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1、胆汁淤积的诊断和治疗进展胆汁淤积的诊断和治疗进展同济大学附属同济医院同济大学附属同济医院 消化科消化科2015.7定义和概述定义和概述v病理生理状态而非疾病病理生理状态而非疾病v胆汁形成减少和胆汁形成减少和/或胆汁流动障碍或胆汁流动障碍v临床可表现为黄疸、乏力、和瘙痒临床可表现为黄疸、乏力、和瘙痒v在无症状患者中，早期生化异常往往表现在无症状患者中，早期生化异常往往表现为为ALP 和和-GT升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症v类型类型u肝内胆汁淤积：肝内胆汁淤积：肝细胞肝细胞和胆管细胞胆管细胞u肝外胆汁淤积肝外胆汁淤积胆汁淤积的生化指标（EASL，20
2、09）ALP（AKP）水平高于）水平高于1.5倍倍正常值上限（正常值上限（ULN）+-GT 水平高于水平高于3倍倍正常值上限（正常值上限（ULN）1.2.胆汁的形成和分泌胆汁的形成和分泌胆汁的形成和分泌胆汁的形成和分泌肝细胞和胆管细胞转运体肝外胆汁淤积形成主要机制肝外胆汁淤积形成主要机制Zollner G&Trauner M.Clin Liver Dis 2008;12:1肝内胆汁淤积形成主要机制肝内胆汁淤积形成主要机制转运蛋白转运蛋白转运功能转运功能遗传缺陷遗传缺陷活性表现活性表现肝窦基侧膜肝窦基侧膜 NTCP胆盐胆盐不明不明明显降低明显降低 OATP2有机阴离子有机阴离子中度降低中度降低毛
3、细胆管膜毛细胆管膜 BSEP胆盐胆盐PFIC2中度降低中度降低 MDR1多种特异性有机溶质多种特异性有机溶质无变化无变化 MDR3磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱PFIC3无变化无变化 MRP1有机阴离子有机阴离子增加增加 MRP2有机阴离子，葡萄糖醛有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素酸胆红素Dubin-Johnson综合征综合征降低降低 MRP3有机阴离子，胆盐有机阴离子，胆盐增加增加 CFTR氯离子氯离子囊性纤维化囊性纤维化 FIC1氨基磷脂氨基磷脂PFIC1无变化无变化胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化 肝细胞性胆汁淤积肝细胞性胆汁淤积 u败血症、毒血症所致胆汁淤积败
4、血症、毒血症所致胆汁淤积u病毒性肝炎胆汁淤积病毒性肝炎胆汁淤积u酒精或非酒精性脂肪性肝炎酒精或非酒精性脂肪性肝炎u药物或胃肠外营养所致胆汁淤药物或胃肠外营养所致胆汁淤积积u遗传性疾病如：良性复发性肝遗传性疾病如：良性复发性肝内胆汁淤积（内胆汁淤积（BRIC）、进行性）、进行性家族性肝内胆汁淤积（家族性肝内胆汁淤积（PFIC）、）、ABCB4缺乏缺乏u妊娠期肝内胆汁淤积（妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、）、红细胞生成性原卟啉症红细胞生成性原卟啉症u恶性浸润性疾病：恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌u良性浸润性疾病：良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病u管壁发育异常：
5、管壁发育异常：如先天性肝纤维化u血管性疾病如布血管性疾病如布-加综合症、加综合症、静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病u肝硬化（肝硬化（各种原因）胆管细胞性胆汁淤积 uPBC、PSC及合并及合并AIH重叠综重叠综合症合症uIgG4相关性胆管炎相关性胆管炎u特发性成人肝内胆管缺失症特发性成人肝内胆管缺失症u管壁发育异常：胆汁性错构瘤，管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征卡罗利综合征u囊性纤维化囊性纤维化u药物性胆管病药物性胆管病u移植物抗宿主病移植物抗宿主病u继发性硬化性胆管炎继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其
6、他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等肝外胆汁淤积u胆系疾病胆系疾病u胆总管结石胆总管结石u先天性肝外胆管闭锁先天性肝外胆管闭锁u胆总管胆总管/Oddi括约肌狭窄括约肌狭窄u胆管寄生虫胆管寄生虫u胆总管囊肿胆总管囊肿u肿瘤性疾病肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）u胰腺疾病胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）最近，由荷兰最近，由荷兰Ulrich教授、美国教授、美国Eric Gershwin教授教授等牵头，正式倡议，将等牵头，正式倡议，将PBC（原发性胆汁性肝硬化更名（原发性胆汁性肝硬化更名为原发性胆汁性胆管炎）为原发性胆汁性胆管炎）Primary Bil
7、iary CirrhosisPrimary Biliary CholangitisPBCPBCJ Hepatol,2015有助于缓解PBC患者的心理压力，增强战胜疾病的信心PBC PBC 更名更名ChangingNomenclatureforPBC:FromcirrhosistocholangitisUlrichBeuers1*,M.EricGershwin2,RobertG.Gish3,PietroInvernizzi4,DavidE.J.Jones5,KeithLindor6,XiongMa7,IanMacKay8,AlbertPars9,AtsushiTanaka10,JohnM.Vie
8、rling11,RaoulPoupon12JournalofHepatology,2015(Accepted)SubmittedtoHepatology,GUTandGastroenterology欧州肝病学会（欧州肝病学会（EASL）Statement上海地区各型慢性肝病中胆汁淤积的发生率慢慢性性病病毒毒性性肝肝炎炎 病病毒毒性性肝肝炎炎肝肝硬硬化化 酒酒精精性性肝肝炎炎 酒酒精精性性肝肝硬硬化化（%）非非酒酒精精性性脂脂肪肪肝肝 药药物物性性肝肝病病 隐隐源源性性肝肝硬硬化化 混混合合性性肝肝硬硬化化 血血吸吸虫虫性性肝肝硬硬化化肝肝肿肿瘤瘤 原原发发性性胆胆汁汁性性胆胆管管炎炎原原发发性
9、性硬硬化化性性胆胆管管炎炎自自身身免免疫疫性性肝肝炎炎陆伦根，等.上海数据，2014病病 因因男性女性总人群P P 值值总发生率+-+-+-（%）慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎9616683469413023620.4315.22病毒性肝炎肝硬化病毒性肝炎肝硬化4764516353639980.1075.94酒精性肝炎酒精性肝炎1261151366-16.46酒精性肝硬化酒精性肝硬化78501786-7.53非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝122014136-2.70药物性肝病药物性肝病20392780471190.23628.31隐源性肝硬化隐源性肝硬化43394713800.0.47413.98
10、混合性肝硬化混合性肝硬化33008338-7.32血吸虫性肝硬化血吸虫性肝硬化52654110670.74312.99肝肿瘤肝肿瘤12821031731592830.13435.97原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化32182621280.73342.86原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎112031-75自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎05813818-30.77性别在多型胆汁淤积性肝病中的分布差异陆伦根，等.上海数据，2014胆汁淤积的病因Bortolini M,et al.Drug Invest,1992;4(Suppl 4):S83-89.PBC:原发性胆汁性胆管炎；原发性胆汁性胆管炎
11、；PSC:原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎CPH:慢性迁延性肝炎；慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎一项欧洲的多中心研究、对一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析胆汁淤积的结局胆汁淤积的结局Bileacidsh hBileacidsh hApoptosisNecrosisFibrosisBile acidsCytokines,chemokinesCholangiocyteBileBloodHepatocytePaumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008
12、,12:53胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留有毒物质在肝脏潴留肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细胞代谢受损细胞变性、坏死细胞变性、坏死肝功能受损肝功能受损肝纤维化肝纤维化肝细胞再生肝细胞再生Tracy et al 1991;Calmus et al 1992;Schaffner et al.1992肝硬化肝硬化胆汁淤积的临床和生化表现胆汁淤积的临床和生化表现v生化表现生化表现u碱性磷酸酶升高（碱性磷酸酶升高（AKP）u谷氨酰转肽酶升高（谷氨酰转
13、肽酶升高（-GT）u高胆红素血症高胆红素血症u高结合胆红素血症高结合胆红素血症u高胆固醇血症及黄色瘤形成高胆固醇血症及黄色瘤形成u血清胆汁酸盐升高血清胆汁酸盐升高uCA-199升高升高v临床表现临床表现u瘙痒瘙痒u疲倦疲倦u脂肪吸收不良所致脂肪泻脂肪吸收不良所致脂肪泻u脂溶性维生素吸收不良脂溶性维生素吸收不良u胆固醇吸收不良胆固醇吸收不良u骨质疏松骨质疏松病史、体检病史、体检肝功能试验肝功能试验ALP和和-GTB超、超、CT胆管扩张胆管扩张胆管不扩张胆管不扩张肝外胆汁淤积肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻梗阻手术、手术、内镜、内镜、经皮介入经皮介入无
14、梗阻无梗阻肝活检肝活检胆汁淤积诊断步骤EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases,J Hepatol 2009;51:237-267临床常见胆汁淤积性肝病临床常见胆汁淤积性肝病u原发性胆汁性胆管炎（原发性胆汁性胆管炎（PBC)u原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(PSC)uPBC或或PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征自身免疫性肝炎重叠综合征uIgG4相关性胆管炎相关性胆管炎u药物性胆汁淤积性肝病药物性胆汁淤积性肝病u遗传性胆汁淤积性肝病遗传性胆汁淤积性肝病u妊娠期胆汁淤积性肝病妊娠期胆汁淤
15、积性肝病u病毒性肝炎后胆汁淤积病毒性肝炎后胆汁淤积 原发性胆汁性胆管炎（原发性胆汁性胆管炎（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏小胆管的破坏抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（+）抗线粒体抗体抗线粒体抗体M2M2、M4M4（+）原发性硬化性胆管炎(PSC)Common bile ductDuodenum胆管闭塞性肝纤维化IgG4相关性胆管炎相关性胆管炎胆酶升高明显IgG4血清学、组织学 均（+）线粒体抗体AMA、AMA-M2 均（-）组织学可见小胆管周围成纤维细胞呈席纹状改变可伴有胰腺和/或肾脏的损伤对激素治疗反应良好IgG4相关性疾病相关性疾病u 自身免疫性胰腺炎（自身免疫性胰腺炎（AIP）u
16、 IgG4相关性胆管炎相关性胆管炎u IgG4相关性唾液腺炎（相关性唾液腺炎（MD）uIgG4相关性肾病相关性肾病u IgG4相关性垂体炎相关性垂体炎u 后腹膜纤维化后腹膜纤维化肝内胆汁淤积药物性胆汁淤积性肝病(2009年年EASL建议建议)v诊断药物性胆汁淤积肝病（诊断药物性胆汁淤积肝病（ALP2ULN或或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值）比值2）主要依据药物摄入和）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（临床起病的时间关系，并除外其他病因（/C1）。肝活组）。肝活组织检查并非必需（织检查并非必需（/C2）。）。v即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测即刻停用可疑药物
17、并进行仔细的临床与生化监测(/C2)；可应用可应用UDCA或糖皮质激素进行试验性治疗。或糖皮质激素进行试验性治疗。妊娠期肝内胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)u妊娠期瘙痒妊娠期瘙痒u血清血清ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高水平以及空腹胆汁酸水平升高u除外其他原因的肝功能异常或瘙痒除外其他原因的肝功能异常或瘙痒u产后血清肝功能完全正常后，产后血清肝功能完全正常后，ICP的诊断即可得的诊断即可得到确证到确证胆汁淤积胆汁淤积治疗选择治疗选择u去除病因和病因治疗去除病因和病因治疗u保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死u增加胆汁流动和胆汁分泌增加胆汁流动和胆汁分泌u
18、抑制肝纤维化形成和肝硬化发生抑制肝纤维化形成和肝硬化发生胆汁淤积药物治疗的靶点胆汁淤积药物治疗的靶点Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008,12:53-80胆汁淤积治疗药物选择u 熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)u S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸u 糖皮质激素糖皮质激素u 其他：其他：如核受体类药物和中药等熊去氧胆酸(UDCA)u一种亲水、非细胞毒性胆汁酸一种亲水、非细胞毒性胆汁酸u它是熊胆汁成分之一它是熊胆汁成分之一u化学结构为化学结构为3，7二羟二羟5胆烷酸胆烷酸u分子式为分子式为C24H4O4，分子量为，分子量为392.6u正常情况下，正常情况下，UD
19、CA在人体胆汁中的含量非常低，约在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%u我国人民在我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病YearsBilirubin(mol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Poupon et al.,N Engl J Med,1991012UDCA能改善能改善PBC患者的患者的胆汁分泌胆汁分泌PBC:UDCA延缓纤维化进展Corpechot et al.,Hepatology 2000;32:1196-9%每年每年PBC:死亡和肝移植(荟萃分析荟萃分析,7个个 对照研究对照研究,共共783 名患
20、者名患者)Shi et al.,Am J Gastroenterol 2006;10:1529-1538%p=0.02p=0.03Olsson et al.,Gastroenterology,2005;129:1464PSC:UDCA与安慰剂的生存率比较与安慰剂的生存率比较 PSC:超高剂量UDCA(n=150;28-30 mg/kg)Lindor et al.,Hepatology 2009数量数量024681012DeathLivertransplantationUDCAPlaceboS S腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞腺苷蛋氨酸减轻肝
21、内胆汁淤积，全面保护肝细胞腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞增加胆汁的增加胆汁的流动和排泄流动和排泄转甲基转甲基促进膜磷脂合成促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性恢复肝细胞膜流动性增加增加Na+-K+-ATP酶活性酶活性修复肝脏功能抗氧化抗自由基降低胆汁酸的毒性转硫基转硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐解毒保肝SAMe促进肝细胞复制、组织再生恢复丙氨化作用Roncaglia N,et al.Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21随机对照比较随机对照比较UDCA和和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)Roncaglia N,et al.Br J Obs
22、tet Gynaecol 2004;111:17-21随机对照比较随机对照比较UDCA和和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒肝外表现的处理（肝外表现的处理（EASL)u瘙痒瘙痒：消胆胺已得到广泛应用。孕烷：消胆胺已得到广泛应用。孕烷X受体（受体（PXR）激动剂、利福）激动剂、利福平是广泛使用的两种二线药物。平是广泛使用的两种二线药物。口服阿片类拮抗剂可作为第三线口服阿片类拮抗剂可作为第三线药物。药物。u疲乏疲乏：尚无特异性治疗能够逆转：尚无特异性治疗能够逆转PBC的疲乏，尽管辅助性或心理的疲乏，尽管辅助性或心理性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能性临床
23、治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。胆汁淤积瘙痒常用药物胆汁淤积瘙痒常用药物Bergasa N.Clin Liver Dis 12(2008)219234药物治疗原理剂量不良反应消胆胺消胆胺增加粪便排泄瘙增加粪便排泄瘙痒原痒原餐后服用餐后服用4g，口服，每天不超过，口服，每天不超过16g腹胀、便秘、吸收不腹胀、便秘、吸收不良良UDCA保护肝细胞和胆保护肝细胞和胆管，增加胆汁排管，增加胆汁排泄泄13-15mg/kg/日，口服日，口服大便次数多大便次数多S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁增
24、加肝细胞胆汁转运转运1.0-2.0g/日，静脉注射日，静脉注射安全性好安全性好利福平利福平未明未明如血清胆红素如血清胆红素3mg/dl，口服，口服150mg，bid；如血清胆红素；如血清胆红素3mg/dl，口服，口服150mg，tid。肝毒性肝毒性阿片制剂拮抗剂阿片制剂拮抗剂降低阿片类物质降低阿片类物质纳洛酮纳洛酮 0.4mg静脉内滴注，静脉内滴注，0.2g/kg/min；纳曲酮纳曲酮50mg/日，口服日，口服阿片戒断样反应；阿片戒断样反应；罕见肝毒性反应罕见肝毒性反应舍曲林（舍曲林（5-羟色胺羟色胺再摄取剂）再摄取剂）未明未明75-100mg/日，口服日，口服失眠失眠Fenofibrate-
25、mediated reduction of cholestasis via PPAREl-sisi A,et al.PPAR Res.2013 Ghonem NS,et al.Hepatology 2014Ghonem NS,et al.Hepatology 2015FenofibratePPAR TNF,IL-6IL-1 CYP7A1HNF4NF-kBCholestasisAnti-InflammationReducedbileAcidsynthesisBiliaryPCsecrection MDR3/ABCB4Micellizehydro-Phobicbileacids肝外表现的处理（EA
26、SL)u骨质疏松症：慢性胆汁淤积患者，首诊即需检查骨密度，以慢性胆汁淤积患者，首诊即需检查骨密度，以后每年检查一次后每年检查一次；流行病学资料；流行病学资料支持补钙和增加维生素支持补钙和增加维生素D摄摄入入（减少或逆转骨质自然丢失的速度），但无支持或反对的（减少或逆转骨质自然丢失的速度），但无支持或反对的实验证据。实验证据。激素替代疗法对绝经后的女性有效激素替代疗法对绝经后的女性有效。实验证据支。实验证据支持使用持使用阿仑磷酸盐或双磷酸盐阿仑磷酸盐或双磷酸盐 治疗骨质疏松。治疗骨质疏松。u脂溶性维生素缺乏：应予以预防性肠内补充维生素应予以预防性肠内补充维生素A、D、E、K。建议测定血液脂溶性维
27、生素的水平以指导其补充的需要，建议测定血液脂溶性维生素的水平以指导其补充的需要，但还没有得到普遍使用和推广。但还没有得到普遍使用和推广。NuclearreceptorsastherapeutictargetsincholestasisBritish Journal of Pharmacology(2009)156,727 肝外胆管阻塞的治疗选择胆汁淤积胆汁淤积 超声胆管扩张超声胆管扩张MRCP结石或狭窄结石或狭窄ERCP成功成功失败失败EST,鼻胆管支架鼻胆管支架PTC必要时外科手术必要时外科手术ALP 或或-GT异常，异常，或伴直接胆红素升高直接胆红素升高证实异常为肝源性证实异常为肝源性病史
28、、查体、超声病史、查体、超声超声正常，无明确临床线索超声正常，无明确临床线索超声胆系异常，或有明确临床线索超声胆系异常，或有明确临床线索AMA及其亚型及其亚型AMA（-）AMA（+）用药史用药史（-）用药史用药史（+）停药观察停药观察肝活检肝活检胆管损失或其他胆管损失或其他正常正常MRCP 超声内镜超声内镜正常正常排除排除PSC观察观察狭窄狭窄怀疑怀疑PSCERCP强烈提示诊断强烈提示诊断PBC进一步行特异性检查明确诊断进一步行特异性检查明确诊断PSC成人肝内胆汁淤积性疾病诊断路径（2009,EASL 指南）指南）总总 结结u胆汁淤积是各种肝脏损失的常见表现；胆汁淤积是各种肝脏损失的常见表现；u需结合病史、生化和影像学及组织病理学进行需结合病史、生化和影像学及组织病理学进行 综综合判断；合判断；u治疗治疗以病因为主，退黄以以病因为主，退黄以UDCA等为主要药物；等为主要药物；u 肝外梗阻时可考虑肝外梗阻时可考虑ERCP、PTC或手术等或手术等。Thanks!Thanks!杨长青，同济大学附属同济医院，上海杨长青，同济大学附属同济医院，上海