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1、1第二章第二章 毒理学基本概念毒理学基本概念（Basic Toxicology Terminology)2第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用 n1.毒物（毒物（toxicanttoxicant、poisonpoison、toxic agenttoxic agenttoxic agenttoxic agent）：）：q是指在一定条件下，较小剂量较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物质；q或剂量虽微剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常的生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的物质。在日常接触途径和剂量下即能对机体在日常接触途径和剂量下即能对机体产
2、生损害作用的化学物产生损害作用的化学物3毒物和药物的区别毒物和药物的区别nThedosemakesthepoison。q三氧化二砷q肉毒梭状芽孢杆菌毒素毒物与非毒物之间并无绝对界毒物与非毒物之间并无绝对界限，这是一个相对的概念。限，这是一个相对的概念。4 n有机硒有机硒n硒是人体必需的微量元素。硒参与合成人体内多种含硒酶和含硒蛋白q硒：每日安全摄入量50200g.q小于50 g：导致心肌炎、克山病，免疫低下。q2001000 g导致中毒。q大于1000 g导致死亡。n单氟磷酸钠单氟磷酸钠q含氟牙膏能有效预防龋齿，q成年人长期使用氟含量超标牙膏，n轻则影响牙齿和骨骼发育，使骨骼发生氟性骨硬化n重
3、则引起恶心、呕吐、心律不齐等则有可能。q成人含氟牙膏的氟含量应为0.05%到0.15%，儿童含氟牙膏中氟含量则应控制在0.05%到0.11%之间。52.毒性（toxicity）n毒性：指毒物能引起机体损害的能力。q所引起的损害作用总称为毒作用毒作用或毒效应毒效应。q剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。q传统上，人们习惯按照毒性大小将毒物分为剧毒、高毒、低毒等。毒性的高低是相对的相对的，因为几乎所有的物质都具有毒性，只有在一定剂量和一定接触条件下，才能引起机体损伤。6影响毒性的因素：影响毒性的因素：n剂量是影响化学毒物毒性的
4、关键因素。除此之剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：外，还要考虑到：n 与机体接触数量是决定因素。与机体接触数量是决定因素。n 与机体接触的方式、途径。与机体接触的方式、途径。n 接触时间、速率和频率接触时间、速率和频率n 物质本身的化学性质和物理性质。物质本身的化学性质和物理性质。7选择性毒性选择性毒性n一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官没有毒性作用。在一定条件下，外源性化合物对机体的毒性具有一定的选择性。8甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼
5、房水和玻璃，在眼房水和玻璃体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网膜氧化磷酸化过程，使不能合成膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞发生变性，细胞发生变性,致使视致使视网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。选择性毒性的原因选择性毒性的原因n物种和细胞学的差异n不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力蓄积能力不同n不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力转化能力不同q磺胺对细菌有选择毒性q小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力q甲醇致
6、盲n不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力修复能力不同9 3.3.中毒中毒（toxicationtoxication，poisoningpoisoning）n中毒：中毒：指机体受到毒物的作用而引起功能性指机体受到毒物的作用而引起功能性或器质性的病变。或器质性的病变。n毒物毒性的大小，通过生物体所产生的损害毒物毒性的大小，通过生物体所产生的损害性质和程度而表现出来，可用动物实验或其性质和程度而表现出来，可用动物实验或其他方法检测。他方法检测。食物中毒食物中毒（food poisoning）的定义）的定义n指摄入了含有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出
7、现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。n摘自：食品卫生国家标准摘自：食品卫生国家标准食物中毒诊断标准及技术处理总食物中毒诊断标准及技术处理总则则10中毒的类型中毒的类型n根据根据病变发生发展的快慢病变发生发展的快慢，可区分为，可区分为q急性中毒（急性中毒（acute toxicity）：指短时间内一次或：指短时间内一次或多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应q亚慢性中毒亚慢性中毒:q慢性中毒（慢性中毒（chronic toxicity）指长期、甚至终生指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用11接触期限接
8、触期限急性毒性试验 24h内一次或多次染毒亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验 在6个月以上的重复染毒 12毒作用及其分类毒作用及其分类n毒作用的分类：毒作用的分类：q速发或迟发性作用速发或迟发性作用 q局部与全身作用局部与全身作用q可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用q过敏性反应过敏性反应q特异体质反应特异体质反应13毒作用及其分类毒作用及其分类v速发或迟发性作用：速速发发性毒作用性毒作用(immediate effect)(immediate effect)是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发迟发性毒
9、作用性毒作用(delayed effect)(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。14按毒作用发生的部位分类按毒作用发生的部位分类n局部毒性作用局部毒性作用(local toxic effect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。q如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。n全身毒性作用全身毒性作用(systemic toxic effect)是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，q例如一氧化碳引起机体的全身性缺氧。15按毒作用损伤的恢复情况分类
10、按毒作用损伤的恢复情况分类n可逆毒性（可逆毒性（reversible toxicity）：指停止接触毒指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。物后，毒性作用可逐渐消退。q机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。n不可逆毒性（不可逆毒性（irreversible toxicity）：指停止接指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系步发展。高剂量、长时间接触引起，中
11、枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤q例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的16毒作用及其分类毒作用及其分类v过敏性反应：过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。v特异体质反应：特异体质反应(idiosyncratic reaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。些化学毒
12、物表现出异常的反应性。17按毒作用的性质分类n一般毒性（generaltoxicity)：指化学物在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式可能产生的某些毒作用n特殊毒性（specifictoxicity)指接触化学物质后引起的不同于一般毒作用规律或引起特殊病理改变的毒作用。18过敏反应（hypersensitivity)n指某些化学物可以作为办抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体生成，反复接触该物质后，产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状，也称为变态反应（allergicreaction)19 表表 化学物质的急性毒性分级化学物质的急性毒性分级级别
13、大鼠口服LD50/mg/kg体重相当于人的致死量mg/kgg/人极毒10.050.05剧毒15050040000.5中毒515004000300005低毒50150003000025000050实际无毒500115000250000500000500无毒15000500000250020 有有害害作作用用与与非非有有害害作作用用的的区区分分确确定定是是一一件件重重要要而而复复杂杂的的工工作作，需需要要大大量量的的知知识识，需需要要从从整整个个机机体体的的全全部部生生命命过过程程、机机体体适适应应其其他他应应急急状状态态的的能能力力和和环环境境因因素可能对寿命的影响来全面综合考虑。素可能对寿命的
14、影响来全面综合考虑。对从理论上阐述什么是有害效应，尚无对从理论上阐述什么是有害效应，尚无明确一致意见。明确一致意见。有害作用与非有害作用有害作用与非有害作用21非有害作用非有害作用(non-adverse effect)1)不引起形态、生长、发育和寿命的改变不引起形态、生长、发育和寿命的改变 2)不引起机体功能的损伤不引起机体功能的损伤 3)不损害机体对额外应激状态的代偿能力不损害机体对额外应激状态的代偿能力 4)接触停止后，发生的改变可逆，且不能接触停止后，发生的改变可逆，且不能 检出机体维持自稳态检出机体维持自稳态(homeostasis)能力能力 的的 损害损害 5)不增加机体对其它有害
15、作用的敏感性不增加机体对其它有害作用的敏感性22代偿能力代偿能力n通俗地讲代偿即是身体器官对某些损伤能够自身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期一般不必通过药物等治疗手段。n正常机体器官或组织为了适应非正常的生理状况而发生功能和结构增强的变化。n如：人有两个肾脏，切除一个，另外一个要担负起原来两个的工作，就变大了，这就是代偿作用。2324有害作用有害作用(adverse effect)(adverse effect)n n使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短
16、。缩短。缩短。缩短。n n机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，n n造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，n n维持体内的稳态能力下降，维持体内的稳态能力下降，维持体内的稳态能力
17、下降，维持体内的稳态能力下降，n n对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高。有害因素的易感性增高。有害因素的易感性增高。有害因素的易感性增高。25 有害作用有害作用（WHO）1)1)能反映早期临床疾病的效应能反映早期临床疾病的效应能反映早期临床疾病的效应能反映早期临床疾病的效应 2)2)不易恢复并使机体维持自稳态能力不易恢复并使机体维持自稳态能力不易恢复并使机体维持自稳态能力不易恢复并使机体维持自稳态能力 降低效应降低效应降低效应降低效应 3)3
18、)使个体对其它有害因素不良作用易使个体对其它有害因素不良作用易使个体对其它有害因素不良作用易使个体对其它有害因素不良作用易 感性增加的效应感性增加的效应感性增加的效应感性增加的效应 4)4)反映机体功能水平偏离反映机体功能水平偏离反映机体功能水平偏离反映机体功能水平偏离“正常正常正常正常”范围范围范围范围 的效应的效应的效应的效应 5)5)反映引起了某些重要的代谢和生化反映引起了某些重要的代谢和生化反映引起了某些重要的代谢和生化反映引起了某些重要的代谢和生化 改变的效应改变的效应改变的效应改变的效应261.与与正正常常值值或或参参比比值值(reference effect)比较，超过比较，超过
19、x 2s可判定为有害作用。可判定为有害作用。如何判别有害作用和非有害作用如何判别有害作用和非有害作用2.处处理理组组与与对对照照组组比比较较，如如有有统统计计学学差差异异(如如p 0.05或或p 0.01)则则判判断断为为有有害作用。害作用。27毒效应谱（spectrum of toxic effect)n毒效应谱：毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体多种变化。n毒效应表现毒效应表现：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）死亡。28外源性化学物的毒效应谱死亡死亡临床中毒临床中毒亚临床改变亚临床改变意义
20、不明的生理生化改变意义不明的生理生化改变机体对外源性化合物的负荷增加机体对外源性化合物的负荷增加29反映毒作用终点的观察指标 特异指标：指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。死亡指标：简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。30靶器官靶器官(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的
21、靶器官可能有多种原因。靶器官31生物学标志指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标.接触生物学标志效应生物学标志易感生物学标志生物学标志生物学标志(biomarker(biomarker，biological marker)biological marker)生物标志物动态观察可及时发现有毒作业生物标志物动态观察可及时发现有毒作业者的不良反应，已广泛用作健康监护指标者的不良反应，已广泛用作健康监护指标 32接触标志（biomarker of exposure)n是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源性化学物、其代谢物或与内源性物质反应的
22、产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源性化学物的信息，用于人群可定量确定个体的暴露水平。测定人体生物材料中化学物或其代谢产物测定人体生物材料中化学物或其代谢产物 效应标志（biomarker of effect)n是可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同剂量外源性化学物或其代谢物有关的对健康有害效应的信息q铅接触者出现神经传导速度减慢，q低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等33易感性标志（biomarker of susceptibility):n机体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类生物标志物
23、。q药物或毒物代谢酶多态性、DNA修复酶缺陷、其他遗传易感性素质。n是反映机体对外源性化学物的生物敏感性的指标34生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系35通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高
24、剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志36第二节剂量、剂量-反应关系37一、剂量（dose）n剂量（dose）：指给予机体化学物质的数量、接触或被吸入体内的数量或在体液或组织中的浓度。一般多指进入机体的数量。n剂量通常采用每公斤体重摄取的毫克数（mg/kg）来表示。w大多数毒物的毒性作用强度取决于作用部大多数毒物的毒性作用强度取决于作用部位，或受体部位的毒物浓度。但是，一种化位，或受体部位的毒物浓度。但是，一种化学物质由于染毒的途径不同，其吸收系数和学物质由于染毒的途径不同，其吸收系数和
25、吸收率相差很大，因此在论述剂量时必须同吸收率相差很大，因此在论述剂量时必须同时注明染毒途径。时注明染毒途径。38一、剂量n机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）；n化学物质被吸收入血的量（内剂量）；n到达靶器官并与其相互作用的量(靶剂量、生物有效剂量)39二、效应和反应二、效应和反应n效应效应(effect)：是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。q此种变化的程度可用计量单位来表示用计量单位来表示，例如毫克、单位等。n反应反应(response)：是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，q一般以百分率或比
26、值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。q没有强度的差别，不能以具体的数值表示，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。40三、剂量效应关系和剂量反应关系n剂量-效应关系(dose-effectrelationship)：剂量量反应关系剂量-反应关系(dose-responserelationship)：剂量-质反应关系n即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。n如果某种外源化学物与机体出现的某种损害作用存在因果关系，则一定存在明确的剂量-效应或剂量-反应关系 41剂量-反应关系曲线n剂量-反应关系可以用曲线表示，即q
27、以表示量反应强度的计量单位量反应强度的计量单位q或表示质反应的百分率为纵坐标、q以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。42剂量-反应关系曲线n剂量-反应关系曲线：反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线，n剂量-效应曲线主要有三种类型。q（1）对数曲线（A）q（2）S形曲线（B）q（3）直线关系（C）q（4）“U”形曲线q（5）“全或无”反应剂量效应强度或反应率ABC图2剂量-效应曲线的三种类型4344实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图个体易感性：A.完全相同；B.成正态分布；C.成偏态分布45剂量-效应曲线及类型n
28、把外源物接触或给予的剂量作为横坐标（自变量），以生物体的毒性效应位纵坐标（因变量）作图，即为剂量-效应曲线。n如某些机体生理功能需要的外源物，如多种维生素、微量元素（钴、硒、铬）等，接触或给予剂量与个体效应间的关系呈“U”形曲线。46图1个体接触必需营养物或非必需营养物的剂量-反应关系曲线47剂量反应曲线的转换n对称S型曲线的转换：反应率换为概率单位作为纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线。n不对称S型曲线：反应率变换为概率单位、剂量变为对数剂量作横坐标，即可变成直线。48剂量反应曲线转换图如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以此为准划分如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂
29、量，并以此为准划分若干个标准差，则在其两侧若干个标准差，则在其两侧1个、个、2个或个或3个标准差范围内分别包括了受个标准差范围内分别包括了受试总体的试总体的68.3、95.5和和99.7。将各标准差的数值均加上。将各标准差的数值均加上5(-3+3变为变为28)即为概率单位。即为概率单位。49确定剂量反应关系的意义n更好地了解毒作用的性质和特点n便于选择直线化方法，进行统计学处理n便于进行内插和外推50第三节第三节 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值51 毒性上限参数毒性上限参数l致死剂量：绝对致死量（LD100）半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）最小致死量（MLD，LD01）l最大耐受
30、剂量（MTD，LD0）毒性下限参数毒性下限参数l（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）l（2）有害作用阈（threshold）l（3）未观察到有害作用剂量（NOAEL）n 非有害作用l（1）最小有作用剂量l（2）阈（threshold）l（3）最大无作用剂量521.致死剂量或浓度(lethal dose)lethal dose)n指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。2.半数致死剂量或浓度(median lethal dose，LD50或LC50)：q指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。它是一个经过统计学处理计算得到的
31、数值，常用以表示急性毒性的大小。53物质名称物质名称动物动物途径途径LD50(mg/kg)乙醇乙醇氯化钠氯化钠硫酸钠硫酸钠硫酸吗啡硫酸吗啡苯巴比妥钠苯巴比妥钠DDTDDT硫硫酸酸番番木木鳖鳖碱碱尼古丁尼古丁筒箭毒素筒箭毒素河豚毒素河豚毒素二恶英二恶英肉毒毒素肉毒毒素小鼠小鼠小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠豚鼠大鼠大鼠经口经口腹腔注射腹腔注射经口经口经口经口经口经口经口经口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000010000400040001500150090090015015010010
32、02 21 10.50.50.10.10.0010.0010.00001不同化学物半数致死量的比较不同化学物半数致死量的比较 54 品名LD50mg/kgGB2760规定最大使用量g/kg主要用途过氧化苯甲酰77100.06面粉处理剂苯甲酸25300.2-0.8食品防腐剂丁基羟基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化剂二丁羟基甲苯(BHT)8900.2抗氧化剂氧化锌240营养强化剂亚硝酸钠2200.15残留0.05肉制品着色剂亚硝酸钾2000.15残留0.05肉制品着色剂qLD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，数值越大
33、，则毒性越低则毒性越低。55n绝对致死量或浓度(（absolute lethal doseabsolute lethal dose，LDLD100100）:指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。n最小致死剂量或浓度(minimal lethal doseminimal lethal dose，MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。n最大耐受剂量或浓度(maximal tolerance dosemaximal tolerance dose，MTD，LD0或MTC，LC0)指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。56
34、未观察到的有害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)n未观察到作用剂量（NOEL,noobservedeffectlevel)n最大无作用剂量（maximal no-effect dose，MNED）n又称“无作用水平”q在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与同一物种、品系的正常(对照)机体比较，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。qNOAELLOAEL57nNOEL是制定食品安全性风险评估中最重要的基本参数，它得之于食品安全性评价程序所限定的动物毒性实验。n通过将对试验动物进行毒理学试
35、验获得的NOEL数据外推到人，可计算出人每日的容许摄入量（Acceptabledailyintake，ADI）。ADI实际上是人的最大无作用剂量。nNOEL与LD50是食品安全性毒理学评价中最重要的两个指标。qNOEL代表食品或化学物的长期迟发毒性，qLD50代表急性毒性。化学物的化学物的LD50与与NOEL之间没有必之间没有必然的联系，例如有然的联系，例如有的致癌化学物的急的致癌化学物的急性毒性可以很小。性毒性可以很小。58A A、B B两外源化学物的两外源化学物的LD50 LD50 相相同，但其曲线斜率不同。同，但其曲线斜率不同。A A物物质的曲线斜率小，需要有较质的曲线斜率小，需要有较大
36、的剂量变化才能引起明显大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而的死亡率改变；而B B物质的曲物质的曲线斜率大，相对小的剂量变线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改化即可引起明显的死亡率改变。在变。在较低剂量时较低剂量时，A A物质的物质的危险性大，危险性大，而而在较高剂量时在较高剂量时，B B物质的危物质的危险性较大。险性较大。593个化学物有相同的LD50的剂量反应曲线3个化学物有不同的LD50但相同NOEL的剂量反应曲线n3个化学物有不同的LD50，NOEL的剂量反应曲线60最小有作用剂量（minimal effect dose,MED）n观察到的有害作用的最低剂量观察到的有害作
37、用的最低剂量(lowest observed adverse effect level，LOAEL)n最低毒剂量（(lowest toxicity dose，LTD)q在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度，61阈剂量（threshold level）n为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。又称最小有作用剂量n就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应还不能证实存在阈剂量(如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物)。q稍高于最大
38、无作用剂量，q阈剂量应该在实验测定的NOEL和LOEL之间。n急性阈剂量 n慢性阈剂量62毒作用带n毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。n急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。63 毒性参数和安全限量的剂量轴毒作用带 低低 高高 安全限值安全限值 NOAEL 阈阈 LOAEL NOAEL
39、阈阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或或VSD LD01 慢性慢性 急性急性 64有效作用有效作用剂量与作用关系示意图最最小小有有效效量量（阈阈剂剂量量）致致死死量量 最最大大有有效效量量（极极量量）最最小小致致死死量量最最小小中中毒毒量量无无效效量量常用量常用量（治疗量）（治疗量）剂量剂量效应效应致死作用致死作用中毒中毒作用作用中毒量中毒量65第四节第四节 安全限值（安全限值（safe levelsafe level）n安全限值n动物试验外推到人通常有三种基本的方法：n利用不确定系数(安全系数)；n利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)，n利
40、用数学模型。依据化学因素与人体健康关系的研究成果，规定依据化学因素与人体健康关系的研究成果，规定的能保证不致产生任何功能以及形态损害的化学的能保证不致产生任何功能以及形态损害的化学物限值，或其有害效应的危险度水平被人们所接物限值，或其有害效应的危险度水平被人们所接受的容许限值受的容许限值(permissible level)66安全限值安全限值 n(1)(1)每日容许摄入量每日容许摄入量(acceptable daily(acceptable daily intakeintake，ADI)ADI)是以体重表达的每日容许摄是以体重表达的每日容许摄入量，以此量终生摄入无可测量的健康危入量，以此量终
41、生摄入无可测量的健康危险性险性(标准人为标准人为60kg)60kg)。例如某食品添加剂的动物未观察到有害作用剂量例如某食品添加剂的动物未观察到有害作用剂量(NOAEL)为为5mg/kg，则此添加剂的人体，则此添加剂的人体ADI为为5100=0.05 mg/kg。如果一般。如果一般成人体重以成人体重以60kg计，则此食品添加剂的成人最高摄入量每日不应计，则此食品添加剂的成人最高摄入量每日不应超过超过0.0560=30mg/d人。人。67某些食品添加剂的ADI与最大使用量品名ADImg/kg最大使用量g/kg用途六偏磷酸钠六偏磷酸钠0-705.0方便面三聚磷酸钠三聚磷酸钠0-705.0方便面苯甲酸
42、苯甲酸0-50.2-1食品防腐过氧化苯甲酰过氧化苯甲酰0-400.06面粉熟化,增白山梨酸山梨酸0-250.2-2食品防腐乳酸亚铁乳酸亚铁0-0.80.2-0.5豆奶粉,豆粉磷酸氢钙磷酸氢钙0-701.0发酵制品,婴儿食品丁基羟基茴香醚丁基羟基茴香醚(BHA)0-0.50.1-0.2食用油脂,油炸食品,饼,方便面,速煮米二丁羟基甲苯二丁羟基甲苯(BHT)0-0.30.2早餐谷类食品68(2)(2)最最高高容容许许残残留留量量（maximum maximum residue residue limitlimit，MRLMRL）,也也称称最最高高残残留留限限量量。是是指指允允许许在在食食物物表表面
43、面或或内内部部残残留留的的药药物物或或外外源源性性化化学学物物质质的的最最高高含量（或浓度）。含量（或浓度）。式中，食物系数：是指待定食物占食物总量的百分率。式中，食物系数：是指待定食物占食物总量的百分率。69安全限值安全限值l(3)参考剂量(reference dose，RfD)和参考浓度(reference concentration，RfC)，是指一种日平均剂量和估计值。参考剂量和参考浓度是美国环境保护局(EPA)对非致癌物质进行危险性评价提出的概念(4)最高容许浓度(maximal allowable concentration,MAC):系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体
44、造成任何损害作用的浓度。70不确定系数和安全系数不确定系数和安全系数l安全系数安全系数(safety factor(safety factor，SF):SF):是根据所得的最大无有害作用剂量(NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。l安全系数一般采用100，据认为安全系数100是为物种间差异(10)和个体间差异(10)两个安全系数的乘积。l不确定系数不确定系数(UF)(UF)：l为求得可耐受摄入量(TI)说明关键研究(pivotal study)的适宜性(可信性)，物种间外推，在人个体间变异，全部资料的适宜性(充
45、分性)和毒性的性质的各个因子的乘积。l将临界效应(critica1 effect)的NOAEL或LOAEL除以不确定系数即求得安全限值。71不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF)不确定系数不确定系数100倍倍物种间差异物种间差异10倍倍个体间差异个体间差异10倍倍毒效学毒效学100.4（2.5）毒动学毒动学100.6（4.0）毒效学毒效学100.5（3.2）毒动学毒动学100.5（3.2）图图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成（倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993）72课程总结：1.1.毒物、毒性和毒作用分别是怎样定义的？毒物、毒性和毒作用分别是怎样定义的？2.2.剂量、剂量剂量、剂量-量（质）反应关系有哪些类型？量（质）反应关系有哪些类型？3.3.表示毒性常用的指标有哪些？表示毒性常用的指标有哪些？4.4.什么是安全限值？用哪些指标表示？什么是安全限值？用哪些指标表示？