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1、肾上腺疾病肾上腺疾病 -先天性肾上腺皮质增生症病例一患者患者,男男,12,12岁岁 血压升高血压升高1010个月个月,左肾上腺切除术后左肾上腺切除术后8 8个月个月 患儿于患儿于1010个月前体检时发现血压升高个月前体检时发现血压升高,达达150/100 mmHg150/100 mmHg左右左右,无心慌心悸、无心慌心悸、头痛、头晕及多汗乏力头痛、头晕及多汗乏力,8,8个月前在当地医院血、尿皮质醇在正常范围个月前在当地医院血、尿皮质醇在正常范围,促促皮质激素稍高皮质激素稍高,尿游离肾上腺素两次复查均高于正常尿游离肾上腺素两次复查均高于正常,间碘苄胍间碘苄胍(MIBG)(MIBG)显显示示“左侧肾
2、上腺占位左侧肾上腺占位”,诊断为诊断为“双肾上腺皮质增生双肾上腺皮质增生,嗜铬细胞瘤可能嗜铬细胞瘤可能”,并行左肾上腺切除术并行左肾上腺切除术,术后病理示肾上腺皮质结节状增生。但血压控制仍术后病理示肾上腺皮质结节状增生。但血压控制仍不理想不理想,给予给予“氨氯地平氨氯地平(络活喜络活喜)5 mg qd)5 mg qd”治疗后治疗后,患儿血压仍波动于患儿血压仍波动于130140 mmHg/80100 mmHg130140 mmHg/80100 mmHg左右左右既往既往患儿幼年时生长速度快于同龄人患儿幼年时生长速度快于同龄人,6,6岁半左右开始有勃起、遗精等现岁半左右开始有勃起、遗精等现象象入院查
3、体BP 140/100 mmHg,BP 140/100 mmHg,身高身高165 cm,165 cm,体重体重69 kg,69 kg,体重指数体重指数(BMI)25.3(BMI)25.3。无多血质面容。无多血质面容,无满月脸及水牛背无满月脸及水牛背,无向心性肥无向心性肥胖胖,双侧乳腺无发育。腹部平软双侧乳腺无发育。腹部平软,腹壁无紫纹腹壁无紫纹,左侧腹部可见左侧腹部可见陈旧性手术瘢痕陈旧性手术瘢痕,腋毛阴毛浓密腋毛阴毛浓密,阴茎约阴茎约4 cm,4 cm,睾丸约睾丸约2 ml2 ml左左右右实验室检查血游离皮质醇血游离皮质醇 8am15.8ug/dL,4pm13.1ug/dL,12pm4.5u
4、g/dL(8am15.8ug/dL,4pm13.1ug/dL,12pm4.5ug/dL(1020ug/dL1020ug/dL)血血ACTH 692-866 ng/LACTH 692-866 ng/L(1278 ng/L)(1278 ng/L)肾素活性肾素活性(基础基础PRA)0.14ug/LPRA)0.14ug/Lh h(0.10.5ug/L0.10.5ug/Lh h),),激发激发0.30ug/L0.30ug/Lh h 醛固酮醛固酮(基础基础)41.8ng/L,()41.8ng/L,(站立站立)42.4 ng/L()42.4 ng/L(29.4161.5 ng/L29.4161.5 ng/L
5、),雌二醇雌二醇33.0ng/L(33.0ng/L(1248 ng/L1248 ng/L),),孕酮孕酮1.0ug/L,1.0ug/L,睾酮睾酮4.2ug/L4.2ug/L(0.10.96 0.10.96 ug/Lug/L)促黄体生成素促黄体生成素0.07IU/L,0.07IU/L,促卵泡生成素促卵泡生成素0.05 IU/L0.05 IU/L1717羟孕酮羟孕酮 14.59ug/L(14.59ug/L(0.63.3 ug/L0.63.3 ug/L)硫酸脱氢异雄酮硫酸脱氢异雄酮120.9 ug/dl(120.9 ug/dl(7348 ug/dl7348 ug/dl),),雄烯二酮雄烯二酮19.3
6、919.39 ng/mlng/ml(0.143.1 ng/ml0.143.1 ng/ml)血钾血钾3.0 mmol/L 243.0 mmol/L 24小时尿小时尿:K+28.44 mmol/L:K+28.44 mmol/L 影像学检查肾上腺肾上腺CTCT示示“双侧肾上腺较前显著增生双侧肾上腺较前显著增生,右侧为著右侧为著”;垂体垂体MRIMRI示示“垂体未见明显异常垂体未见明显异常”。骨龄片显示骨骺基本愈合。骨龄片显示骨骺基本愈合,约约1818岁左右。岁左右。诊断？病史特点少年起病少年起病,以血压升高为主要表现以血压升高为主要表现 继发性高血压继发性高血压?低血钾低血钾 肾素活性受抑肾素活性受
7、抑 醛固酮水平不高醛固酮水平不高ACTHACTH显著升高显著升高,原发或继发原发或继发?皮质醇正常皮质醇正常,提示存在肾提示存在肾上腺原发皮质醇合成障碍上腺原发皮质醇合成障碍 继发性继发性ACTHACTH升高升高1717羟孕酮水平升高羟孕酮水平升高患者有性早熟症状及体征患者有性早熟症状及体征,实验室检查发现肾上腺源实验室检查发现肾上腺源性雄激素合成增加性雄激素合成增加 双侧肾上腺增生双侧肾上腺增生 胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮
8、质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮ACTH肾素11羟化酶缺陷症 先天性肾上腺皮质增生症的少见类型先天性肾上腺皮质增生症的少见类型,约占约占5%8%5%8%束状带糖皮质激素合成显著减少束状带糖皮质激素合成显著减少,ACTH,ACTH反应性分泌反应性分泌增加增加,双侧肾上腺增生双侧肾上腺增生酶的底物及其前体物质积聚酶的底物及其前体物质积聚,盐皮质激素产生通路中盐皮质激素产生通路中去氧皮质酮大量增加去氧皮质酮大量增加,该物质具有强大的理糖作用和该物质具有强大的理糖作用和理盐作用理盐作用,理糖作用足以代偿皮质醇的不足理糖作用足以代偿皮质醇的不足,患者极患者极少出现肾上腺皮质功能危象的表现少出现肾上腺
9、皮质功能危象的表现,但可有消瘦和色但可有消瘦和色素沉着素沉着;理盐作用则导致水钠潴留理盐作用则导致水钠潴留,血容量增加血容量增加,出现出现高血压、低血钾等表现高血压、低血钾等表现过量的前体物质积聚过量的前体物质积聚,使肾上腺源性的性激素合成增使肾上腺源性的性激素合成增加加,雄激素产生过多雄激素产生过多,临床上表现为男性性早熟和女临床上表现为男性性早熟和女性男性化性男性化对患儿及其父母的外周血DNA进行CYP11B1基因突变检测,发现R453Q及R454C的复合杂合突变 胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟
10、孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮ACTH肾素鉴别诊断Cushing综合征 原发性醛固酮增多症 嗜铬细胞瘤 Liddle综合征 病例二患者患者,女女,20,20岁岁 偶然发现血压升高偶然发现血压升高2 2年年 患者于患者于2 2年前体检时发现血压偏高年前体检时发现血压偏高,130/85 mmHg,130/85 mmHg左右左右,无心慌无心慌心悸、头痛头晕、多汗乏力等不适心悸、头痛头晕、多汗乏力等不适,未给予任何治疗。此后未给予任何治疗。此后患者不定期测量血压患者不定期测量血压,血压波动于血压波动于120135/8090
11、mmHg120135/8090 mmHg。半。半年前因学习紧张年前因学习紧张“再次发现血压升高再次发现血压升高”就诊于当地医院就诊于当地医院,查查腹部腹部CTCT示示“左侧肾上腺占位左侧肾上腺占位”,为进一步诊治来本中心就诊。为进一步诊治来本中心就诊。患者自幼身高、智力与同龄人无异患者自幼身高、智力与同龄人无异;14;14岁月经初潮岁月经初潮,周期规律周期规律,经量中等经量中等既往其父既往其父(I:1)(I:1)有高血压病史有高血压病史,血压波动于血压波动于140150/80 90 140150/80 90 mmHgmmHg之间之间,因无明显不适因无明显不适,未用药治疗未用药治疗;其母其母(I
12、:2),(I:2),兄兄(II:1)(II:1)及妹及妹(II:2)(II:2)否认同种疾病史否认同种疾病史;否认其他遗传疾病家族史否认其他遗传疾病家族史入院查体血压波动于120135/8090 mmHg,身高1.62 m,体重50 kg,无多血质面容,无痤疮、多毛及紫纹。无满月脸、水牛背及向心性肥胖。无肢端肥大改变。腋毛、阴毛缺如,乳腺及外阴发育同成熟女性(Tanner 5期)实验室检查血游离皮质醇血游离皮质醇(F)(F)8am11.8ug/dL,4pm8ug/dL,12pm1.2ug/dL(8am11.8ug/dL,4pm8ug/dL,12pm1.2ug/dL(1020ug/dL1020u
13、g/dL)血促皮质激素血促皮质激素(ACTH)388(ACTH)388 ng/Lng/L(1278 ng/L1278 ng/L)肾素活性肾素活性(基础基础PRA)0.01ug/LPRA)0.01ug/Lh h(0.10.5ug/L(0.10.5ug/Lh),h),激发激发PRA PRA 0.05ug/L0.05ug/Lh h 醛固酮醛固酮(基础基础)85.6ng/L()85.6ng/L(29.4161.5 ng/L29.4161.5 ng/L),醛固酮醛固酮(站立站立)52.5 ng/L)52.5 ng/L 雌二醇雌二醇(E2)32.9 ng/L(E2)32.9 ng/L(1248 ng/L1
14、248 ng/L),),孕酮孕酮(P)3.39ug/L(P)3.39ug/L(0.273.9 0.273.9 ug/Lug/L),),睾酮睾酮(T)0.17ug/L(T)0.17ug/L(0.10.96 ug/L0.10.96 ug/L)促黄体生成素促黄体生成素(LH)6.86 IU/L(LH)6.86 IU/L(1.212.5 IU/L1.212.5 IU/L),),促卵泡生成素促卵泡生成素(FSH)6.4(FSH)6.4 IU/L(IU/L(3.210 IU/L3.210 IU/L)1717羟孕酮羟孕酮 (17OHP)1.9 ug/L(17OHP)1.9 ug/L(0.63.3 ug/L0
15、.63.3 ug/L)血钾血钾3.613.61 影像学检查胸部X线正侧位片及颅脑CT未见明显异常。肾上腺CT:双侧肾上腺增生,左侧肾上腺结节样改变。妇科B超示:子宫、卵巢未见异常诊断？病史特点青年高血压 继发性高血压ACTH显著升高,提示存在肾上腺原发的皮质醇合成障碍肾素活性显著受抑第二性征缺如17羟孕酮水平正常双侧肾上腺增生胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮ACTH肾素17羟化酶缺陷症皮质醇合成
16、显著减少皮质醇合成显著减少,促皮质激素促皮质激素(ACTH)(ACTH)反应性分泌反应性分泌增加增加,双侧肾上腺增生。双侧肾上腺增生。盐皮质激素产生通路中去氧皮质酮盐皮质激素产生通路中去氧皮质酮(DOC)(DOC)大量增加大量增加,DOC,DOC对盐代谢的影响则表现为水钠潴留对盐代谢的影响则表现为水钠潴留,血容量增血容量增加出现高血压加出现高血压,低血钾等表现低血钾等表现;而肾素活性显著受抑而肾素活性显著受抑,醛固酮合成下降醛固酮合成下降由于雌激素和睾酮等性腺激素产生障碍由于雌激素和睾酮等性腺激素产生障碍,导致女性第导致女性第二性征不发育二性征不发育,表现为性幼稚、原发性闭经。而在男表现为性幼
17、稚、原发性闭经。而在男性性,由于胚胎期的睾丸组织由于胚胎期的睾丸组织,仍可正常分泌抗苗勒管仍可正常分泌抗苗勒管激素激素(AMH),(AMH),使副中肾管退化使副中肾管退化,无子宫输卵管出现无子宫输卵管出现,内内生殖器为男性生殖器为男性;而睾酮合成不足而睾酮合成不足,使外生殖器分化呈使外生殖器分化呈女性化女性化,表现为阴道盲端表现为阴道盲端,呈假两性畸形呈假两性畸形胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮
18、ACTH肾素外周血DNA 的17羟化酶/17,20碳链裂解酶的基因CYP17A1进行检测发现,先证者(II:3)的CYP17A1基因第8外显子1418位碱基出现腺嘌呤到胞嘧啶的纯合突变,造成453位氨基酸苯丙氨酸到丝氨酸的替代突变(F453S)结论:非典型 17羟化酶缺陷症病例三患者患者,女女,59,59岁岁 发现血压升高发现血压升高3 3年年 3 3年前出现发作性头晕、黑朦年前出现发作性头晕、黑朦,当时测血压当时测血压160/80 mmHg,160/80 mmHg,予以予以珍菊降压片、非洛地平等治疗珍菊降压片、非洛地平等治疗,血压一直波动在血压一直波动在150170/7090 mmHg150
19、170/7090 mmHg之间之间,以后经常出现阵发性头痛伴面部以后经常出现阵发性头痛伴面部潮红潮红,以午后多见以午后多见,无恶心、呕吐无恶心、呕吐,无面色苍白、出冷汗无面色苍白、出冷汗,无胸无胸闷、心悸。闷、心悸。1 1年前在本院行肾上腺年前在本院行肾上腺CTCT示示:双侧肾上腺结节增生双侧肾上腺结节增生;左肾上腺占位左肾上腺占位,髓样脂肪瘤可能。头颅磁共振成像髓样脂肪瘤可能。头颅磁共振成像(MRI):(MRI):垂垂体小腺瘤可能。半年前在外院复查头颅体小腺瘤可能。半年前在外院复查头颅MRIMRI示示:垂体微腺瘤证垂体微腺瘤证据不足。据不足。既往体健既往体健,已婚已婚,不孕不孕,未查明原因未
20、查明原因;13;13岁月经初潮岁月经初潮,周期规律周期规律,量中等量中等,50,50岁绝经。父母为近亲结婚岁绝经。父母为近亲结婚,有高血压及心脏病史有高血压及心脏病史;患者有一妹妹患者有一妹妹,58,58岁岁,自诉自诉“输卵管堵塞输卵管堵塞”致不孕。致不孕。入院查体BP 170/80 mmHg,体重72 kg,身高167 cm,体质指数(BMI)25.8。全身皮肤无多毛紫纹,无满月脸,唇周可见小须,无多血质面容及水牛背,腋毛浓密,甲状腺无肿大。阴蒂肥大,无阴唇融合,有尿道开口与阴道开口,阴毛呈女性分布。双下肢无水肿 实验室检查血游离皮质醇血游离皮质醇 8am16.7ug/dL,4pm10.9u
21、g/dL,12pm14.6ug/dL8am16.7ug/dL,4pm10.9ug/dL,12pm14.6ug/dL血血ACTH 20.2ng/L ACTH 20.2ng/L(1278 ng/L)(1278 ng/L)肾素活性肾素活性(基础基础)0.16 ug/(L)0.16 ug/(Lh)h)(0.10.5ug/L(0.10.5ug/Lh)h),(,(激发激发)1.77)1.77 ug/(Lug/(Lh)h)醛固酮醛固酮(基础基础)123.30 pg/ml()123.30 pg/ml(29.4161.5 ng/L29.4161.5 ng/L),(),(站立站立)167.40 pg/ml)167
22、.40 pg/ml 雌二醇雌二醇 25.66 pg/ml(25.66 pg/ml(1248 ng/L1248 ng/L),),孕酮孕酮 5.88 ng/ml,5.88 ng/ml,睾酮睾酮1.06 ng/ml1.06 ng/ml (0.10.96 ug/L0.10.96 ug/L),),硫酸脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)257.22 ug/dl(DHEA-S)257.22 ug/dl(7348 7348 ug/dlug/dl););雄烯二酮雄烯二酮9.87ng/ml9.87ng/ml(0.143.1 ng/ml(0.143.1 ng/ml)黄体生成素黄体生成素23.10 mIU/ml
23、,23.10 mIU/ml,卵泡刺激素卵泡刺激素32.10 mIU/ml,32.10 mIU/ml,泌乳素泌乳素21.56 ng/ml 21.56 ng/ml 17-17-羟孕酮羟孕酮47.60 ng/ml 47.60 ng/ml(0.63.3 ug/L0.63.3 ug/L)影像学检查肾上腺CT(平扫+增强):左侧肾上腺髓样脂肪瘤可能性大,双侧肾上腺结节样增生。B超:子宫和双附件未见异常。诊断？病史特点老年高血压原发?继发?ACTH,皮质醇,醛固酮,肾素水平正常17羟孕酮水平升高肾上腺源性雄激素水平升高双侧肾上腺结节样增生胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素
24、20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮21-羟化酶缺陷症 先天性肾上腺增生是最常见的常染色体隐性遗传病之一,其中90%以上是由于21-OH缺陷所致。21-OH的活性缺乏引起血皮质醇减少,对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制减弱,ACTH反应性分泌增多,促进肾上腺增生大量前体物质孕酮及17-OHP堆积,并且向无需21-OH作用的雄激素合成途径转化,使雄烯二酮、睾酮等增多 经典型又分为失盐型(SW)及单纯男性化型(SV),在不同人群中的发生率约在1 100001 180
25、00。失盐型主要表现为,除出生时女性的外生殖器两性畸形及男性异常增大的阴茎外,严重醛固酮缺乏所致的电解质紊乱(脱水、低钠、高钾)是其主要临床特点;单纯男性化型表现类似,但无失盐症状 非经典型发生率在非经典型发生率在1 1 1001 1001 1000 1000左右左右,而在雄激素而在雄激素增多的妇女中可达增多的妇女中可达6%,6%,其其21-OH21-OH受累程度相对较轻受累程度相对较轻,临床表现差异很大临床表现差异很大,出生时外生殖器畸形不常见。女出生时外生殖器畸形不常见。女性以多毛、痤疮、月经紊乱、不孕等一系列雄激素性以多毛、痤疮、月经紊乱、不孕等一系列雄激素增多的症状多见增多的症状多见,
26、男性症状不典型男性症状不典型,部分患者可完全部分患者可完全无症状无症状但是对于非经典型患者但是对于非经典型患者,大部分雄激素增多者症状轻大部分雄激素增多者症状轻微微,基础基础17-OHP17-OHP可正常或轻度升高可正常或轻度升高,此时此时,快速快速ACTHACTH兴奋试验可提供更为准确的诊断信息兴奋试验可提供更为准确的诊断信息,一般认为一般认为,推推注注ACTH 60ACTH 60分钟后分钟后17-OHP17-OHP大于大于15 ng/ml,15 ng/ml,结合临床表结合临床表现现,提示非经典型提示非经典型21-OHD21-OHD可能性更大可能性更大胆固醇孕烯醇酮17-羟化酶孕酮21-羟化酶11-羟化酶3-脱氢酶皮质素20,22裂解酶11-脱氧皮质酮11-脱氧皮质醇17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇皮质醇18-羟化酶18-氧化酶皮质酮18-羟皮质酮醛固酮17-羟孕酮ACTH肾素基因检测结果显示为,CYP21基因第8号外显子R356W杂合突变(图1),启动子区域-125C/T、-112G/A、-109T/C杂合突变 诊断:非经典型21-羟化酶缺陷症 原发性高血压