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1、第二十九章第二十九章 作用于血液及造血器官的药物作用于血液及造血器官的药物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis 教学基本要求教学基本要求 掌握：掌握：肝素、香豆素类的药理作用及临床应用；维生素K的药理作用及临床应用；抗贫血药的药理作用及临床应用。熟悉：熟悉：抗血小板药的药理作用及临床应用；纤维蛋白溶解药的药理作用及临床应用；抗纤维蛋白溶解剂的临床应用；造血生长因子的临床应用；血容量扩充剂的临床应用。了解：了解：肝素、香豆素类的体内过程及不良反应。一、血液凝固与凝血因子一、血液凝固与凝血因子 血液凝固因子和同义名血液凝固因子和同义名因子因子
2、同义名同义名 纤维蛋白原（纤维蛋白原（fibrinogen）凝血酶原（凝血酶原（prothrombin）组织凝血激酶（组织凝血激酶（tissue thromboplastin）Ca2+前加速素前加速素(proaccelerin)前转变素（前转变素（proconvertin）抗血友病因子抗血友病因子(antihemophilic factor,AHF)Struart-Prower factor 血浆凝血激酶前质血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent,PTA)接触因子（接触因子（hageman factor）纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子(fibrin
3、-stabilizing factor)第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 前激肽释放酶前激肽释放酶(Pre-K)高分子激肽原高分子激肽原(HMWK)血小板的磷脂血小板的磷脂(PL或或PF3)抗凝血药抗凝血药（anticoagulants）是一类能干扰凝血是一类能干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。性疾病的预防与治疗。可分为三类：可分为三类：体内、体外抗凝血药：代表药：体内、体外抗凝血药：代表药：heparin 体内抗凝血药：代表药：体内抗凝血药：代表药：Coumarins 体外抗凝血药：代表药：体外抗凝血药：代表药：so
4、dium citrate第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 heparin(肝素肝素)【来源和化学来源和化学】：第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 （分子量（分子量5-30KD）高极性，大分子，口服不易吸收，生物利用度极低，肌注-局部血肿，常静脉注射给药。肝素抗凝活性 t1/2 因给药剂量而异，静脉注射 100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1h、2.5h和5h。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障碍患者，t1/2明显延长。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 heparin(肝素肝素)【体内过程体内过程】：1.在体内、体外肝素均有强大抗凝作用，静脉注射后，抗凝作用立即发生，可灭
5、活多种凝血因子。其抗凝血机制如下：第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 heparin(肝素肝素)【药理作用药理作用】：加强加强抗凝血酶抗凝血酶(AT)(AT)的抗凝活性，加速的抗凝活性，加速a a、a a、a a、a a、a a的灭活。的灭活。赖氨酸残基赖氨酸残基单核单核-巨噬细胞系统清除巨噬细胞系统清除第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 抑制血小板黏附和聚集抑制血小板黏附和聚集 大剂量的肝素可抑制血小板聚集，这可能是抑制凝血酶的继发性结果其它其它 如促进纤溶系统激活第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 2.2.抗凝作用外，肝素还具有：抗凝作用外，肝素还具有：降血脂 使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微
6、粒和VLDL 发挥调血脂作用。抗炎作用 肝素能抑制白细胞游走、趋化及黏附，中和致炎因子，灭活多种与炎症相关的酶。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 heparin(肝素肝素)【药理作用药理作用】：保护血管内皮细胞 肝素尤其是相对低分子组分与血管内皮有较高的亲和 力，能使血管内皮细胞负电荷增加，阻止血小板和其 他物质与血管内皮黏附，从而保护动脉内皮细胞功能。抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用。抑制血小板聚集 heparin(肝素肝素)【药理作用药理作用】：第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 1血栓栓塞性疾病。2弥散性血管内凝血（DIC）。3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后 血栓形
7、成。4体外抗凝。5.小剂量还可用于防治高血脂症及动脉粥样硬化。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 heparin(肝素肝素)【临床应用临床应用】：1出血：可用鱼精蛋白(protaminesulfate)对抗。2血小板减少症。3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和 发热等。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 heparin(肝素肝素)【不良反应不良反应】：对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 heparin(肝素肝素
8、)【禁忌证禁忌证】：肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等 非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加 出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠 道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血 管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 heparin(肝素肝素)【药物相互作用药物相互作用】：低分子量肝素（低分子量肝素（low molecular weight heparin,LMWH）LMWH分子链较短，分子量小(平均分子量约为1000 2000，300030000)生物利用度高，t1/2长。
9、选择性拮抗凝血因子a，对其他凝血因子影响小，从而保持了抗血栓作用，降低了出血的危险。用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。荟萃资料分析显示，低分子肝素在缩小血栓和防止血栓继续扩大方面明荟萃资料分析显示，低分子肝素在缩小血栓和防止血栓继续扩大方面明显好于普通肝素，更少血栓复发显好于普通肝素，更少血栓复发(2.7(2.7比比7.07.0)，出血合并症也较普通，出血合并症也较普通肝素组减少肝素组减少(0.9(0.9比比3.23.2)，长期应用病死率下降，长期应用病死率下降(4.3(4.3比比8.18.1)。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 第一节第一节
10、 抗凝血药抗凝血药 常用LMWH制剂有：依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（lomoparin）等。香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢，发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。常用的有双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin)和醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)等。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 coumarins(香豆素类香豆素类)【化学化学】：香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用,体外无效,起效缓慢。香豆素类是
11、维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 coumarins(香豆素类香豆素类)【药理作用及机制药理作用及机制】：第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 羧基化酶羧基化酶CO2O2口服用于防治血栓栓塞性疾病,如:心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 coumarins(香豆素类香豆素类)【临床应用临床应用】：应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，如用量过大引起出血时
12、，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。此外，影响胎儿骨骼发育，孕妇禁用。【不良反应不良反应】:第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 肝素和双香豆素的作用比较肝素和双香豆素的作用比较 名称肝素 双香豆素 部位 体内、体外均有效 体内有效 机理 作用于AT，加速多种凝血因子的灭活 拮抗Vit K作用 主要抑制凝血因子 激活型因子（a、a、a、a、a）非激活型因子（、）给药途径 静脉给药口服有效 作用时间 起效快，注射后立即发生 起效慢临床应用可用于DIC早期，体外抗凝不用于体外抗凝 抢救药物 硫酸鱼精蛋白Vit K 第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 仅在体外有抗凝作用,体内无效,仅用于体外血液
13、保存,每100ml全血中加2.5%枸橼酸钠10ml即可。sodium citrate(枸橼酸钠枸橼酸钠)补充内容补充内容【特点特点】：纤维蛋白溶解药 fibrinolytics可使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药。第二节第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物链激酶、阿尼普酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)蝮蛇抗栓酶用于治疗急性血栓栓塞性疾病。如急性心梗、脑梗的溶栓治疗。对形成已久并已
14、机化的血栓难以发挥作用。故应及早用药。链激酶（链激酶（streptokinase）主要用于血栓栓塞性疾病。不良反应为出血，注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。第二节第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 尿激酶（尿激酶（urokinase）适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解抑制药第二节第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶纤维蛋白原
15、纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物纤维酶原激活物氨甲环酸氨甲环酸氨甲苯酸氨甲苯酸主要用于纤溶亢进所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。主要用于血小板功能亢进所致的血栓栓塞性疾病，如急性心梗、心绞痛、缺血性脑血管病。根据作用机制可分为：抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林、苯磺唑酮等；阻碍ADP介导的血小板活化的药物；凝血酶抑制药；GPb/a受体阻断药。第三节第三节 抗血小板药抗血小板药 LT（A4，B4，C4，D4，E4）5-脂氧
16、酶脂氧酶环加氧酶环加氧酶环内过氧化物环内过氧化物TXA2PGF2 PGD2 PGE2PGI2花生四烯酸花生四烯酸血小板聚集血小板聚集收缩血管收缩血管抑制血小板聚集抑制血小板聚集舒张血管舒张血管 一、抑制血小板代谢的药物一、抑制血小板代谢的药物 （一）环氧酶抑制药（一）环氧酶抑制药aspirin第三节第三节 抗血小板药抗血小板药 一、抑制血小板代谢的药物一、抑制血小板代谢的药物 （一）环氧酶抑制药（一）环氧酶抑制药 每日给予小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性疾病、心肌 梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。能减少缺 血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发 作患者的卒中发生率
17、和死亡率降低。第三节第三节 抗血小板药抗血小板药 （二）（二）TXATXA2 2合酶抑制药和合酶抑制药和TXATXA2 2受体阻断药受体阻断药 TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物 （PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角度 具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂会有 更高的疗效。利利多多格格雷雷（ridogrel）为强大的TXA2合酶抑制药并具中 度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。不良反应较轻。第三节第三节 抗血小板药抗血小板药 维生素K是-羧化酶的辅酶，主要作用是参与肝合成凝血因子、抗凝
18、血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化过程，促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端第10个谷氨酸残基的-羧化作用，使这些因子具有活性，与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。第四节第四节 促凝血药促凝血药 vitamin K（维生素（维生素K K）【药理作用药理作用】：羧基化酶羧基化酶CO2O2主要用于用于维生素用于维生素K K缺乏引起的出血。缺乏引起的出血。如如：梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，亦可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。第四节第四节 促凝血药促凝血药 vitam
19、in K（维生素（维生素K K）【临床应用临床应用】：第四节第四节 促凝血药促凝血药 促血小板生成药促血小板生成药 补充内容补充内容 酚磺乙胺【别名】止血敏，止血定，羟苯磺乙胺。能够增加血液中血小板数量，增强其聚集性和粘附性，促进凝血物质的释放，以加速凝血。临床上用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血。本品可与其他类型止血药合用。贫血是指外周血液在单位体积中的血红蛋白贫血是指外周血液在单位体积中的血红蛋白浓度、红细胞计数和（或）红细胞压积低于浓度、红细胞计数和（或）红细胞压积低于正常最低值。正常最低值。男性男性120g/L120g/L女性女性110g
20、/L110g/L妊娠妇女妊娠妇女100 g/L100 g/L第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 贫血类型贫血类型 治疗药物治疗药物缺铁性贫血缺铁性贫血 铁剂铁剂 巨幼红细胞贫血巨幼红细胞贫血 叶酸和叶酸和VitBVitB1212 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 激素激素 第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 常用补铁制剂：常用补铁制剂：硫酸亚铁硫酸亚铁(ferrous sulfate)(ferrous sulfate)葡萄糖酸亚铁葡萄糖酸亚铁(ferrous gluconate)(ferrous gluconate)枸橼酸铁胺枸橼酸铁
21、胺:三价铁，一般为糖浆剂三价铁，一般为糖浆剂右旋糖酐铁右旋糖酐铁(iron dextran)(iron dextran)第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 【体内过程体内过程】FeFe2+2+HClHCl、VitCVitC高磷、钙、胃酸缺乏高磷、钙、胃酸缺乏十二指肠、空肠吸收十二指肠、空肠吸收骨髓造血骨髓造血铁蛋白贮存铁蛋白贮存胞饮胞饮进细胞进细胞释释FeFe2+2+转铁蛋白再利用转铁蛋白再利用利用利用排泄排泄肠粘膜脱落肠粘膜脱落胆汁胆汁尿尿汗汗调节：调节：铁铁转铁蛋白转铁蛋白转铁蛋白转铁蛋白【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】铁是红细胞成熟阶段合成血红素必
22、不可少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合形成血红素。后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白。治疗缺铁性贫血（失血过多或需铁增加所致），疗效甚佳。第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 【不良反应不良反应不良反应不良反应】胃肠道刺激症状.便秘，粪便呈褐黑色便秘，粪便呈褐黑色急性中毒急性中毒 急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃洗胃,并灌入并灌入特殊解毒剂去铁胺特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。以结合残存的铁。第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 叶叶 酸酸(fol
23、ic acid)化学结构化学结构第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 叶酸叶酸H4PteGlu二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 参与嘌呤合成参与嘌呤合成 【临床应用临床应用临床应用临床应用】巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血,与维生素与维生素B B1212合用效果更好合用效果更好；对对叶酸对抗剂叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血啶等所致巨幼红细胞性贫血，用用甲酰四氢叶酸钙甲酰四氢叶酸钙；“恶性贫血恶性贫
24、血”的辅助治疗。的辅助治疗。恶性贫血系原因不明的胃粘膜萎缩导致内因子分泌障碍，维生素B12缺乏。第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 维生素维生素B B1212（vitamin B12）vitamin B12为含钴复合物，广泛存在于动物内为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。脏、牛奶、蛋黄中。【体内过程体内过程】VitB B1212必须必须“内因子内因子”结合进入空肠吸收结合进入空肠吸收,胃粘胃粘膜萎缩致膜萎缩致“内因子内因子”缺乏可影响维生素缺乏可影响维生素B B1212吸收吸收,引起引起“恶性贫血恶性贫血”。第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗
25、贫血药及造血细胞生长因子 B B1212H H4 4PteGluPteGlu细胞分裂细胞分裂L-L-甲基丙甲基丙二酰二酰CoACoA异常脂肪异常脂肪酸合成酸合成神经髓鞘神经髓鞘脂质合成脂质合成髓鞘完整性髓鞘完整性第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 【临床应用临床应用】主要用于恶性贫血和主要用于恶性贫血和巨幼红细胞性巨幼红细胞性贫血贫血；也可作为神经系统疾病（如神经炎也可作为神经系统疾病（如神经炎 神经萎缩等）、肝病等辅助治疗。神经萎缩等）、肝病等辅助治疗。第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 造血细胞生长因子造血细胞生长因子造血细胞
26、生长因子造血细胞生长因子 红细胞生成素红细胞生成素 erythropoietin，EPO EPOEPO与红系干细胞表面的与红系干细胞表面的EPOEPO受体结合受体结合细细胞内磷酸化和胞内磷酸化和 CaCa2+2+，促进红系干细胞，促进红系干细胞增生和成熟增生和成熟,并促使网织红细胞并促使网织红细胞从骨髓从骨髓释放释放入血。入血。第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 【临床应用临床应用】用于各种原因的贫血，尤慢性肾衰引起用于各种原因的贫血，尤慢性肾衰引起者，者，肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血的贫血。临床用为临床用为重组人红细胞生成
27、素重组人红细胞生成素(EPO-)第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF）刺激粒细胞集落形成单位，促进中性粒细刺激粒细胞集落形成单位，促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释放；增胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释放；增强中性粒细胞趋化和吞噬功能。强中性粒细胞趋化和吞噬功能。用于用于自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏、某些骨髓发育不良、爱滋病粒细胞缺乏、某些骨髓发育不良、爱滋病。第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 粒细
28、胞巨噬细胞集落刺激因子粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 重组人重组人GM-CSF沙格司亭沙格司亭用于用于自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏、某些骨髓发育不良、中性粒细胞缺乏、某些骨髓发育不良、再生障碍性贫血及爱滋病再生障碍性贫血及爱滋病，也用于血也用于血小板减少症。小板减少症。第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 高分子化合物，维持血浆胶体渗透压、高分子化合物，维持血浆胶体渗透压、体内消除慢、无抗原性。临床用于治疗休体内消除慢、无抗原性。临床用于治疗休克、补液。克、补液。右旋糖酐右旋糖酐 dextran 中分子量（中分子量（7.5万）万）右旋糖酐右旋糖酐70 低分子量（低分子量（24万）万）右旋糖酐右旋糖酐20,40 小分子量（小分子量（1万）万）右旋糖酐右旋糖酐10第六节第六节 血容量扩充药血容量扩充药 【药理作用药理作用药理作用药理作用】1.扩充血容量 血浆胶体渗透压，吸收细胞外液的水分进入血管血容量。2.抗凝作用 阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚合血液粘滞性；抑制凝血因子改善微循环。3.渗透性利尿 【临床应用临床应用】1.低血容量性休克2.低、小分子也用于DIC（后期），血栓形成性疾病。3.防治急性肾功能衰竭