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1、关于毒理学基本概念(3)第1页，此课件共107页哦第一节第一节 毒物、毒性和毒效应毒物、毒性和毒效应第2页，此课件共107页哦一、毒物一、毒物第3页，此课件共107页哦o 外源化学物（外源化学物（xenobiotics）：）：在人类生活的外界环境在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生外源生物活性物质物活性物质”。o 内源化学物：内源化学物：机体内已经存在的和代谢过程中形成机体内已经存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。的产物或中间产物。第4
2、页，此课件共107页哦毒物（毒物（toxicant，poison）o 在一定条件下以较小的剂量进入机体，能干扰正常在一定条件下以较小的剂量进入机体，能干扰正常的生理功能或生化过程，引起暂时或永久性的病理的生理功能或生化过程，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的物质称为毒物。改变，甚至危及生命的物质称为毒物。第5页，此课件共107页哦毒物与非毒物之间没有绝对的界限毒物与非毒物之间没有绝对的界限o任何化学物质都有引起机体损伤的潜力任何化学物质都有引起机体损伤的潜力n 例如，药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范例如，药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范围达到中毒剂量时，则成为毒物。
3、围达到中毒剂量时，则成为毒物。n另一方面，人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在，但另一方面，人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在，但是这并不意味着发生了重金属中毒。是这并不意味着发生了重金属中毒。n由此可见，毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之由此可见，毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是间发生互变的重要条件是剂量剂量。第6页，此课件共107页哦外源性化学物的生物学作用外源性化学物的生物学作用外源性化学物“无毒”或“有益”剂量中毒剂量致死剂量酒精（血中乙醇水平）0.05%0.1%0.5%一氧化碳（血浆蛋白结合）60%司可巴比妥(镇静药)（血液浓度）0.1mg/
4、dL0.7mg/dL1mg/dL阿司匹林0.65 gm（2片）9.75 gm（30片）34 gm（105片）异丁苯丙酸(布洛芬)（抗炎、镇痛药）400 mg（2片）1,400 mg（7片）12,000 mg(60片)Principles of Clinical Toxicology (T.Gossel and J.Bricker)第7页，此课件共107页哦按外源化学物的用途和分布范围，可将毒物分为：按外源化学物的用途和分布范围，可将毒物分为：1工业毒物生产原料、辅剂、中间体、副产品、杂质、成品等2食品添加剂糖精、香精、食用色素、防腐剂等3日用化学品化妆品、清洁与洗涤用品、防虫杀虫用品等4农用化
5、学物化肥、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂等5医用毒物各种剂型的药物、消杀剂、造影剂等6环境污染物存在于废气、废水、废渣中的各种化学物质7生物性毒物动物毒素、植物毒素、细菌毒素、霉菌毒素等8军事毒物芥子气等战争毒剂9放射性核素具有放射能力的元素第8页，此课件共107页哦 二、毒性与毒效应二、毒性与毒效应第9页，此课件共107页哦毒性（毒性（toxicity）o 指化学物能够引起机体损害作用的固有的能力。指化学物能够引起机体损害作用的固有的能力。第10页，此课件共107页哦选择性毒性（选择性毒性（selective toxicity）o 指一种化学物只对某种生物、某个靶器官组织或者某指一种
6、化学物只对某种生物、某个靶器官组织或者某些高危人群产生毒性作用，而对其它种类生物、其它些高危人群产生毒性作用，而对其它种类生物、其它器官组织或者其他人群无害。器官组织或者其他人群无害。第11页，此课件共107页哦o 反应停对人类有明显的致畸作用，但对猴、反应停对人类有明显的致畸作用，但对猴、大鼠和小鼠则无此作用。大鼠和小鼠则无此作用。o 脑是甲基汞的靶器官，肾是镉的靶器官。脑是甲基汞的靶器官，肾是镉的靶器官。o 先天性葡萄糖先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，易发生磷酸脱氢酶缺乏者，易发生溶血性贫血。溶血性贫血。第12页，此课件共107页哦化学物出现选择毒性的原因化学物出现选择毒性的原因o 1
7、、物种、物种和细胞学差异和细胞学差异n如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这些差异研制如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。o2、不同、不同生物或组织器官生物转化过程的差异生物或组织器官生物转化过程的差异n如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对氨基苯甲酸、谷氨酸和如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构上类似于对氨基苯蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构上类似于对氨基苯甲酸，可以竞争性拮抗对氨基苯甲酸参与叶酸的合成，故对
8、细甲酸，可以竞争性拮抗对氨基苯甲酸参与叶酸的合成，故对细菌有选择毒性。菌有选择毒性。n哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸，故磺胺药对人体细胞无害。哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸，故磺胺药对人体细胞无害。第13页，此课件共107页哦o3、不同组织器官对化学物亲和力的差异、不同组织器官对化学物亲和力的差异n 如如CO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。断氧的摄取和释放，发挥其毒性。n 除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤并纤维化，丧失通除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤并纤维化，丧失通气功能。气
9、功能。o 4、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异n 如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复。如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复。n 肝脏的再生能力很强，损伤后如果脱离接触，就可望得到修复，恢肝脏的再生能力很强，损伤后如果脱离接触，就可望得到修复，恢复正常功能。复正常功能。第14页，此课件共107页哦毒效应（毒效应（toxic effect）o 指化学物对机体健康引起的有害作用。指化学物对机体健康引起的有害作用。第15页，此课件共107页哦毒性和毒效应的区别毒性和毒效应的区别o 毒性是化学物本身所固有的、
10、不变的生物学性质，取毒性是化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改变的。决于物质的化学结构，毒性是无法改变的。o 毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康的毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康的表现，改变条件就可能影响毒效应。表现，改变条件就可能影响毒效应。第16页，此课件共107页哦中毒（中毒（poisoning）o 中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。出现的疾病状态。o 外源化学物进入机体，部分原型或代谢产物对靶器官发外源化学物进入机体，部分原型或代谢产物对靶器官发挥损害
11、作用，同时机体自身还有一系列的抗损害作用。挥损害作用，同时机体自身还有一系列的抗损害作用。o 当外源化学物损害作用的强度超过机体的抗损害作用时，当外源化学物损害作用的强度超过机体的抗损害作用时，机体就可能出现一系列的中毒症状和体征，甚至导致死亡机体就可能出现一系列的中毒症状和体征，甚至导致死亡。第17页，此课件共107页哦三、损害作用与非损害作用三、损害作用与非损害作用 第18页，此课件共107页哦o外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应，包括损害作用与非外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应，包括损害作用与非损害作用。其中损害作用是外源化学物毒性的具体表现，也是毒理学损害作用。其中损
12、害作用是外源化学物毒性的具体表现，也是毒理学的主要研究内容。的主要研究内容。o需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。底是损害作用还是非损害作用。第19页，此课件共107页哦损害作用（损害作用（adverse effect）o指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。对外界环境的反应能力
13、。o特点：特点：n 所致的机体生物学改变是持久和不可逆的；所致的机体生物学改变是持久和不可逆的；n 造成机体功能的各项指标改变；造成机体功能的各项指标改变；n 对额外应激状态的代偿能力降低；对额外应激状态的代偿能力降低；n 维持体内稳态的能力下降；维持体内稳态的能力下降；n 对其它环境有害因素的易感性增高；对其它环境有害因素的易感性增高；n 使机体正常形态和生长发育过程受到影响，寿命缩短。使机体正常形态和生长发育过程受到影响，寿命缩短。第20页，此课件共107页哦下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用o随着化学物的剂量增加，机体对它的代谢速率反而降
14、低，或消除随着化学物的剂量增加，机体对它的代谢速率反而降低，或消除速率减慢；速率减慢；o 代谢过程中的某些关键酶受到抑制；代谢过程中的某些关键酶受到抑制；o酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变；酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变；o 某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，造成机体某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，造成机体的功能紊乱；的功能紊乱；o在负荷试验中，对专一性底物的代谢和消除能力降低。在负荷试验中，对专一性底物的代谢和消除能力降低。第21页，此课件共107页哦非损害作用（非损害作用（non-adverse effect）o 指机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能
15、力范围之内，指机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。o特点：特点：n 所致机体生物学变化是暂时的、可逆的、可代偿的；所致机体生物学变化是暂时的、可逆的、可代偿的；n 不影响机体的功能容量，如进食量和体力劳动负荷能力等涉及到解剖、不影响机体的功能容量，如进食量和体力劳动负荷能力等涉及到解剖、生理、生化和行为方面的指标；生理、生化和行为方面的指标；n 不降低对额外应激状态代偿的能力；不降低对额外应激状态代偿的能力；n 不降低机体维持稳态的能力；不降低机体维持稳态的能力；n 不引起机体对其它环境有
16、害因素的易感性增高；不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高；n 不造成机体形态和生长发育过程的改变，不缩短寿命。不造成机体形态和生长发育过程的改变，不缩短寿命。第22页，此课件共107页哦o 在毒理学研究中，常使用正常值来区分损害作用与非损害在毒理学研究中，常使用正常值来区分损害作用与非损害作用。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标准认作用。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标准认为是为是“健康健康”或或“正常正常”的个体，进行某项指标的测定，作的个体，进行某项指标的测定，作为正常值的范围。为正常值的范围。o另外，还要设立未经受试物处理的对照组，与试验组进行相另外，还要设立未经受试物
17、处理的对照组，与试验组进行相同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范围内，并与试同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范围内，并与试验组的结果进行统计学分析。验组的结果进行统计学分析。正常值和对照组第23页，此课件共107页哦o与对照组比较，差异有统计学意义（与对照组比较，差异有统计学意义（p0.05），且数值不），且数值不在正常值范围内。在正常值范围内。o与对照组比较，差异有统计学意义（与对照组比较，差异有统计学意义（p0.05），但数值仍），但数值仍在正常值范围内，可是在停止接触受试物后，这种差异在在正常值范围内，可是在停止接触受试物后，这种差异在一段时间内仍继续存在。一段时间内仍继续存在
18、。o与对照组相比，差异有统计学意义（与对照组相比，差异有统计学意义（p0.05），数值虽仍），数值虽仍在正常值范围内，但是在机体处于功能或生化应激状态下在正常值范围内，但是在机体处于功能或生化应激状态下时，这种差异更为明显。时，这种差异更为明显。如有下列情况之一者，即为损害作用：第24页，此课件共107页哦o 对于某些尚未建立正常值的指标，常把试验组与对照组的对于某些尚未建立正常值的指标，常把试验组与对照组的测定值进行比较，如具有统计学意义则认为出现了损害作测定值进行比较，如具有统计学意义则认为出现了损害作用。用。o在某些欧美国家，有时还使用历史对照，即以本次实验的测定值在某些欧美国家，有时还
19、使用历史对照，即以本次实验的测定值与以往所做的相同实验的测定值进行比较，并根据数据的差异大与以往所做的相同实验的测定值进行比较，并根据数据的差异大小判断结果的可靠性。小判断结果的可靠性。o总之，损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过总之，损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变达到某一数值后发生质变而转变为前者。随着生命科学量变达到某一数值后发生质变而转变为前者。随着生命科学检测技术和手段的不断进展，有关化学物毒作用机制的深入检测技术和手段的不断进展，有关化学物毒作用机制的深入研究和阐明，损害作用的指标和概念将不断得以更新。研究和阐明，损害作用的指标和概念将不断得以更新。第2
20、5页，此课件共107页哦四、毒效应谱四、毒效应谱第26页，此课件共107页哦毒效应谱（毒效应谱（Spectrum of toxic effects）o指指机体接触外源化学物后，取决于化学物的性质和作用强度机体接触外源化学物后，取决于化学物的性质和作用强度，引起多种变化，引起多种变化，随着剂量的增加，随着剂量的增加可表现为：可表现为：n机体对外源化学物的负荷（化学物和或其代谢物在体内的机体对外源化学物的负荷（化学物和或其代谢物在体内的量及分布）增加；量及分布）增加；n意义不明的生理和生化改变；意义不明的生理和生化改变；n亚临床改变；亚临床改变；n临床中毒；临床中毒；n甚至死亡；甚至死亡；毒效应谱
21、还包括致突变、致癌和致畸胎作用。毒效应谱还包括致突变、致癌和致畸胎作用。第27页，此课件共107页哦外源性化合物在体内负荷增加外源性化合物在体内负荷增加对健康有影响 损害作用对健康有潜在影响 非损害作用条件可逆第28页，此课件共107页哦五、毒性作用及其分类五、毒性作用及其分类第29页，此课件共107页哦毒性作用（毒性作用（toxic effect）o指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子互相作用，对机体产生不良或有害的生物学改变，毒性作用也就是互相作用，对机体产生不良或有害的生物学改变，毒性作用也就是毒效应毒效应，
22、又可称为，又可称为不良效应不良效应或或有害效应有害效应。o毒性作用的具体表现包括：毒性作用的具体表现包括：n 各种功能障碍；各种功能障碍；n 应激能力下降；应激能力下降；n 维持机体稳态能力降低；维持机体稳态能力降低；n 对于环境中其它有害因素敏感性增高等。对于环境中其它有害因素敏感性增高等。第30页，此课件共107页哦反映毒性作用的两类指标：反映毒性作用的两类指标：o特异指标特异指标n如有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积于神经突触处，如有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、肺水肿等中毒表现。引起瞳孔缩小、肌肉颤动、肺水肿等中毒表现
23、。n如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成，各组织器官缺氧，出现中枢神如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成，各组织器官缺氧，出现中枢神经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。n这类指标的出现与特定化学物之间有着明确的因果关系，常有助这类指标的出现与特定化学物之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明。于中毒机制的阐明。n但对于某些化学物，尤其是新合成的化学物而言，这样的指标在但对于某些化学物，尤其是新合成的化学物而言，这样的指标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定，而且由于指标的多种多完成系统的毒理学研究之前常难以确定，而且由于指标的多种多样，无法对不
24、同化学物的毒性大小进行比较。样，无法对不同化学物的毒性大小进行比较。第31页，此课件共107页哦o死亡指标死亡指标n该指标简单、客观、易于观察；该指标简单、客观、易于观察；n可作为衡量不同化学物毒性大小的标准；可作为衡量不同化学物毒性大小的标准；n 急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标；急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标；n比较粗糙，不能反映毒性作用的本质。比较粗糙，不能反映毒性作用的本质。第32页，此课件共107页哦不同阶段试验可观察化学物的不同毒性终点不同阶段试验可观察化学物的不同毒性终点（toxic end point）o急性毒性试验：以受试物引起的机体死亡为毒性终点指标；急性
25、毒性试验：以受试物引起的机体死亡为毒性终点指标；o亚慢性和慢性毒性试验：以受试物造成的生理、生化和亚慢性和慢性毒性试验：以受试物造成的生理、生化和代谢等过程的异常改变为毒性终点指标；代谢等过程的异常改变为毒性终点指标；o遗传毒理学试验：以受试物导致的基因突变、染色体畸遗传毒理学试验：以受试物导致的基因突变、染色体畸变、肿瘤形成、胚胎畸形等为毒性终点指标。变、肿瘤形成、胚胎畸形等为毒性终点指标。第33页，此课件共107页哦化学物的毒性作用分类化学物的毒性作用分类o速发与迟发作用速发与迟发作用 immediate effect and delayed effecto局部与全身作用局部与全身作用 l
26、ocal effect and systemic effect）o可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用 reversible effect and irreversible effecto超敏反应超敏反应 hypersensitivity reactiono高敏感性与高耐受性高敏感性与高耐受性hypersensibility and hyperresistibilityo特异质反应特异质反应 idiosyncratic reaction第34页，此课件共107页哦1速发性与迟发性作用速发性与迟发性作用（immediate effect and delayed effect）o速发作用：速发作用：指
27、某些外源化学物在一次暴露后的短时间内引起的即刻指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内引起的即刻毒作用，如氰化物引起的急性中毒。毒作用，如氰化物引起的急性中毒。n一般来说，接触化学物后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直一般来说，接触化学物后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接；反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。接；反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。n中毒后迅速恢复，说明化学物能很快被排出或被解毒，反之则说明中毒后迅速恢复，说明化学物能很快被排出或被解毒，反之则说明排泄或解毒效率低，或已产生病理性损害难以恢复。排泄或解毒效率低，或已产生病理性损害难以恢复。o迟发作用：迟发作用：指一次或多次暴露
28、某种外源化学物后，经一定的时间指一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定的时间间隔才出现的毒作用，如三邻甲苯磷酸酯为代表的有机磷类化合间隔才出现的毒作用，如三邻甲苯磷酸酯为代表的有机磷类化合物引起的迟发性神经毒性。物引起的迟发性神经毒性。第35页，此课件共107页哦2局部与全身作用局部与全身作用（local effect and systemic effect）o局部作用：局部作用：指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用，指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用，如酸碱对皮肤的腐蚀作用，吸入氢氰酸对呼吸道粘膜的刺激作用。如酸碱对皮肤的腐蚀作用，吸入氢氰酸对呼吸道粘膜的刺激作用。
29、o全身作用：全身作用：指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，如所产生的损害作用，如CO引起的全身性缺氧，铅引起的血液、引起的全身性缺氧，铅引起的血液、消化、神经、生殖等多系统病变。消化、神经、生殖等多系统病变。o某些化学物兼有这两种作用某些化学物兼有这两种作用n四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用，吸收后分布到全身，对中枢神经四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用，吸收后分布到全身，对中枢神经系统以及肝和肾等实质性脏器产生毒性作用。系统以及肝和肾等实质性脏器产生毒性作用。n某些严重的局部作用也可间接引起全身作用，如严重的酸碱灼伤后，
30、可引起肾脏某些严重的局部作用也可间接引起全身作用，如严重的酸碱灼伤后，可引起肾脏损害。损害。第36页，此课件共107页哦3可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect）o可逆作用：可逆作用：指停止暴露于外源化学物后可逐渐消失的毒作用，指停止暴露于外源化学物后可逐渐消失的毒作用，常见于接触化学物的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。常见于接触化学物的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。o 不可逆作用：不可逆作用：指停止暴露于外源化学物后，其毒作用继续存在，指停止暴露于外源化学物后，其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可
31、进一步进展，如矽肺、肝硬化和恶甚至对机体造成的损害作用可进一步进展，如矽肺、肝硬化和恶性肿瘤。性肿瘤。o化学物的毒性作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生化学物的毒性作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生能力。能力。n肝脏再生能力强，其多数损伤是可逆的。肝脏再生能力强，其多数损伤是可逆的。n中枢神经再生能力很差甚至缺乏再生能力，其损伤多为不可逆的。中枢神经再生能力很差甚至缺乏再生能力，其损伤多为不可逆的。第37页，此课件共107页哦4超敏反应超敏反应（hypersensitivity reaction）o超敏反应：指机体对某些抗原初次应答后，再次接触相同抗超敏反应：指机体对某些抗原
32、初次应答后，再次接触相同抗原刺激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主原刺激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。的特异性免疫应答。o化学物所致的超敏反应特点：化学物所致的超敏反应特点：n在低剂量下即可发生；在低剂量下即可发生；n难以观察到剂量难以观察到剂量-反应关系；反应关系；n损害作用表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死损害作用表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡。亡。第38页，此课件共107页哦5高敏感性与高耐受性高敏感性与高耐受性（hypersensibility and hyperresistibility）o 高敏
33、感性：高敏感性：指某一群体在接触较低剂量的特定化学物后，当指某一群体在接触较低剂量的特定化学物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。高敏感性与过敏性反应不同，不属于免疫反应，不毒症状。高敏感性与过敏性反应不同，不属于免疫反应，不需要预先接触相同或类似的化学物，其中毒表现与较高剂量需要预先接触相同或类似的化学物，其中毒表现与较高剂量时该群体中其它个体的表现相同。时该群体中其它个体的表现相同。o高耐受性：高耐受性：指接触某一化学物的群体中有少数个体对其毒性作指接触某一化学物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以
34、耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。第39页，此课件共107页哦6特异质反应特异质反应（idiosyncratic reaction）o特异质反应：指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性特异质反应：指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱），主要由于基因多态性造成，与超敏反应无关。（过强或过弱），主要由于基因多态性造成，与超敏反应无关。o 例如某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物表例如某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物表现出异常的反应性。现出异常的反应性。n如果血清中先天性缺乏胆碱酯酶，不能将肌肉松弛剂琥珀酰
35、胆碱及时分解，如果血清中先天性缺乏胆碱酯酶，不能将肌肉松弛剂琥珀酰胆碱及时分解，当被给予一个标准剂量琥珀酰胆碱时，则呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。当被给予一个标准剂量琥珀酰胆碱时，则呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。n如果先天性缺乏如果先天性缺乏NADH-高铁血红蛋白还原酶，则对亚硝酸盐类或其它可致高铁血红蛋白还原酶，则对亚硝酸盐类或其它可致高铁血红蛋白血症的化学物质（如苯胺）十分敏感。高铁血红蛋白血症的化学物质（如苯胺）十分敏感。第40页，此课件共107页哦六、生物学标志六、生物学标志第41页，此课件共107页哦生物学标志（生物学标志（biomarker,biological marker）o
36、指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其代谢指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。o可以分为：可以分为：n暴露暴露生物学标志生物学标志 biomarker of exposuren效应效应生物学标志生物学标志 biomarker of effectn 易感易感生物学标志生物学标志 biomarker of susceptibility第42页，此课件共107页哦 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系第43页，此课件共107页哦
37、研究与应用生物学标志的意义研究与应用生物学标志的意义o 可准确判断机体接触化学物的实际水平；可准确判断机体接触化学物的实际水平；o 有利于早期发现特异性损害并进行防治；有利于早期发现特异性损害并进行防治；o 对于阐明毒作用机制、建立剂量对于阐明毒作用机制、建立剂量-反应关系、进行毒理学反应关系、进行毒理学资料的物种间外推具有重要意义；资料的物种间外推具有重要意义；o 是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。第44页，此课件共107页哦1.暴露生物学标志（暴露生物学标志（biomarker of exposure）o对各种组织、体液或排泄物中存在的
38、外源化学物及其代谢产对各种组织、体液或排泄物中存在的外源化学物及其代谢产物，或它们与内源化学物作用的反应产物的测定值，可提供物，或它们与内源化学物作用的反应产物的测定值，可提供关于化学物质暴露的信息。关于化学物质暴露的信息。第45页，此课件共107页哦暴露生物学标志又可分为：暴露生物学标志又可分为：o体内剂量标志：体内剂量标志：可以反映机体中特定外源化学物及其代谢产物的含量，可以反映机体中特定外源化学物及其代谢产物的含量，即内剂量或靶剂量。即内剂量或靶剂量。n如检测人体某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、如检测人体某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量，可以准确判断其机
39、体暴露水平。镉等重金属含量，可以准确判断其机体暴露水平。o 生物效应剂量标志：生物效应剂量标志：可以反映外源化学物及其代谢产物与某些靶可以反映外源化学物及其代谢产物与某些靶细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物的含量。细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物的含量。n如环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物，这些加合物的形成往如环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物，这些加合物的形成往往预示着毒效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的往预示着毒效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的强度。故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量强度。故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量-反反应关系。应关系。第46页
40、，此课件共107页哦2.效应生物学标志（效应生物学标志（biomarker of effect）o机体中可以测出的生理、生化和行为等方面的异常或病理组织学机体中可以测出的生理、生化和行为等方面的异常或病理组织学等方面的改变，可以反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢产等方面的改变，可以反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢产物有关的健康损害效应的信息。物有关的健康损害效应的信息。第47页，此课件共107页哦效应生物学标志包括：效应生物学标志包括：o早期效应生物学标志：早期效应生物学标志：反映的是化学物质与组织细胞作用后，在分子水反映的是化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。平产生的改变。
41、n如如DNA损伤、癌基因活化和抑癌基因失活、代谢活化酶的诱导和代谢解损伤、癌基因活化和抑癌基因失活、代谢活化酶的诱导和代谢解毒酶的抑制、特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。毒酶的抑制、特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。o结构和功能改变效应生物学标志：结构和功能改变效应生物学标志：反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变。形态学改变。n如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤，如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤，-氨基氨基-酮酮戊酸脱水酶戊酸脱水酶(ALAD)受抑制表示血红素合成障碍。受抑制表示血红素合成障碍。o疾病效应生物学标志：疾病效应生物学标志：反
42、映的是化学物质导致机体出现的亚临床或临床表反映的是化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现，常用于疾病的筛选与诊断。现，常用于疾病的筛选与诊断。n如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关，心肌梗死患者表现如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关，心肌梗死患者表现为血清谷草转氨酶的活性增高。为血清谷草转氨酶的活性增高。第48页，此课件共107页哦3.易感生物学标志（易感生物学标志（biomarker of susceptibility）o反映机体对外源化学物毒作用敏感程度的指标，主要用于易反映机体对外源化学物毒作用敏感程度的指标，主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针感人群
43、的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。对性的预防。n 由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常有很大差异，这种差异的产生是个体中引起的毒效应常有很大差异，这种差异的产生是多种因素综合作用的结果，其中遗传因素起到了十分重多种因素综合作用的结果，其中遗传因素起到了十分重要的作用。要的作用。第49页，此课件共107页哦o 现有研究表明，机体内代谢酶的多态性直接影响化学物质在现有研究表明，机体内代谢酶的多态性直接影响化学物质在体内的结局和与生物大分子相互作用的活性，这与某些疾病体内的结局和与生物大分子相互作
44、用的活性，这与某些疾病的高发有关。的高发有关。n如具有谷胱甘肽硫转移酶如具有谷胱甘肽硫转移酶M10/0基因型（不能产生活性酶蛋白基因型（不能产生活性酶蛋白的基因型）的个体，患肺癌的危险性远高于正常人。的基因型）的个体，患肺癌的危险性远高于正常人。n 如患有着色性干皮症的病人，由于有多种如患有着色性干皮症的病人，由于有多种DNA修复酶的修复酶的遗传缺陷，对于紫外线和某些化学诱变剂所致的遗传缺陷，对于紫外线和某些化学诱变剂所致的DNA损损伤格外敏感，其细胞易于发生突变甚至癌变。伤格外敏感，其细胞易于发生突变甚至癌变。第50页，此课件共107页哦第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-效应关系和效应关系
45、和 剂量剂量-反应关系反应关系第51页，此课件共107页哦一、剂量和暴露特征一、剂量和暴露特征 第52页，此课件共107页哦剂量（剂量（dose）o决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。其概念较为广泛，可包括以下几种：决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。其概念较为广泛，可包括以下几种：n给予剂量（给予剂量（administered dose）：）：又称又称潜在剂量（潜在剂量（potential dose），），指机体指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。n应用剂量（应用剂量（applied dose）：）：指直接与机体的生物屏障接触
46、可供吸收指直接与机体的生物屏障接触可供吸收的量。的量。n吸收剂量（吸收剂量（absorbed dose）：）：又称又称内剂量（内剂量（internal dose），），指已被指已被吸收进入体内的量。吸收进入体内的量。n送达剂量（送达剂量（delivered dose）：）：指吸收剂量中可到达所关注的器官组织的指吸收剂量中可到达所关注的器官组织的部分部分n生物有效剂量（生物有效剂量（biologically effective dose）：）：又称又称靶剂量（靶剂量（target dose），），指送达剂量中到达毒作用部位的部分。指送达剂量中到达毒作用部位的部分。第53页，此课件共107页哦o
47、化学物对机体损害作用的性质和强度，直接取决于其在靶化学物对机体损害作用的性质和强度，直接取决于其在靶器官中的剂量，但很难准确测量出靶剂量。一般而言，实器官中的剂量，但很难准确测量出靶剂量。一般而言，实际接触的剂量越大，靶器官内的剂量也越大，故常以暴露际接触的剂量越大，靶器官内的剂量也越大，故常以暴露剂量来衡量。剂量来衡量。o 表示剂量的单位：表示剂量的单位：n单位体重接触的外源化学物的量，单位体重接触的外源化学物的量，mg/kg体重；体重；n单位体表面积接触的外源化学物的量，单位体表面积接触的外源化学物的量，mg/m2;n环境中的浓度，环境中的浓度，mg/m3或或mg/L。第54页，此课件共1
48、07页哦暴露特征暴露特征o 暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，它包括：重要因素，它包括：n 暴露途径暴露途径n 暴露期限暴露期限n 暴露频率暴露频率第55页，此课件共107页哦1.暴露途径暴露途径 o 机体最常见的接触外源化学物的途径为机体最常见的接触外源化学物的途径为:n 经口（胃肠道）经口（胃肠道）n 吸入（呼吸道）吸入（呼吸道）n 经皮肤吸收经皮肤吸收n 各种注射途径各种注射途径 第56页，此课件共107页哦o给予机体的剂量不能代表实际进入机体的量，它受到许多因给予机体的剂量不能代表实际进入机体的量，它受到许多因素的影响
49、，如吸入化学物的理化性质、浓度、分散度、接触素的影响，如吸入化学物的理化性质、浓度、分散度、接触时间的长短、接触者本身的机体状况等。从而使接触的真正时间的长短、接触者本身的机体状况等。从而使接触的真正剂量不易精确掌握。剂量不易精确掌握。n一般我们以环境中外源化学物的浓度（一般我们以环境中外源化学物的浓度（C）和机体在此种情况下吸入的时间）和机体在此种情况下吸入的时间（t）的乘积（）的乘积（Ct）来表示。）来表示。n此外还需考虑通气量，通气量与个体的体力活动强度有关，活动强度越大，此外还需考虑通气量，通气量与个体的体力活动强度有关，活动强度越大，通气量越大。通气量越大。n在劳动现场调查时，一般取
50、在劳动现场调查时，一般取8小时通气量为小时通气量为10m3，吸收系数为，吸收系数为1.0（即假定化（即假定化学物经呼吸道的吸收率为学物经呼吸道的吸收率为 100）。）。经呼吸道吸入化学物的剂量问题有一定的特殊性第57页，此课件共107页哦空气中存在的化学物的物理形态较为复杂，主要包括以空气中存在的化学物的物理形态较为复杂，主要包括以下五种物理形态：下五种物理形态：o气体（气体（gas）：）：指在环境常温常压下呈气体状态的物质。如常温常指在环境常温常压下呈气体状态的物质。如常温常压下的氯气、一氧化碳、二氧化硫等。压下的氯气、一氧化碳、二氧化硫等。o蒸气（蒸气（vapour）：）：为液体蒸发或固体