肌肉肌肉脂肪脂肪糖摄取糖摄取 肝脏肝脏糖输出糖输出 降血糖降血糖 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素 细胞细胞a a 细胞细胞胰胰岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性沙格列汀沙格列汀 24小时小时抑制抑制全球已上市DPP4抑制剂通用名/(商品名)出品公司全球批准情况中国SFDA批准时间Sitagliptin西格列汀Merck&CoFDAEMEA 2009.9Saxagliptin沙格列汀AstraZeneca/Bristol-Myers SquibbFDA EME

50、A 2011.5Vildagliptin维格列汀NovartisEMEA 2011.8Alogliptin阿格列汀Takeda PharmaceuticalsJapanapproved2014.6Linagliptin利拉列汀Boehringer Ingelheim International GmbH/LILYFDAapprovedNoDPP-4抑制剂对IGT人群干预的可行性DPP-4抑制剂作为一种新型口服降糖药，针对糖尿病发病机制具有多重作用，可同时作用于胰岛、细胞，并能够改善血管内皮功能DPP-4抑制剂通过提高糖尿病患者自身胰岛B细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，并抑制